Содержание к диссертации
Введение
1 Ремоделирование миокарда у пациентов, перенесших ОКС: причины развития, механизмы, возможности диагностики и прогнозирования (обзор литературы)
1.1 Нормальное строение миокарда 11
1.2 Ремоделирование миокарда после перенесенного ОКС
1.3 Возможности использования лабораторных маркеров для прогнозирования течения ремоделирования миокарда
1.3.1 Вклад матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в ремоделирование миокарда
1.3.2 Другие лабораторные маркеры в диагностике течения ремоделирования миокарда
1.4 Использование ЭХОКГ для диагностики и прогнозирования течения ремоделирования миокарда после ОКС
2 Материалы и методы исследования 39
2.1 Общая характеристика больных, включенных в исследование
2.2 Методы и сроки обследования больных
2.2.1 Методы лабораторных исследований 43
2.2.2 Методы инструментального обследования 45
2.2.3 Методы статистической обработки данных 47
3. Прогностическое значение биомаркеров ремоделирования миокарда у больных, перенесших ОКС
3.1 Клиническое течение и исходы ОКС і
3.2 Содержание биомаркеров у больных, перенесших ОКС 53
3.3 Динамика ЭХОКГ показателей у пациентов, перенесших ОКС
3.4 Уровни биомаркеров у пациентов с различными типами ремоделирования миокарда ЛЖ после ОКС Возможность прогнозирования неблагоприятного течения 86
3.5 ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших ОКС
4 Заключение 95
Список сокращений 100
Список литературы
- Возможности использования лабораторных маркеров для прогнозирования течения ремоделирования миокарда
- Другие лабораторные маркеры в диагностике течения ремоделирования миокарда
- Методы инструментального обследования
- Динамика ЭХОКГ показателей у пациентов, перенесших ОКС
Введение к работе
Актуальность темы
Пациенты, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), имеют высокий риск развития внезапной кардиальной смерти, повторного инфаркта миокарда (ИМ), сердечной недостаточности (СН). Риск смерти в течение 30 дней после перенесенного ОКС достигает 3-5%, а в течение 6 месяцев – 5-8%, в то время как у пациентов со стабильной стенокардией уровень ежегодной смертности составляет 1-3% (D.Morrow, 2010). В течение 16 месяцев наблюдения за пациентами, перенесшими ИМ, у 12,5% больных развилась декомпенсация СН. Более чем в 25% пациентов этой группы были госпитализированы уже в течение 1 месяца, а 50% - в течение 3-х месяцев (Gheorghiade M., 2009). В основе развития СН после перенесенного ОКС лежит ремоделирование миокарда левого желудочка (ЛЖ), включающее в себя изменение его геометрии, размеров и функции в ответ на гибель кардиомиоцитов. Нарушение структуры экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) приводит к истончению миокарда и «соскальзыванию» мышечных волокон во время сокращения, к дилатации и дисфункции ЛЖ, является независимым предиктором развития жизнеугрожающих аритмий, СН (Капелько В.И., 2001, ., 2007). Деградация и синтез ЭЦМ, составляющего до 24% от общей массы миокарда, обеспечиваются системой матриксный металлопротеиназ (MMP) и их ингибиторов (Беленков Ю.Н., 2000; Spinale F.G., 2000). От активности этой системы зависит течение ремоделирования, его адаптивный или дезадаптивный характер в дальнейшем. Определение уровней этих биомаркеров в сочетании с известными ранее (NTproBNP, hsCRP, IL-6) позволит провести комплексную оценку активности основных процессов, лежащих в основе ремоделирования миокарда, и прогнозировать его течение.
Цель исследования - определить прогностическую значимость уровней биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования миокарда, у больных, перенесших острый коронарный синдром.
Задачи исследования
-
Проанализировать уровни биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления и ремоделирования миокарда (NTproBNP, hsCRP, IL-6, proMMP-1, MMP-9, TIMP-1), у пациентов с различными вариантами ОКС;
-
Оценить динамику основных эхокардиографических (ЭХОКГ) параметров, характеризующих ремоделирование миокарда, у пациентов с различными вариантами ОКС;
-
Определить содержание биомаркеров в зависимости от характера ремоделирования миокарда по данным ЭХОКГ на 5-7 сутки заболевания и в динамике через 3 и 12 месяцев;
-
Оценить прогностическую значимость исследуемых маркеров и разработать рекомендации по выявлению пациентов с высоким риском неблагоприятного течения ремоделирования миокарда левого желудочка после перенесенного ОКС.
Научная новизна
Впервые выявлено, что повышенная концентрация матриксных металлопротеиназ (proMMP-1, MMP-9) на 3-4 сутки после перенесенного ОКС ассоциирована с дезадаптивным характером ремоделирования миокарда через 3-12 месяцев.
Определено, что содержание proMMP-1, MMP-9, а также hsCRP и NTproBNP на 3-4 сутки в сыворотке крови у пациентов после ОКС обладает высокой прогностической ценностью в отношении неблагоприятного течения ремоделирования миокарда через 3-12 месяцев.
Практическая значимость
-
Определена динамика биомаркеров воспаления и ремоделирования у пациентов, перенесших ОКС, их связь с течением заболевания;
-
Определена прогностическая ценность матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в отношении течения ремоделирования миокарда у пациентов с ОКС;
-
Разработана прогностическая модель для оценки риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда в течение 12 месяцев на основе содержания биомаркеров в остром периоде ОКС;
-
Предложена методика стратификации пациентов по риску неблагоприятного течения ремоделирования миокарда с учетом течения ОКС, содержания биомаркеров в остром периоде.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Неблагоприятные изменения ЭХОКГ параметров у пациентов после ОКС можно прогнозировать на основании содержания маркеров ремоделирования и воспаления на 3-4 сутки заболевания;
-
Определение содержания маркеров ремоделирования миокарда, в частности матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов, у пациентов с ОКС позволяет в ранние сроки оценить активность процесса деградации экстрацеллюлярного матрикса, лежащего в основе ремоделирования миокарда;
-
Определение степени риска неблагоприятного течения ремоделирования миокарда возможно с использованием комплексной оценки тяжести течения заболевания в остром периоде, показателей, характеризующих морфологические и функциональные изменения в миокарде и активность процессов воспаления и ремоделирования.
Апробация результатов исследования
Основные результаты исследования доложены и обсуждены на международных конгрессах Heart Failure 2012 (Belgrade, Serbia, 2012), 2nd European Joint Congress of EFLM and UEMS Laboratory Medicine at the Clinical Interface” (Dubrovnik, Croatia, 2012г.), VII Всероссийской конференции «Иммунологические чтения в г. Челябинск» (Челябинск, 2012), «Frontiers in Cardio Vascular Biology» (London, 2012), Московский международный форум кардиологов (Москва, 2013), 20th IFCC - EFLM European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (Milan, 2013). По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ, из них 6 статей – в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда» (Патент № 2464936, 2012г.).
Текст диссертации изложен на 123 страницах, диссертация содержит 1 рисунок, 29 таблиц. Работа состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 184 источников (33 отечественных и 151 иностранного).
Возможности использования лабораторных маркеров для прогнозирования течения ремоделирования миокарда
Процесс постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ у пациентов, перенесших ОКС, максимально выражен на протяжении первого года и характеризуется постепенным увеличением индекса ММ ЛЖ, сферичности ЛЖ, медленным расширением его полости, истончением стенки и формированием признаков умеренной систолической и выраженной диастолической дисфункции. Выраженность процесса постинфарктного и ишемического ремоделирования ЛЖ у больных оказывает существенное влияние на ближайшие и отдаленные исходы заболевания, общую смертность, частоту повторных ИМ и эпизодов НС, а также на возникновение и прогрессирование ХСН.
Понятие ремоделирования миокарда подразумевает под собой компенсаторные в своей основе изменения сердца, затрагивающие его размеры, геометрию и функцию, возникающие в ответ на гибель части функционирующего миокарда ЛЖ [11]. Гибель части КМЦ в результате ИМ или преходящая ишемия при ухудшении коронарного кровотока приводит к активации регуляторных нейрогуморальных систем, которые запускают процесс ремоделирования ЛЖ, продолжающийся и после непосредственного повреждающего воздействия на миокард ишемического фактора [25; 26; 27]. Ремоделирование миокарда приводит не только к изменению КМЦ (их гипертрофии), но затрагивает и ЭЦМ. Ремоделирование связано с возрастающей экспрессией ММР и гуморальных факторов (TGF-p, TNF-a, АТ-П, эндотелин-1) [28]. Karsner and Dwyer в своих исследованиях показали раннее (в течение 24 часов) исчезновение нормального ЭЦМ в инфарцированном миокарде, за которым следовало значительное образование коллагена [17]. Сразу после нарушения коронарного кровотока происходит повышенная деградация ЭЦМ, позволяющая обеспечить адекватную миграцию воспалительных клеток (нейтрофилов, макрофагов) в зону поражения в первые часы. Под воздействием выделяемых ими протеолитических ферментов происходит разрушение и фагоцитоз некротизированной ткани. В дальнейшем, к 3-4 суткам после ИМ выделяемые цитокины и другие гуморальные факторы стимулируют проникновение в эту зону фибробластов, вызывают их пролиферацию. Формирование нового ЭЦМ завершает процесс рубцевания, но миофибробласты (дифференцированные фибробласты, содержащие актин и способные к сокращению), обнаруживаются в рубцовой зоне еще в течение длительного времени [29]. Неадекватное увеличение экспрессии ММР приводит к нарушению процесса заживления и в остром периоде может проявиться разрывом миокарда [12; 30]. Волокна коллагена, откладывающиеся в зоне рубца взамен деградированного, имеют слабые межклеточные связи, что способствует дилатации инфарцированного ЛЖ [24]. ММР участвуют в ремоделировании миокарда не только разрушая ЭЦМ, но и регулируя образование матриксинов (биологически активных продуктов распада коллагена) и стимулируя экспрессию TNF-a, инсулиноподобного фактора роста и фактора роста фибробластов. Сами ММР могут принимать участие в регуляции роста других клеток, их миграции, апоптозе, в процессе ангиогенеза.
Экспрессия ММР контролируется не только фибробластами, но и миоцитами, воспалительными и эндотелиальными клетками: АТ-П стимулирует образование коллагена, уменьшая образование ММР [31]. Более поздние фазы постинфарктного ремоделирования связаны с изменениями, происходящими уже во всех областях ЛЖ: в инфарктной зоне, в пограничной к ней интактной области, в жизнеспособном миокарде. В инфарктной зоне заново образованный ЭЦМ обеспечивает связывание жизнеспособных пучков миоцитов и формирует структуру, способную обеспечивать жесткость и эластичность, необходимую во время сокращения ЛЖ. Нарушение поддержки ЭЦМ приводит к истончению стенки ЛЖ и соскальзыванию мышечных волокон во время сокращения. Экспансия инфаркта происходит без дополнительного повреждения миоцитов в условиях перегрузки ЛЖ. Именно этот механизм и приводит к дилатации и дисфункции ЛЖ, а затем и СН, и является независимым предиктором инвалидизации и смерти [32; 33]. Ускорение разрушения ЭЦМ в зоне некроза и пограничном ей интактном миокарде способствует увеличению площади повреждения. Микроскопически повышенное отложение коллагена I и III типа выявляется максимально в инфарктной зоне, в меньшей степени (как результат повышенной стимуляции в ответ на некроз КМЦ) - в интактной зоне. Экспрессия mRNA коллагена I типа возрастает на 4 сутки и сохраняется повышенной до 3-х месяцев, коллагена III типа - уже через 2 дня после ИМ и сохраняется до такой до 3-х недель. Объем новообразованного коллагена в инфарктной зоне резко увеличивается к 7-м суткам, а к 28 дню происходит полное замещение некротизированных КМЦ фиброзной тканью, после чего отмечается развитие апоптоза миофибробластов [34]. Полностью сформированный рубец представляет собой трехслойную структуру, состоящую на 40% из коллагена 1 типа, 35% - III тина и 25% - IV типа с трехкратным (в сравнении с нормальным миокардом) возрастанием гидроксипиридиновых связей [35].
Между гипертрофированными, жизнеспособными КМЦ и их пучками происходит повышенное образование ЭЦМ. Неравномерность отложения приводит к изменению общей геометрии и, следовательно, функциональной способности ЛЖ. В ответ на потерю мышечной массы в результате ИМ на оставшиеся КМЦ падает возрастающая нагрузка, в результате чего развивается их компенсаторная гипертрофия [36]. Мышечная масса ЛЖ нарастает без увеличения числа миокардиальных клеток, без их гиперплазии. В миоцитах повышается синтез белка и продукция саркоплазматических сократительных единиц. Пусковыми стимулами гипертрофии являются норадреналин, АТ-П, эндотелии, локальные пептиды, стимулирующие рост клеток (инсулиноподобный фактор роста I, кардиотропин I, фактор роста фибробластов), и физические факторы, вызывающие растяжение КМЦ (повышенная пред- и постнагрузка, повышенное напряжение стенки сердца). В ответ на это включается индукция синтеза сократительных белков и неконтрактильных протеинов, таких как предсердный натрийуретический фактор и pVNa/K АТФ-аза, определяющихся только в фетальном периоде, когда превалирует глобальная клеточная гиперплазия. Миоциты, в отличие от других клеток, в ответ на воздействие неблагоприятных факторов не способны к делению, а могут только гипертрофироваться, увеличиваясь на 78% [37]. В ближайшее от ишемии время только 20% КМЦ погибают в связи с некрозом, а в отношении большей части (80%) включается механизм апоптоза. Триггерами апоптоза являются цитокины (особенно TNF-a и IL), оксидативный стресс и повреждение митохондрий [38]. Этот механизм имеет ведущее значение в необратимом нарушении сократимости миокарда ЛЖ при СН [26; 39].
Другие лабораторные маркеры в диагностике течения ремоделирования миокарда
Всем пациентам на 1 сутки проводилось стандартное общеклиническое обследование, в том числе определение маркеров некроза (КФК-МВ, Тропонин Т), маркеров воспаления (лейкоциты, моноциты), неспецифических показателей (АЛТ, ACT, КФК, глюкоза, креатинин). На 3-4 сутки в дополнение к стандартному обследованию - липидограмма (общий холестерин, липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды), маркеры воспаления (hsCRP, IL-6, фибриноген), маркеры ремоделирования (NTproBNP, ргоММР-1, ММР-9, ТГМР 1). Через 3 месяца после включения в исследование - общеклиническое обследование, липидограмма, маркеры воспаления (hsCRP, IL-6) и ремоделирования миокарда (NTproBNP, ргоММР-1, ММР-9, ТГМР-1). Все исследования проводились в условиях центральной лаборатории больницы Петра Великого. Для определения исследуемых маркеров воспаления и ремоделирования всем пациентам на 3-4 сутки госпитализации и через 3 месяца после перенесенного ОКС производился забор 6 мл венозной крови, полученная кровь центрифугировалась, сыворотка замораживалась и хранилась при температуре -20С до исследования.
Определение концентраций матриксных металл опротеиназ и их ингибиторов выполнялось с помощью набора фирм R&D Systems(proMMP-l) и Bender Med Systems (ММР-9, ТГМР-1) методом иммуноферментного анализа. Принцип метода основан на количественном определении уровней человеческих ргоММР-1, ММР-9, ТГМР-1 в сыворотке крови. Человеческие ММР и их ингибиторы, присутствующие в образцах и в стандартах, предоставленных фирмой производителем, связываются с антителами, адсорбированными в лунках микропланшета. Добавленные вторичные антитела образуют комплекс с субстратным раствором, что приводит к окрашиванию раствора. Измеренная интенсивность окраски прямо пропорциональна концентрации исследуемого фермента и высчитывается с помощью кривой, построенной с использованием стандартных сывороток. Референтные значения для ТГМР-1 в образцах сывороток среди практически здоровых людей составляют 11-743 нг/мл, для ММР-9 2-139,4 нг/мл , ргоММР-1 0,912-9,34 нг/мл [163; 164; 165].
Содержание NTproBNP определяли стандартным методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа (автоматический анализатор Elecsys 2010) с использованием тест-систем "Roche". Референтными значениями для NTproBNP для пациентов до 50 лет считается 300-450 пг/мл, 50-75 лет - 300-900 пг/мл.
Концентрацию hsCRP определяли стандартным иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением на частицах (прибор COBASINTEGRA 400 plus) с использованием набора реактивов фирмы "Roche". Уровень hsCRP считается повышенным при значении более 9,4 мг/л. [166].
Оценку воспалительной реакции проводили по уровню содержания IL-6 в сыворотке крови. Уровень содержания цитокинов определяли с помощью набора реагентов "ИФА-1Ь-6", произведенного ООО «Цитокин», Россия. [167]. Принцип метода: в наборах использован "сэндвич" - вариант твердофазного иммуноферментного анализа. Для реализации этого варианта использованы два моноклональных антитела с различной эпитопной специфичностью к IL-6. Одно из них иммобилизовано на твердой фазе (внутренняя поверхность лунок), второе конъюгировано с биотином. На первой стадии исследуемое вещество связывается с антителами на внутренней поверхности лунок, на второй - с конъюгатом вторых антител - биотин. Количество связавшегося конъюгата прямо пропорционально количеству исследуемого субстрата. На последней стадии анализа в лунку вносят авидин-пероксидазу. Во время инкубации с субстратной смесью происходит окрашивание раствора в лунках. Степень окраски прямопропорциональна количеству связавшихся меченных антител. После изменения оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочной кривой рассчитывается концентрация IL-6 в определяемых образцах. Нормальные значения у практически здоровых людей для IL-6 составляет 1,3-8,3 пг/мл.
В ходе госпитализации и при необходимости в дальнейшем выполнялась регистрация ЭКГ в динамике, суточное мониторирование ЭКГ, диагностическая коронароангиография.
Пациентам выполнялись контрольные ЭКГ-исследования с использованием электрокардиографов фирмы FUCUDA DENCHI CARDTMAX FX 2Ш, в ходе которых оценивали характер сердечного ритма и наличие ишемических изменений, их локализацию. Суточное мониторирование ЭКГ для оценки наличия нарушений ритма и проводимости, ишемических изменений проводилось с использованием системы Холтеровского мониторирования фирмы ИНКАРТ. Диагностическая коронарография выполнялась в рентгеноперационной с использованием ангиографического комплекса ЮТМГХ VC (Toshiba) и Advantx LCV+ (GE).
ЭХОКГ с допплерографией выполняли на 5-7 сутки после перенесенного ОКС и в динамике через 3, 6, 12, 24 месяцев в соответствии с Рекомендациями по количественной оценке структуры и функции камер сердца на аппарате "Sonos -2000 HP" (№ 3728А03527, 1997 г., производитель США), с использованием датчика с переменной частотой 2,0/3,5 Мгц [168; 169; 170; 171]. Исследование выполнялось в следующих ЭХОКГ режимах: одномерная ЭХОКГ, двухмерная ЭХОКГ, импульсная допплерография, постоянная допплерография, цветная допплерография. Определялись следующие показатели и их индексы: толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), относительная толщина стенки левого желудочка (ОТС), масса миокарда и ее индекс (ММ и иММ), размеры левого предсердия (ЛП и иЛП), конечного диастолического размера (КДР и иКДР), конечно-диастолического объема (КДО и иКДО), конечно-систолического объема левого желудочка (КСО и иКСО) с помощью однопланового метода Ellipsoid (площадь-длина) по алгоритму Симпсона, индекс сферичности миокарда, спектр трансмитрального допплеровского потока (ТМДП), фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по формуле Симпсона, наличие зон асинергии. Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по скорости трансмитрального кровотока, состояние псевдонормализации было уточнено контролем реверсивного потока в легочных венах.
Методы инструментального обследования
В дальнейшем по результатам ЭХОКГ в динамике через 3 и 12 месяцев у пациентов с Q-ИМ (Таблица 15) отмечено уменьшение ММ (238,5 на 3 месяц и 223,1 г через 12 месяцев) и ИММ (122,7 и 115,2 г/м2 соответственно), что связано с уменьшением отека в зоне поврежденного миокарда. Также в связи с обратной динамикой острого ремоделирования, отмечено значимое уменьшение объемных показателей ЛЖ через 3 и 12 месяцев (КДО 150 и 143 мл на 3 и 12 месяц, ИКДО 74,3 и 70,4 мл/м2соответственно). Более высокие значения ФВ по данным ЭХОКГ на 3-4 сутки ИМ обусловлены гиперкинезом интактного миокарда при большой зоне повреждения. Через 3-12 месяцев данный механизм компенсации перестает работать, что и проявляется снижением ФВ. Отмечено улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка к 3-12 месяцам наблюдения (Ve/Va 0,68 на 3 месяц и 0,78 через 12 месяцев).
В динамике у пациентов с HeQ-ИМ выявлено изменение ЭХОКГ параметров, характеризующих ремоделирование миокарда (Таблица 16). Через 3-12 месяцев отмечено уменьшение массы миокарда (ИММ 125,2 на 3 месяц и 118,3 г/м на 12 месяц), уменьшение объемов ЛЖ (КДО 130 и 110 мл соответственно). По данным ЭХОКГ на 12 месяц заболевания значения ФВ ЛЖ снижались, как и в случае Q-ИМ (ФВ на 5-7 сутки составила 66,7%, а при исследовании на 12 месяц -63,9%, р 0,05).
Примечание - р 0,05 при сравнении ЭХОКГ параметров на 5-7 сутки и через 3 месяца; р 0,05 при сравнении ЭХОКГ параметров на 3-4 сутки и через 12 месяцев; р 0,05 при сравнении ЭХОКГ параметров на 3 месяц и 12 месяц При анализе ЭХОКГ у пациентов со стабилизацией НС в динамике отмечено уменьшение КДО и ИКДО (р 0.05), другие показатели оставались без изменений через 3 и 12 месяцев (Таблица 17). Увеличение объемов ЛЖ у пациентов без некроза миокарда, вероятнее, обусловлено преходящим ремоделированием на фоне ишемии, которое регрессировало при восстановлении кровотока.
Примечание - р 0,05 при сравнении ЭХОКГ параметров на 5-7 сутки и через 3 месяца; р 0,05 при сравнении ЭХОКГ параметров на 3-4 сутки и через 12 месяцев; р 0,05 при сравнении ЭХОКГ параметров на 3 месяц и через 12 месяцев
В Таблице 18 и Таблице 19 представлены данные ЭХОКГ у пациентов с различными вариантами ОКС через 3 и 12 месяцев соответственно. У пациентов с Q-ИМ были выявлены большие значения объемов ЛЖ (КДО 140 мл и 143 мл соответственно), меньшая ФВ ЛЖ (61,5 и 58,6%), чем в у пациентов с HeQ-ИМ и НС (р 0,05). Таблица 18 - Результаты ЭХОКГ у пациентов на 3 месяц заболевания
Примечание - р 0,05 при сравнении групп Q-ИМ и HeQ-ИМ; р 0,05 при сравнении групп Q-ИМ и НС; р 0,05 при сравнении групп HeQ-ИМ и НС Признаки дезадаптивного ремоделирования по данным ЭХОКГ на 5-7 сутки заболевания имели место в 15% случаев (в 85,6% - пациенты с Q-ИМ), при этом 3-4 ФК СН при выписке имел место только у 9% больных, в основном преобладал 2 ФК СН. Желудочковые нарушения ритма высоких градаций в данной группе пациентов встречались в 33,3% случаев. Через 3 месяца доля пациентов с дезадаптивным ремоделированием уменьшилась и составила 12% (за счет уменьшения вклада острого ремоделирования левого желудочка), но к 12 месяцам достигла 16,5%, 3 ФК СН имел место у 31,8% больных. Таким образом, наличие дезадаптивного ремоделирования является "предвестником" развития клинически значимой сердечной недостаточности.
В зависимости от данных ЭХОКГ на 5-7 сутки, пациенты с ИМ были разделены на следующие группы: в 1 группа - пациенты без признаков ремоделирования миокарда, с сохранной систолической функцией миокарда
Данные лабораторных исследований в зависимости от выраженности ремоделирования миокарда ЛЖ на 5-7 сутки ИМ представлены в Таблице 20. Статистически значимой разницы в медианных значения исследуемых маркеров между подгруппами А и В 1 группы пациентов (отсутствие ЭХОКГ признаков ремоделирования в случае наличия или отсутствия гипертрофии миокарда) выявлено не было. У пациентов с признаками адаптивного и дезадаптивного ремоделирования миокарда по данным ЭХОКГ на 5-7 сутки (группы 3 и 4) медианные значения Тропонина Т, hsCRP, фибриногена, IL-6 и NTproBNP были выше, чем в случаях бессимптомного ремоделирования или без него (группы 1 и 2), что обусловлено большей зоной повреждения миокарда, активностью воспалительного ответа и возрастающей нагрузкой на интактный миокард. Содержание ММР-9 было меньше в 1 группе пациентов, чем во 2 группе, то есть разрушение ЭЦМ у пациентов с ИМ без значимого изменения геометрии ЛЖ повышена, но в меньшей мере. Таблица 20 - Содержание биомаркеров на 1 и 3-4 сутки заболевания у пациентов с ИМ с различной выраженностью ремоделирования миокарда по данным ЭХОКГ на5-7 сутки наблюдения группа 2 группа (п=58) 3 группа(п=33) 4 группа (п=21)
Примечание - р 0,05 при сравнении подгрупп А и В 1 группы ремоделирования; р 0,05 при сравнении 1 и 2 групп ремоделирования; р 0,05 при сравнении 2 и 3 групп ремоделирования; f р 0,05 при сравнении 3 и 4 групп ремоделирования; ff р 0,05 при сравнении 1 и 4 групп ремоделирования У пациентов с признаками адаптивного и дезадаптивного ремоделирования через 3-12 месяцев активность процессов воспаления и ремоделирования в ранние сроки заболевания была больше выражена. Содержание биомаркеров на 3-4 сутки заболевания в зависимости от выраженности ремоделирования через 3 и 12 месяцев представлены в Таблице 21 и Таблице 22 соответственно. При анализе данных ЭХОКГ на 3 месяц наблюдения у пациентов 3 и 4 групп были выявлены более высокие значения маркеров воспаления (hsCRP, IL-6) и маркеров ремоделирования (ММР-9, NTproBNP) на 1-4 сутки, а при анализе ЭХОКГ через 12 месяцев - и маркеров некроза (КФК-МВ, тропонина Т). В группе пациентов с дезадаптивным ремоделированием содержание ММР-9 составило 351,7 [306,7; 415,8] нг/мл, в то время как при отсутствии признаков ремоделирования или бессимптомной дисфункции миокарда - 258,0 [231,8; 289,5] и 307,3 [273,8; 357,0] нг/мл соответственно.
Динамика ЭХОКГ показателей у пациентов, перенесших ОКС
Примечание - КреМ - коэффициент ремоделирования миокарда ЛЖ, ММР-9 - уровень матриксной металлопротеиназы -9, определенный в сыворотке крови на 3-4 сутки ОКС; NTproBNP - уровень N-терминального предшественника мозгового натрийуретического пептида, определенный в сыворотке крови на 3-4 сутки ОКС; ргоММР-1 - уровень предшественника матриксной металлопротеиназы 1, определенный в сыворотке крови на 3-4 сутки ОКС; hsCRP - уровень высокочувствительного С-реактивного белка, определенный в сыворотке крови на 3-4 сутки ОКС; m - содержание моноцитов, определенный в сыворотке крови на 3-4 сутки ОКС. В случае значения расчетного коэффициента Крем -0,85, риск развития неблагоприятного течения ремоделирования считается низким, Кр ,м -0,85 -высоким.
С учетом выраженности морфофункционального поражения миокарда, клинической картины активности процессов воспаления и ремоделирования миокарда в остром периоде, предложена стратификация пациентов по риску развития неблагоприятного течения ремоделирования миокарда (Таблица 28).
Группа риска Критерии в остром периоде АР ОР Симптомысн Характер ремоделирования J -рем 1 группа(низкийриск) СНнет Значения структурных и функциональных показателей ниже пороговых. Сохраненная функция ЛЖ -0,85 5% 0,13 95% ДИ (0,01; 0,5) 2 группа(среднийриск) СНнет Структурные илифункциональныепредикторы(бессимптомнаядисфункция) -0,85 10% 1,0895% ДИ (1,03; 1,6) 3 группа(высокийриск) СН нет или есть Структурные илифункциональныепредикторы -0,85 40% 3,4695%ДИ(2,49; 5,96) 4 группа (очень высокий риск) СН 2-4 ФК Структурные ифункциональныепредикторы -0,85 70% 15,79ДИ 95%(13,2; 23,1) Эффективность данной методики подтверждена при обследовании 75 пациентов контрольной группы с ИМ, средний возраст составил 54,5±7,4 лет (от 32 до 74 лет). Среди них было 60 мужчин и 15 женщин. Пациенты получали стандартную медикаментозную терапию, включающую антитромботическую (в том числе двойную антиагрегантную терапию), р-адреноблокаторы, иАПФ/АРА, статины, нитропрепараты.
Всем пациентам на 4-5 сутки ИМ выполнялось исследование уровней маркеров воспаления (hsCRP, моноциты) и ремоделирования миокарда (ргоММР-l,MMP-9,NTproBNP).
Производился расчет коэффициента риска неблагоприятного ремоделирования по формуле К = 0,009 х ММР-9 + 0,00032 х NTproBNP + 0,15 х цч m + 0,03 х ргоММР-1 + 0,08 х hsCRP - 5,4.
В зависимости от полученного коэффициента (высокий или низкий лабораторный риск), наличие клинических признаков СН, данных ЭХОКГ на 5-7 сутки заболевания, пациенты были стратифицированы в группы риска (1-4). Через 3-12 месяцев проводилось повторное клиническое обследование пациентов, контрольное ЭХОКГ исследование, в ходе которого определялись следующие показатели: ИММ, размера ЛП, ИКДО, ОТС ЛЖ, МЖП, задней стенки ЛЖ, ИС миокарда, показатели трансмитрального потока, ФВ ЛЖ, наличие зон асинергии. Оценка ремоделирования проводилась соответственно современным рекомендациям ВНОК по диагностике и лечению ХСН. Результаты наблюдения пациентов контрольной группы представлены в Таблице 29. В группе очень высокого риска неблагоприятного течения ремоделирования было отмечено через 3 месяца в 76,2% случаев, через 12 месяцев - 85,7%. В группе среднего риска неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда через 3 и 12 месяцев отмечено в 7,7% случаев. При выполнении статистического анализа, различия между группами было значимо (р 0,05). Таблица 29 - Частота неблагоприятного течения постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка в контрольной группе пациентов
Пациентка Б., 64 лет, история болезни № 15011, госпитализирована в экстренном порядке в связи с дебютом ИБС в виде ИМ нижней стенки левого желудочка с подъемом сегмента ST на ЭКГ, на догоспитальном этапе выполнен эффективный системный тромболизис (Тенектеплаза). В дальнейшем ангинозные боли не рецидивировали. На 7 сутки ИМ выполнена КАГ, где выявлена субокклюзия правой коронарной артерии, другие коронарные артерии- без гемодинамически значимого стенозирования, одномоментно выполнена ангиопластика и агентирование инфаркт-связанной артерии. По данным лабораторных исследований на 4-е сутки заболевания: ргоММР-1 - 5,9 нг/мл, ММР-9 - 205,2 нг/мл, NTproBNP - 634,2 пг/мл, hsCRP - 6,6 мг/л, моноциты - 9,9 %, ТГМР-1 - 1059,0 нг/мл. По данным ЭХОКГ (аппарат Phillips Sonos 5500) на 5-е сутки заболевания: ИКДР=2,44 мм/м , ИКДО=45 мл/м , зон нарушений локальной сократимости не выявлено, ФВ=65%, Ve/Va=0,87, диастолическая дисфункция по ригидному типу, признаки бессимптомной дисфункции миокарда. Течение ИМ без осложнений, на 15-е сутки заболевания пациент переведен для дальнейшего лечения в кардиологический санаторий. Рекомендованная терапия соответствовала стандартам лечения ИМ с подъемом сегмента ST.
Коэффициент рассчитан по формуле: К=0,009 х ММР9 + 0,00032 х NTproBNP + 0,15 х м + 0,03 х proMMPl + 0,08 х hsCRP - 5,4. К=-1,21, что свидетельствует о низком риске неблагоприятного течения ремоделирования миокарда ЛЖ у данного пациента.
При контрольном исследовании через 3 месяца клинически и при выполнении нагрузочных тестов - сердечная недостаточность 1 ФК, при выполнении ЭХОКГ не выявлено нарастания явлений ремоделирования ЛЖ (ИКДР=2,44 мм/м2, ИКДО=44,3 мл/м2, зон нарушений локальной сократимости также не выявлено, ФВ=63%, Ve/Va=0,9, диастолическая дисфункция по ригидному типу), а в динамике через 12 месяцев отмечено небольшое уменьшение объемных параметров левого желудочка (ИКДР=2,38 мм/м2, ИКДО=38,8 мл/м2, зон нарушений локальной сократимости по прежнему не выявлено, ФВ=74%).
Пациент Л., 74 лет, история болезни № 16442, с анамнезом артериальной гипертензии, ИБС, стенокардии напряжения на уровне 2 ФК., без адекватной консервативной терапии госпитализирован в экстренном порядке в связи с развитием затяжного ангинозного синдрома. Учитывая клиническую картину, данные ЭКГ и наличие маркеров некроза миокарда в крови, верифицирован инфаркт миокарда переднебоковой стенки левого желудочка с подъемом сегмента ST. В течение первых 6 часов от начала болевого приступа пациенту выполнена ангиопластика и агентирование инфарктсвязанной артерии - тромботическая окклюзия маргинальной ветви огибающей ветви левой коронарной артерии по данным КАГ. В дальнейшем течение ИМ без осложнений, на фоне терапии ангинозные боли не рецидивировали, явления сердечной недостаточности на уровне 2 ФК при выписке.
По данным лабораторных исследований на 4-е сутки заболевания: ргоММР-1 - 7,9 нг/мл, ММР-9 - 297,4 нг/мл, NTproBNP - 3665,0 пг/мл, hsCRP - 18,2 мг/л, моноциты - 10,3 %, TIMP-1 - 998,80 нг/мл.
По данным ЭХОКГ на 5-е сутки заболевания: ИКДР=3,12 мм/м2, ИКДО=99,15 мл/м2, гипокинезия передней и боковой стенок на всем протяжении, ФВ=55%, Ve/Va=0,87, диастолическая дисфункция по псевдонормальному типу, признаки адаптивного ремоделирования миокарда.
При расчете коэффициента по предложенной формуле (1) К=1,68, что свидетельствует о высоком риске неблагоприятного течения ремоделирования миокарда ЛЖ у данного пациента через 3 месяца после перенесенного ИМ.
При контрольном исследовании через 3 и 12 месяцев при выполнении ЭХОКГ - прогрессирование ремоделирования ЛЖ (ИКДР=3,1 мм/м2, ИКДО=106,27 мл/м2 на 3 месяц и 116,7 мл/м2 через 12 месяцев, зоны акинезия передней и боковой стенок, ФВ=53%, Ve/Va =1,2 - диастолическая дисфункция по псевдонормальному типу). Клинически - явления сердечной недостаточности на уровне 3 ФК, на 5 месяц наблюдения - нарастание явлений сердечной недостаточности, потребовавшие госпитализации пациента.
