Введение к работе
Актуальность проблемы.. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) занимает ведущее место среди природно-очаговых заболеваний, регистрируется во многих регионах России и отличается от других зоонозных вирусных инфекций тяжелым течением. Заболеваемость неуклонно растет, вовлекая новые территории (L.J.Baek е.а., 1998; J.C.Young е.а., 1998), нанося значительный экономический ущерб. Республика Башкортостан является одним из активных очагов этой инфекции. Общее число переболевших лиц трудоспособного возраста в Башкортостане за последние годы превышает десятки тысяч, составляя более 60% регистрируемой в России заболеваемости ГЛПС. Необходимо отметить сравнительно высокую заболеваемость горожан (до 50%), что, возможно, связано, в определенной мере, со снижением иммунной защиты в результате постоянного воздействия экотоксикантов в промышленном центре.
Специфическая терапия ГЛПС, как и мнопгх других геморрагических лихорадок, находятся на стадии разработки. В то же время специфическое лечение может быть эффективным лишь в стадии вирусемии, а пациенты, в большинстве случаев, поступают в клинику в разгаре заболевания. Поэтому важное значение приобретает разработка методов диагностики в раннем периоде ГЛПС, поиск новых патогенетическігх средств лечения больных, что, в свою очередь, возможно лишь при всестороннем углубленном изучении патогенеза заболевания. Механизм развития ГЛПС весьма сложен и выяснен далеко не полностью (Б.З.Сиротии, 1994; Р.М.Фазлыева и соавт., 1995; И.М.Давидович, 1996;).
В настоящее время имеется несколько теорий (Т.А.Башкирев, 1979;
И.Н.Гавриловская, В.А.Бойко, 1985; А.А.Константинов, В.В.Поступаев, 1989;
Б.З.Сиротин,1994; Р.М.Фазлыева и соавт., 1995), утверждающих, что основной
патогенетической сущностью заболевания являются ранние и значительные
изменения в состоянии мелких сосудов с повышением сосудистой
проницаемости (Л.П.Бандурко, 1980; Ю.Л.Федорченко, 1989;
А.М.Шамсиева,1992), нарушениями микроциркуляции, гемореологии и
развертыванием синдрома ДВС (Т.В.Могила,1981; Р.М.Фазлыева. 1998). Среди
опосредованных механизмов выделены влияние биологически активных
веществ (серотонин, гистамин, протеолитические ферменты, гиалуронидаза, 5-
оксииндоуксусная кислота), образующиеся при повреждении вирусом
различных клеточных структур (Г.С.Ковальский, 1970). Немаловажное значение
авторами придается калликреин-кининовой системе. С активацией этой
системы связывают развитие коллапса и шока, повышение сосудистой
проницаемости и нарушений микроциркуляции. Имеются попытки
рассматривать ГЛПС как иммунокомплексное заболевание
(В.И.Рощупкин,1982; В.И.Рощупкин, А.А.Суздальцев, 1990), значительная
роль придается выраженным гаменениям в Т-клеточном, гуморальном звеньях
системы иммунитета (Л.Н.Еланская, 1983; В.П.Степанов, 1983;
В.И.Рощупкин,1985; А.А.Суздальцев, 1992), нарушениям
иммуноглобулинобразования, аутоиммунным механизмам (Р.М.Фазлыева и соавт., 1995). Однако, остаются нераскрытыми участие в патогенезе процессов липопероксидации, антиоксидантной защиты, метаболизма простаноидов, отсутствуют аргументации по поводу причинно-следственных взаимосвязей отдельных этапов развития ГЛПС.
В последние годы общепризнано, что наиболее чувствительными к влиянию различных повреждающих факторов являются мембранные структуры клеток, которые и становятся первоначальными объектами патологического воздействия. В связи с этим, большое внимание уделяется исследованию перекисного окисленій липидов (ПОЛ) и участшо этого процесса в развитии многих патологических состояний. Среди них особое значение приобретают те заболевания, которые сопровождаются одновременным нарушением системы гемостаза (А.Ш.Бышевский и соавт.,1996; С.С.Селицкая и соавт., 1996; Z.Y.Zhen е.а.,1996). Данные о параллелизме активации свертывания крови и ПОЛ; полученные в эксперименте (Г.А.Лобань-Череда, 1992; А.Ш.Бышевский и соавт.,1996; В.Г.Соловьев,1997; И.В.Ральченко,1998) и в условиях клиники
. 5
(В.П.Мищенко,1981; А.Н.Закирова,1996; Л.В.Шаталина, 1996), сведения о способности антиоксидантов ограничивать гемокоагуляционные сдвиги (В.Г.Соловьев, 1997; И.А.Дементьева, 1998; И.В.Ральченко, 1998) обосновали необходимость выяснения при ГЛПС механизмов взаимосвязи между свободно-радикальными процессами и внутрисосудистым свертыванием крови при ГЛПС, что до сих пор детально не изучалось. Имеющиеся единичные сообщения об участии процессов липопероксидации в развитии ГЛПС касаются лишь изменений содержания липидов, малонового диальдегида (Ю.Г.Ковальский, 1988) и сдвигов в интенсивности хемилюминесценции мочи и крови (А.Р.Авзалетдинова, 1995). Внимание исследователей, с точки зрения патогенетической значимости ПОЛ, привлекают клетки крови, как структуры, способные быстро реагировать на повреждающий фактор активацией внутриклеточных реакций. Особенно большой интерес вызывают тромбоциты и эндотелиоциты (А.Ш.Бышевский, 1996; Л.В.Шатилина, 1996; В.Г.Соловьев, 1997; И.А.Дементьева, 1998; И.В.Ральченко, 1998). Тромбоциты являются основным источником продуктов ПОЛ в крови (А.Ш.Бышевский, 1996). В то же время от тромбоцитов зависит начальный и конечный процесс тромбообразования (З.С.Баркаган, 1988; И.Н.Бокарев и соавт., 1989; Г.ИКозинец и соавт., 1997), что обусловлено процессом активации кровяных пластинок и секрецией ряда проагрегантов, аналогов ферментов плазмокоагуляции и биологачески активных соединений. Среди последних можно отметить эндоперекиси простагландинов - предшественников тромбо:<санов. Перекиси липидов ингибируют образование в эндотелии антиагреганта простациклина. ПОЛ может принимать участие в следующих реакциях системы гемостаза: активации синтеза индукторов агрегации — эндоперекисей простагландинов и тромбоксанов, ингибировании образования природного антиагреганта — простациклина и активации процесса свертывания крови (В.П.Мищенко, 1981).
Принимая во внимание роль тромбоцитов как звена, замыкающего связь между процессами перекисного окисления липидов и тромбообразованием, мы
6 считали целесообразным изучение роли перекисного каскада и антиоксидантнои защиты в патогенезе нарушений внутрисосудистого свертывания крови и метаболизма простаноидов, а также их участия в генезе развития ГЛПС.
Цель исследования. Установить значение изменений перекисного окисления липидов, антиоксидантнои защиты, вігутрисосудистого свертывания крови и метаболизма простаноидов в патогенезе ГЛПС, выяснить взаимозависимость указанных систем, обосновать критерии диагностики, прогнозирования осложнений и рациональной коррекции выявленных нарушений.
Задачи исследования: 1. Изучить особенности изменений процессов ПОЛ, антиоксидантнои системы у больных ГЛПС в зависимости от периода и тяжести течения заболевания.
2. Определить значение и роль изменений реакций пероксидации и
активности факторов антиоксидантнои защиты в механизме нарушений
внутрисосудистого свертывания крови у больных ГЛПС.
3. Определить уровень эндогенных простаноидов (простагландинов Е2 и Fia,
тромбоксана Вг) в плазме крови больных ГЛПС и структуру их взаимосвязей с
показателями системы гемостаза, перекисного каскада и антиоксидантнои
защиты.
4. Изучить патогенетическую значимость активации процессов ПОЛ,
нарушений антиоксидантнои защиты, внутрисосудистого свертывания крови и
метаболизма эндогенных простаноидов в генезе развития ГЛПС и ее
осложнений.
5. Оценить диагностическую и прогностическую информативность
показателей перекисного окисления липидов, антиоксидантнои защиты,
системы гемостаза и уровня эндогенных простаноидов; дать комплекс
практических рекомендаций по использованию исследуемых показателей с
целью ранней диагностики и прогнозирования осложнений, контроля за
проводимой терапией.
6. Оценить эффективность влияния антиоксидантов - а-токоферола, "Коэнзима Qio", танакана и синтетического простагландина Еі - вазапростана на показатели перекисного каскада и внутрисосудистого свертывания крови в комплексной терапии больных ГЛПС и разработать схему лечения с использованием этих групп соединений.
Научная новизна. Комплексная оценка процессов пероксндации, антиоксидантной защиты, внутрисосудистого свертывания крови и метаболизма простагландинов у больных ГЛПС позволила установить значительные нарушения указанных систем в зависимости от тяжести течения и периода заболевания. Выявлены особенности взаимосвязи изменений между перекисным окислением липидов, антиоксидантной защитой, системой гемостаза и метаболизмом простагландинов. Дисбаланс прооксидантно-антиоксидантного равновесия, активация внутрисосудистого свертывания крови с депрессиеей фибринолиза, сдвиги в метаболизме простагландинов, а также взаимосвязь между ними являются обязательным компонентом патогенеза ГЛПС. Определена роль каждой из изучаемых систем в формировании клинического течения ГЛПС, генезе почечного и геморрагического синдромов и развития осложнений.
Выявлена зависимость глубины изменений изучаемых показателей от формы тяжести и периода ГЛПС.
Показана однонаправленность сдвигов перекисного окисления липидов в
виде усиления реакций, депрессии антиоксидантной защиты, активации
внутрисосудистого свертывания. крови и несостоятельности
фибринолитической системы, а также нарушения метаболизма продуктов полпненасыщеиных жирных кислот - подавления депрессорных и гиперпродукции прессорных серий простаноидов при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС. Установлено, что выраженная дисфункция зтігх систем наблюдается при развитии осложнений ГЛПС.
Предложена схема патогенеза развития ГЛПС, отражающая связь и последовательность интенсификации перекисного окисления липидов,
s снижения антиоксидантной защиты, активации внутрисосудистого свертывания крови с депрессией фибринолиза и нарушений соотношения отдельных классов простагландинов.
Впервые показано прогностическое значение изучаемых показателей в формировании тяжести течения ГЛПС и развития осложнений (Способ оценки тяжести течения ГЛПС, приоритетная справка №98122031 от 9.12.98г.).
Обоснована необходимость включения в комплексное лечение больных ГЛПС ацтиоксидантных препаратов - а-токоферола, "Коэнзима Qio", танакана и синтетического простагландина Еі - вазапростана (Способ лечения ГЛПС, приоритетная справка №9811089/14 от 11.0б.98г.). Впервые получены новые сведения о влиянии "Коэнзима Qio" на состояние внутрисосудистого свертывания крови, вазапростана - на интенсивность свободно-радикальных процессов, активность антиоксидантной защиты.
Практическая значимость. Разработаны новые критерии оценки тяжести течения ГЛПС и прогноза развития осложнений.
Предложены схемы и практические рекомендации по применению антиоксидантов: а-токоферола, "Коэнзима Qio", танакана и синтетического простагландина Ei - вазапростана в комплексной терапии больных ГЛПС (Методические рекомендации "Вазапростан в комплексном лечении больных ГЛПС", 1999г.). Показана терапевтическая эффективность перечисленных препаратов на клиническое течение ГЛПС, показатели перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и свертывающей системы крови.
Ряд изученных показателей - первичные и вторичные продукты ПОЛ, ТБК-активные продукты, общая антиокислительная активность плазмы, каталаза, содержание эндогенных простаноидов, фактора Р4 тромбоцитов, количество тромбоцитов и их спонтанная агрегация, фактор Виллебранда, растворимые фибрин-мономерные комплексы и ранние продукты деградации фибриногена, суммарная фибринолитическая активность крови предложены как дополнительные лабораторные тесты для ранней диагностики ГЛПС и
контроля за проводимой терапии (Методические рекомендации "Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом", 1999г.).
Основные положения, выносимые на защиту: 1. Развитие ГЛПС сопровождается существенными изменениями основных показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, выражающиеся в повышении содержания первичных и вторичных продуктов пероксидации -диеновых конъюгатов, сопряженных триенов, кетодиенов, ТБК-активных продуктов, депрессии общей антиокислительной активности плазмы и активности каталазы.
2. Степень нарушений пероксидации липидов и функциональной активности
антиоксидантной системы находятся в определенной зависимости от сроков
болезни и в значительной мере отражают тяжесть течения заболевания.
Глубокие изменения в системе прооксидантно-антиоксидантного равновесия,
дисбаланс в их соотношении являются патогенетическим компонентом
становления геморрагического и почечного синдромов, а также в развитии
тяжелых осложнений ГЛПС.
-
При ГЛПС имеет место взаимосвязь изменений между перекисным каскадом, антиоксидантной защитой и системой свертывания крови: усиление ПОЛ ведет к активации гемокоагуляционного потенциала, активация гемокоагуляционного потенциала сопровождается усилением ПОЛ.
-
Нарушения в количественном содержании и соотношении различных классов простанондов связаны с тяжестью течения и периодом ГЛПС, что свидетельствует об участии простанондов в развитии ДВС-синдрома и острой почечной недостаточности. Изменения метаболизма простагландинов взаимосвязаны с нарушениями внутрисосудистого свертывания крови. В то же время, неконтролируемая активация процессов ПОЛ с избыточным накоплением его продуктов в плазме крови и депрессия антиоксидантной защиты создают предпосылки для нарушения метаболизма простагландинов.
-
Применение тестов для определения первичных, вторичных продуктов ПОЛ, ТБК-активных продуктов, общей антиокислительной активности плазмы,
каталазы, уровня простагландинов Е2 и Fi0, тромбоксана В2, фактора Р4 тромбоцитов с подсчетом количества тромбоцитов и их спонтанной агрегации, фактора Виллебранда, растворимых фибрин-мономерных комплексов и ранних продуктов деградации фибриногена, суммарной фибринолитической активности крови повышает диапюстические возможности для оценки тяжести и прогноза ГЛПС.
6. Включение антиоксидантних препаратов а-токоферола, "Коэнзима Qm". танакана и синтетического простагландина Ei — вазапростана в комплексную терапию больных ГЛПС оказывает положительный эффект на клиническое течение заболевания, корригирует перекисное окисление липидов, антиоксидантную систему, нарушенный гемостаз и улучшает биохимические показатели состояния больных.
Внедрение результатов исследования. Разработанные методы диагностики нарушений оксидантно-антиоксидантной системы, внутрисосудистого свертывания крови, метаболизма простагландинов при ГЛПС и методы их коррекции в комплексном лечении больных внедрены в практику терапевтических, нефрологических и инфекционных отделений больниц № 4, 5, 21 г. Уфы, Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова и в центральных районных больницах Благовещенского, Давлекановского, Дюртюлинского и Караидельского районов Башкортостана.
Основные положения диссертации использованы при разработке Республиканской целевой программы по ГЛПС РБ, составлении образовательных программ для студентов и врачей, написании монографии "Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в Республике Башкортостан" (авторы - Р.М.Фазлыева, Д.Х.Хунафина, Ф.Х.Камилов), включены в учебный процесс кафедр внутренних болезней N3, инфекционных болезней с эпидемиологией и курсом Института последипломного образования (ИПО) БГМУ, биологической химии, биоорганической химии с курсом повышения квалификации врачей-лаборантов ИПО БГМУ; в программу обучения интернов и клинических ординаторов БГМУ.
Основные положения диссертации легли в основу методического пособия "Геморрапіческая лихорадка с почечным синдромом (клиника, диагностика и лечение), МЗ РБ, Уфа, 1997; методических рекомендаций "Вазапростан в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом", МЗ РБ, ОМН АН РБ - Башкирский научный центр РАМН, Уфа, 1999; "Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом", МЗ РБ, ОМН АН РБ - Башкирский научный центр РАМН, Уфа, 1999.
В ходе исследований разработаны: 1. Способ оценки тяжести течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом (приоритетная справка №98122031 (024432) от 9/Х11-98г.).
2. Способ лечения геморрагической лихорадки- с почечным синдромом (приоритетная справка №98111089/14 от 1 l/VI-98r.).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на юбилейной научно-практической конференции "Актуальные вопросы скорой медицинской помощи (Уфа, 1993), на I съезде нефрологов России (Казань, 1994), на 60-й научной конференции студентов и молодых ученых БГМУ (Уфа, 1995), на III Международной конференции по ГЛПС и хантавирусам (Финляндия, 1995), Международном симпозиуме, посвященной 150-летию со дня рождения И.И.Мечникова и 90-летию Уфимского НИИВС им.И.И.Мечникова (Уфа, 1995), на юбилейной конференции к 60-летию кафедры факультетской терапии БГМИ (Уфа, 1995), Республиканской конференции "Молодые ученые -практическому здравоохранению" (Уфа, 1996), на конференции "Проблемы клинической медицины (Уфа, 1996), на II Международном конгрессе по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (Турция, 1996), на IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1997), на конференции "Современные проблемы физиологии и медицины", посвященной столетию В.В.Покровского (Уфа, 1997), на III Международном конгрессе по иммунореабилитации и реабилитации в медицине (Израиль, 1997), на 62-й научной конференции студентов и молодых ученых к 60-летшо студенческого научного общества БГМУ (Уфа, 1997), на 10-й Международной конференции
по ханта- и негативным вирусам (Ирландия, 1997), на IV Международной конференции по ГЛПС и хантавирусам (США, 1998), на III съезде Итало-российского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 1998), на V Всероссийской конференции "Актуальные вопросы медицинской паразитологии" (Санкт-Петербург, 1998), на IV Российском съезде врачей инфекционистов (Москва, 1998), на конференции "Идеи Пастера в борьбе с инфекцией", посвященной 75-летию института им.Л.Пастера (Санкт-Петербург, 1998), на научно-практической конференции "Экология и здоровье женщин и детей в республике Башкортостан" (Уфа, 1998), на IV Международном конгрессе по иммунореабнлитацин и реабилитации в медицине (Сочи,1998), на расширенном заседании кафедр внутренних болезней №3, поликлинической терапии, пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии, внутренних болезней №1 с курсом клинической фармакологии, терапии с курсом подготовки врача общей практики ИПО БГМУ, кардиологии и функциональной диагностики ИПО БГМУ, традиционной медицины ИПО БГМУ, биологической химии, биоорганической и клинической химии, инфекционных болезней с эпидемиологией и курсом ИПО БГМУ (Уфа, 1999).
По материалам диссертации опубликовано 53 печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 302 страницах машинописи, состоит из введения, 7 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 289 отечественных и 172 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 51 таблицами и 30 рисунками.
![Клинико-диагностическое значение изменений функциональных характеристик эритроцитов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс]](/i/i/4359/179886.png "Клинико-диагностическое значение изменений функциональных характеристик эритроцитов при метаболическом синдроме [Электронный ресурс] Чернышева Елена Николаевна")