Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕНИ: Изучение взаимоотношения воспаления п репаративнсй регенерации относится к числу ключевых проблем современной медицины. Клшшко-экспериментальные наблюдения показывают, что репаративная регенерация снижает остроту воспалительной инфильтрации и дане тормозит фиброзный процесс в зоне воспаления (Саркисов, 1977; Солопаев, 1930). в связи с этим определенный интерес исследователей был направлен на изучение "обратного развития" поствоспалительных склеротических изменений печени при усилении еЗ регенерации. Было показано, что с помощью резекции участка цирротически измененной печени у экспериментальных ейвотных, а также у человека, процэос резорбции избыточно разросшейся фиброзной ткани может быть' значительно ускорен (Солопаев,1962; Саркисов, Рубецкой,1965). Все эти данные позволяют предполохить, что в регенерирующей печени создаются условия, тормозящие воспаление и поствоспалительный фиброз.
Есть основания связать формирование этих условий с особым рекимом функционирования печеночных макрофагов, ответственных за инициацию и дальнейшее развитие как воспалительного процесса печени (Маянский, Шварц и др., 1993; Цырендорюгев, Зубахин, Ма-янский, 1994), так и еб репаративной регенерации (Маянский, Щербаков, Мироханов, 1977; Маянский, Щербаков, 1978; Щербаков, 1982; Щербаков,-Комлягина, Маянский 1985; Callery еа., 1991; Flye еа., 1992; Mlchalopoulos, 1992). Недостаточность знаний о функциональной активности фагоцитов печени в этих условиях затрудняет выяснение механизмов антисклеротического действия частичной генатэктомии при циррозе печени и осуществление патогенетического обоснования этого метода лечения.
При усилении пролиферативной активности клеток печени не только ослабляется поствоспалительвдй гепатофиброз, по и заметно тормозится развитее воспалительной инфильтрации в регенерирующем органе (Маянский, Щербаков, Комлягина, 1984). Это может быть связано как с изменением активности воспалительных клеток In situ, так и с особенностями гемопоэз-регулирующих функций печени.
Имеющиеся в литературе данные свидетельствуют о том, что регуляция кроветворения со стороны печени связана, главным образом, с е8 синусоидными клетками, к которым в первую очередь относятся эндотелиоциты и-клетки Купфера. Их стимуляция растормаживает эритропоэз и в печени появляются очаги экстрамедуллярного гемопоэза (Hertzberg, Orlic, 1980; Deimann, Fahiml, 1980).
:
То же самое удается наблюдать при усилении репаративнои регенерации печени после частичной гепагэктомия в условиях гипоксии (Naughton еа., 1977, 1979; Anagnostou еа., 1977). Стимуляция синусоидннх клеток ведет к растормаживанию и миелоидного ростка кроветворения (Thorens еа., 1987; Andus еа., 1991; ЗуСахин, Ку-тжна, Ыаянскнй, 1992; Bussollno еа., 1993). Вместе с тем специального изучения грануломоноцитопоэза в условиях репаративнои регенерации печени, по-существу, не проводилось, что оставляет открытыми некоторые вопросы, касающиеся механизмов торможения воспалительной инфильтрации печени в этих условиях.
Ослабление воспалительного процесса в регенерирующей печени может быть связано и с изменением лимфоцитарных реакций. Известно, что печень играет важную роль в регуляции лимфоцит-за-висимых реакций иммунитета (Арцшович и др., 1992; Маянский, 1992; Tzurg, Cohen, 1991), что наиболее отчетливо проявляется при усилении пролиферативной активности печеночных клеток и сопровождается снижением способности шленоцитов к антителообра-зованию и торможением реакций бласттрансформации лимфоцитов (Бабаева, Зотиков, 1985).
Наконец, к особенностям функционирования печени следует отнести ее способность детерминировать ход воспалительного процесса. С одной стороны, это связано с клиренсом индукторов воспаления, синтезом белков острой фазы, липопротеинов, фибронек-тина и других опсоншюв (Saba, 1970; Haakenstad, Mannlk, 1974; Schreiber, 1987; Thompson, 1989). С другой стороны, от функционального состояния печени, превде всего ее пролиферативной активности, может существенно зависеть активность фагоцитарных клеток - эффекторов воспаления (Normaim еа., 1981).
Отсутствие системных представлений об особенностях функционирования фагоцитарных клеток при репаративнои регенерации печеш, недостаточность знаний о провоспалительных реакциях фагоцитов не только печени, но и других локализаций в этих условиях определяют актуальность комплексного исследования реактивности системы фагоцитирующих клеток при репаративнои регенерации печени.
ЦЕЛЬ НАСТОЯЩЕЙ РАБОТЫ: Провести сравнительное исследование реактивности разных компартментов фагоцитов, включая печень, легкие, брюшную полость, периферическую кровь и костный мозг, к провоспалительному (флогогенному) стимулу у кивотных с нормальной и интенсивно регенерирующей печенью.
Для достижения поставленной цели были сформулированы
следующие задачи:
-
Изучить количественные соотношения мезадг мснонуклеарными и полиморфэядерннми фагоцитами в брюшной полости и легких в норме и на пике репаративной регенерации печени.
-
Изучить реактивность фагоірітов печеня, легких, брюшной полости, периферической крови и костного мозга к флогогенному стимулу (зимозану) в условиях репаративной регенерации печени по объёму рекрутирования, способности поглощать частицы угля, показателям общей активности маркерных ферментов лизосом и интенсивности лшинол-зависимой хемилшшесценцил.
-
Сравнить характер реакции фагоцитов дыхательных путей на зимозан, введенный внутривенно и в трахею животным с нормальной и интенсивно регенерирующей печенью.
-
Изучить поглотительную и флогогенную активность клеток Купфера при усилении репаративной регенерации печени у нестимулированных и зимозан-стимударованных животных.
Впервые проведено комплексное исследование основных компартментов системы фагоцитирующих клеток (печени, легких, брюшной полости, периферической крови, костного мозга) и их реакций на флогогенный стимул (зимозан) при интенсивной репаративной регенерации печени.
Установлено, что в этих условиях значительно меняется функциональный статус макрофагов-резидентов печени: возрастает их колоннестимулирующая активность, способность поглощать коллоидный уголь. Показано, что на пике репаративной регенерации печени в легких и брюшной полости скапливается значительное количество фагоцитов: в легких преимущественно макрофаги, а в брюшной полости - нейтрофилы. Обнаружено, что количество грану-ломоноцитарных предшественников в костном мозге г'епатэктомиро-ванных животных значительно уступает контрольному уровню (после ложной операции).
Показано, что в регенерирующей печени заметно тормозится образование зимозан-индуцированных гранулем. Впервые установлено, что при усилении репаративной регенерации печени возникает диссоциация поглотительной и потенциальной флогогенной активности резидентных макрофагов (клеток Купфера). Это проявляется в том, что макрофаги активно поглощают частицы, но слабо проявляют свои провоспалительные свойства в ответ на стимуляцию (по показателям колоннестимулирующей, эритропоэтин-подобной активности и общей активности кислой фосфатазы и катепсина D).
ВперЕыэ показено, что в легких гепатэктомированных животных заметно тормозится зимозан-индуцированная воспалительная инфильтрация интерстиция, а такке миграция макрофагов и нейтрофилов в полость дыхательных путей после стимуляции легочных фагоцитов зимозаном.
Впервые установлено, что в легких животных с интенсивно регенерирукщей печенью стимуляция макрофагов не вызывает повышения их поглотительной способности, а также активности кислой фосфатазы и катепсина D в легочных гомогенатах.
Впервые показано, что при интенсивной репаративной регенерации печени заметно тормозится миграция воспалительных клеток, как макрофагов, так и нейтрофилов, в бршную полость после внутриОршинной стимуляции перитонеалышх фагоцитов зимозаном.
Впервые констатировано, что при стимуляции зимозаном гепатэктомированных кивотных гиперплазия костного мозга значительно уступает уровню ложнооперированных кивотных в результате меньшего прироста пула коммитированных клеток-предшественников гранулсмоноцитопоэза. Показано, что в этих условиях численность фагоцитов периферической крови существенно не меняется.
Впервые показаны некоторые клегочно-молекулярные механизмы торможения воспалительной инфильтрации в печени и легких, а также причины подавления миграции макрофагов и нейтрофилов в полость дыхательных путей при стимуляции легочных фагоцитов и в полость бршины при стимуляции перятонйалышх фагоцитов в условиях интенсивной репаративной регенерации печени. Это связано превде всего с низкой провоепалительной (флогогенной) активностью тканевых макрофагов и слабым растормаживанием грануломоноцнтарного ростка кроветворения у гепатэктомированных животных после стимуляции их зимозаном.
Впервые изучено состояние популяции фагоцитов (макрофагов и нейтрофилов) бронхоальвеолярной жидкости после интратрахеаль-ного введения зимозана нормальным животным. Показано, что выявленные изменения отражают интенсивность воспалительного процесса в легких.
Полученные данные свидетельствуют о реципрокных взаимоотношениях воспаления и репаративной регенерации не только в случае их общей локализации (в пределах одного органа - печени), но и при их "территориальном" разобщении (печень и легкие, печень и брюшная полость) в пределах одной функциональной системы (организма).
Полученные результаты раскрывают некоторые клеточно-молэ-кулярные механизмы тормокения воспалительной инфильтрации при репаративной регенерации печени, связанные с отсутствием активации провоспалительных функций тканевых макрофагов и неэффективным усилением грануломоноцитопоэза в ответ на флогогенную стимуляцию.
Выявленные изменения функциональной активности клеток Куп-фера после гепатзктомии (повышение их поглотительной способности, усиление образования комплекса факторов, стпмулируЕщнх кроветворение, активация лизоссмального аппарата втих клеток) позволяют объяснить некоторые клинико-эксперЕмэЕтальЕые наблвде-нжя, свидетельствущие о коллагенолитичесхсй активности регенв-рарщэй печени, приводящей к "обратному" развитию поствоспали-геяьзого гепатофаброза.
Полученные данные подтверздавт существующие представления о тесной функциональной связи фагоцитирующих систем легких и вэчеии. При депрессии поглотительной функции; печеночного компартмента за счет уменьшения количества клеток Купфера посла гепатзктомии компенсаторно растормашшается соответствующая активность макрофагов легких, благодаря чему клиринговая функция системы мононуклеарных фагоцитов в этих условиях снижается незначительно.
Соответствие обнаруженных изменений фагоцига^иых клеток-Сронхо-альвеолярной жидкости интенсивности воспалительного про-" цесса в легких после интратрахеалъного введения зимозана нормальным животным позволяет рекомендовать модель Еякозан-индуци-рованного альвеолита для тестирования антивоспалительной активности новых лекарственных препаратов по качественным' и количественным характеристикам фагоцитов, полученных с помощью бронхо-альвеолярного лвважа.
Полученные результаты дают основание для дальнейшего изучения активно регенерирующей печени в качестве источника модуляторов воспаления, превде всего - биопрепаратов с новыми антивоспалительными свойствами.
Обнаруженная депрессия реакций фагоцитов . на флогогенный стимул в условиях интенсивной репаративной регенерации печени может быть причиной атипичных вариантов воспалительных процессов, которые будут протекать с П8рсистенцией инфекции, сниженной санацией очага и, соответственно, со всякого рода септическими осложнениями. Это необходимо учитывать в клинике хронических неспецифических диффузных заболеваний печени,
сопрововдающихся усиленной регенерацией еб паренхимы.
На основании полученных данных целесообразно рекомендовать проведение тщательного наблюдения больных с заболеваниями печени, которые сопровождаются усилением её пролиферативной активности, для профилактики бактериальных осложнений у этой категории больных.
Полученные данные подчеркивают диагностическую ценность изучения флогогенных реакций фагоцитов при различных состояниях печени, характеризующихся усилением пролиферации её клеток.
Кроме того, на основании полученных данных представляется целесообразным проведение диагностического обследования больных с различного рода хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями для выявления морфо-функциональных изменений со стороны печени, в частности усиления eS репаративной регенерации, как одной из причин снижения реактивности фагоцитов и хронизации процесса.
Похожие диссертации на Реакции фагоцитов при репаративной регенерации печени
