Содержание к диссертации
стр.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ 7
ГЛАВА! ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12
1.1. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА И СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
Гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией (вопросы патогенеза, прогностической значимости) 12
Эндотелиальная дисфункция и фактор фон Виллебранда как ее отражение 23
Диагностические подходы к выявлению гипертрофии миокарда левого желудочка 27
Геометрия левого желудочка 30
1.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭФФЕКТИВНОСТИ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ 32
Вариабельность артериального давления как дополнительный критерий эффективности терапии у больных артериальной гипертонией 33
Динамика состояния сердечно-сосудистой системы на фоне терапии антигипертензивными средствами у больных артериальной гипертонией... 35 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ 40
ГЛАВА П. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42
2.1 .Характеристика наблюдаемых больных, дизайн исследования 42
2.2. Методы исследования 47
Общеклинические методы исследования 48
Инструментальные методы исследования 49
Суточное мониторирование артериального давления 49
Эхокардиография 50
Ультразвуковые функциональные пробы 51
2.3. Лабораторные методы исследования 54
Методы изучения агрегационной активности тромбоцитов 54
Методика определения фактора фон Виллебранда в плазме крови.57
2.4. Статистическая обработка результатов 59
ГЛАВА III. ИСХОДНОЕ СОСТОЯНИЕ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ
АРТЕРРІАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА И
ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
П-Ш СТАДИЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ
ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА 60
Исходное значение показателей, характеризующих тип гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ П-Ш стадий '. 60
Исходное состояние показателей СМАД у больных АГ П-Ш стадий с различными типами геометрии левого желудочка 62
Функциональное состояние тромбоцитов у больных АГ П-Ш стадий с различными типами геометрии левого желудочка 65
Функциональное состояние эндотелия у больных АГ П-Ш стадий с различными типами геометрии левого желудочка 69
Исходный уровень фактора фон Виллебранда в плазме крови больных АГ с различными типами геометрии левого желудочка 69
Исходное состояние сосудодвигательной функции эндотелия у
больных АГ с различными типами геометрии левого желудочка 71
ГЛАВА IV. ДИНАМИКА СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТРОМБОЦИТОВ И ЭНДОТЕЛИЯ В ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ГЕОМЕТРИИ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА. РЕГРЕСС ГИПЕРТРОФИИ
МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА 75
4.1. Динамика показателей СМАД на фоне комбинированной терапии у
больных АГ П-Ш стадий с различными типами ремоделирования левого
желудочка 75
Динамика агрегационной активности тромбоцитов на фоне комбинированной терапии у больных АГ П-Ш стадий с различными типами ремоделирования левого желудочка 79
Динамика функционального состояния эндотелия на фоне комбинированной терапии у больных АГ П-Ш стадий с различными типами ремоделирования левого желудочка 83
Динамика уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови на фоне комбинированной антигипертензивной терапии 83
Динамика состояния сосудодвигательной функции эндотелия на фоне комбинированной антигипертензивной терапии 86
4.4. Регресс гипертрофии миокарда ЛЖ на фоне комбинированной терапии у
больных АГ П-Ш стадий с различными типами ремоделирования левого
желудочка 92
ГЛАВА V. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ МЕЖДУ ИЗУЧАЕМЫМИ
ПОКАЗАТЕЛЯМИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ П-Ш
СТАДИЙ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ КОМБИНИРОВАННОЙ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ 96
5.1. Корреляционные связи между уровнем фактора фон Виллебранда и
агрегационной активностью тромбоцитов у больных АГ П-Ш
стадий 96
5.2. Корреляционные связи между индексом массы миокарда левого
желудочка и некоторыми показателями суточного профиля АД у больных АГ
П-Ш стадий 98
5.3. Корреляционные связи между эндотелийзависимой вазодилатацией и
уровнем фактора фон Виллебранда у больных АГ П-Шстадий 100
ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 102
ВЫВОДЫ 116
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 118
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 119
5 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление
АДФ - аденозиндифосфат
АИР - агонист имидазолиновых рецепторов АПФ - ангиотегоин-превращаюпщй фермент АТФ - аденозинтрифосфат
ВДАД - вариабельность диастолического артериального давления
ВСАД - вариабельность систолического артериального давления
ВУП ДАД - величина утреннего подъема диастолического давления
ВУП САД - величина утреннего подъема систолического давления
ГМЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка
ДАД - диастолическое артериальное давление
Д-ЭхоКГ- допплеровская эхокардиографмя
ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИВСАД - индекс времени систолического давления
ИВ ДАД - индекс времени диастолического давления
ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка
КДО - конечно-диастолический объем
КСО - конечно-систолический объем
ЛЖ - левый желудочек
МЖП - межжелудочковая перегородка
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка
МОАГ - международное общество по артериальной гипертонии
ПА - плечевая артерия
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД - систолическое артериальное давление
СИ ДАД - суточный индекс диастолического артериального давления
СИ САД - суточный индекс систолического артериального давления
СМАД - суточное мониторирование артериального давления
СНС - симпатическая нервная система
СУПСАД - скорость утреннего подъема систолического давления
СУПДАД - скорость утреннего подъема диастолического давления
ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка
ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки
УЗИ - ультразвуковое исследование
УО - ударный объем
ФВ - фракция выброса
фВ - фактор фон Виллебранда
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
цГМФ - циклический гуанинмонофосфат
ЧСС - частота сердечных сокращений
ЭД - эндотелиальная дисфункция
ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация
ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация
Эхо-КГ - эхокардиография
N0 - оксид азота
Введение к работе
Актуальность темы
Артериальная гипертония (АГ) по-прежнему является одним из самых распространенных заболеваний в практике кардиолога. В России насчитывается свыше 40 млн. больных АГ. При этом антигипертензивную терапию получают около 40% женщин и 39% мужчин, а эффективно лечатся всего около 17% женщин и 7% мужчин (Оганов Р.Г., 2002 г). Распространенность заболевания, низкая приверженность к проводимой терапии, отсутствие адекватных профилактических мероприятий и недостаточно высокие органопротективные качества антигипертензивных препаратов предполагают дальнейшую разработку терапевтических подходов в лечении этого контингента больных.
Основными проявлениями поражения сердца являются гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ), сердечная недостаточность, стенокардия и ишемия миокарда. ГМЛЖ наблюдается у 25-30% больных и является важным, самостоятельным, фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности (Vakili В., et al. 2001, Chobanian A.V. et al., 2003). В результате многочисленных клинических и эпидемиологических исследований продемонстрирована связь между выраженностью и особенностями ГМЛЖ и показателями заболеваемости и смертности (Khattar R. et al., 1997). Установлена также роль ряда характеристик суточного профиля артериального давления (АД), в частности его вариабельности, в развитии ГМЛЖ и других осложнений АГ (Кобалава Ж.Д. и соавт. 2001). Отсюда следует, что терапия больных АГ должна быть направлена не только на достижение целевых уровней АД, но и на возможность уменьшения ГМЛЖ, что и было доказано в ходе нескольких сотен клинических и экспериментальных исследований. Тем не менее, остается не ясным, в какой же степени ремоделирование и способность пораженного гипертонического сердца к обратным процессам связана с агрегацией тромбоцитов и функцией эндотелия. Немногочисленные работы выявили положительную
8 корреляционную связь между гипертрофией миокарда и уровнями спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов (Рязанов А.С., 2000г.). В настоящее время остается уточнить, в какой степени регресс того или иного типа ГМЛЖ взаимосвязан с комплексом факторов, включая тип геометрии сердца, вариабельность АД, состояние агрегации тромбоцитов и состояние функциональной активности эндотелия. С учетом того, что усилия кардиологов, по-прежнему, сосредоточены на поисках оптимальных комбинаций антигипертензивных средств у больных с различными типами ГМЛЖ, разработка данной проблемы может способствовать не только обоснованию рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов у больных с высокой степенью риска сердечно-сосудистых осложнений, но и способствовать уменьшению количества случаев ишемического инсульта и инфаркта миокарда у этого контингента лиц. Все вышеизложенное позволило сформулировать цель настоящего исследования.
Цель исследования.
Комплексная оценка эффективности комбинированной
антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с различными типами ремоделирования левого желудочка.
Задачи исследования.
1. Изучить выраженность эндотелиальной дисфушшии, агрегационной
активности тромбоцитов и вариабельности артериального давления у
больных артериальной гипертонией с различными типами ремоделирования
левого желудочка.
2. Сравнить влияние трехкомпонентной терапии (ингибитор
ангиотензинпревращающего фермента, тиазидный диуретик и агонист Ii-
имидазолиновых рецепторов) и двухкомпонентной терапии (ингибитор
ангиотензинпревращающего фермента, тиазидный диуретик) на
эндотелиальную дисфункцию, агрегационную активность тромбоцитов,
вариабельность артериального давления и регресс гипертрофии миокарда
9 левого желудочка у больных артериальной гипертонией П-Ш стадий с различными типами ремоделирования левого желудочка,
3. Определить дополнительные критерии эффективности
антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией П-Ш
стадий с различными типами ремоделирования левого желудочка
4. Провести анализ корреляционных связей между некоторыми
показателями функции эндотелия, агрегационной активности тромбоцитов,
суточного профиля артериального давления и индекса массы миокарда
левого желудочка у больных артериальной гипертонией П-Ш стадий до
лечения и после 24-недельного применения комбинированной
антигипертензивной терапии.
Научная новизна исследования:
Впервые проведено комплексное сравнительное исследование функции эндотелия, агрегационной активности тромбоцитов и вариабельности артериального давления у больных артериальной гипертонией с различными типами ремоделирования левого желудочка до и после лечения, что позволило определить дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии.
Выявлено, что применение трехкомпонентной антигипертензивной терапии ингибитором ангиотензипревращающего фермента в сочетании с тиазидным диуретиком и агонистом Іі-имидазолиновьгх рецепторов приводит к более выраженной нормализации функции эндотелия, агрегационной активности тромбоцитов и вариабельности артериального давления, что сопровождается регрессом гипертрофии миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией с различными типами ремоделирования левого желудочка. Наиболее выраженная положительная динамика получена у больных с концентрической гипертрофией левого желудочка.
Впервые проведен анализ корреляционных связей между уровнем фактора фон Виллебранда и агрегационной активностью тромбоцитов,
10 индексом массы миокарда левого желудочка и некоторыми показателями суточного профиля артериального давления, эндотелийзависимой вазодилатацией и уровнем фактора фон Виллебранда у больных артериальной гипертонией П-Ш стадий до лечения и после 24-недельного применения комбинированной антигипертензивной терапии.
Практическая значимость исследования:
Выявлено, что у больных артериальной гипертонией П-Ш стадий с различными типами ремоделирования левого желудочка для комплексной оценки эффективности антигипертензивной терапии рекомендуется использовать динамику показателей функции эндотелия, функциональной активности тромбоцитов и вариабельность артериального давления, а также регресс гипертрофии миокарда левого желудочка.
Показано, что для оптимизации лечения больных артериальной
гипертонией П-Ш стадий с различными типами ремоделирования левого
желудочка и, прежде всего, концентрической гипертрофии миокарда левого
желудочка предпочтительно использовать трехкомпонентную
антигипертензивную терапию, способствующую более выраженному регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшению функции эндотелия, снижению агрегационной активности тромбоцитов и нормализации вариабельности АД.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Показатели функционального состояния эндотелия, агрегационной активности тромбоцитов, вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертонией II - III стадий с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка значительно отличаются от соответствующих показателей у больных с другими типами ремоделирования левого желудочка.
11
2. У больных артериальной гипертонией П-Ш стадий с различными
типами ремоделирования левого желудочка и, прежде всего,
концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка,
трехкомпонентная терапия (ингибитор ангиотензипревращающего
фермента, тиазидный диуретик и агонист имидазолиновых рецепторов) по
сравнению с двухкомпонентной терапией (ингибитор
ангиотензинпревращающего фермента и тиазидный диуретик) оказывает не
только более выраженное антигипертензивное действие, но и более
выраженное влияние на функциональное состояние эндотелия и
тромбоцитов, вариабельность артериального давления и регресс гипертрофии миокарда левого желудочка.
3. Динамика функции эндотелия (фактор фон Виллебранда и эндотелийзависимая вазодилятации), агрегационной активности тромбоцитов, вариабельности артериального давления, регресс гипертрофии миокарда левого желудочка в процессе лечения больных артериальной гипертонией П-Ш стадий являются дополнительными критериями эффективности комбинированной антигипертензивной терапии.
Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в лечебный процесс клинической больницы № 85 Федерального медико-биологического агентства России, а также используются в педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической терапии» (Москва, 2005).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.
12 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ I. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ СЕРДЦА И СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
1.1.1.Гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией (вопросы патогенеза, прогностической значимости)
«Гипертоническая болезнь характеризуется поражением мелких артерий мускулярного типа и нарастающей гипертрофией сердца» [22] и далее, в этом же руководстве: «Гипертрофия левого желудочка сердца является классической находкой при вскрытии умершего от гипертонической болезни, каков бы ни был вариант ее течения», - это слова выдающегося морфолога XX столетия И.В Давыдовского, которые не утратили своего значения и поныне. Однако, мнение о том, что «гипертрофия миокарда - это компенсаторный ответ на перегрузку сердца объемом или давлением», в настоящее время не полностью отражает наши представления о поражении органов мишеней при артериальной гипертонии (АГ) [5, 36, 45, 47, 55, 60, 96, 104, 133, 137, 146, 183]. Например, в эту концепцию не укладывается высказывание, о том, что «далеко не у всех пациентов высокие цифры артериального давления (АД) сочетаются с утолщением сердечной мышцы» или тот факт, что «иногда гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) предшествует артериальной гипертонии» [21]. В настоящее время необходимо понимать, что формирование гипертрофии миокарда у больных АГ - очень сложный многогранный процесс, который начинается на генотипическом уровне и уже далее с учетом великого множества факторов реализуется в вазоконстрикции, пролиферации миоцитов сосудистой стенки, изменении агрегационных свойств тромбоцитов, нарастании массы миокарда, ремоделировании сердца.
Ремоделирование левого желудочка - это процесс изменения геометрии, структуры и функции левого желудочка сердца в ответ на перегрузку или повреждение миокарда [1, 2, 5, 36, 45, 47, 55, 60, 104, 133, 137, 146, 153, 183]. Схематично предполагается следующая последовательность патологических
13 процессов: изменение формы и геометрии левого желудочка (во время систолы желудочки стремятся принять не эллипсовидную, а сферическую форму), развивается дилатация полости левого желудочка, гипертрофия и увеличение массы миокарда левого желудочка, замещение работоспособного миокарда фиброзной тканью, происходит изменение жесткости миокарда и, в конечном счете, апоптоз миоцитов (программируемая гибель клеток) [113]. Этот растянутый во времени процесс формируется множеством составляющих и из первично компенсаторной реакции сердца с течением времени превращается в патологический процесс [6, 7,47,106,103,125,169]. Реализация его начинается сразу на трех уровнях, что позволяет использовать термин «каскад» [47].
Уровни каскада: генный - молекулярный - организменный. Триггеры гипертрофии миокарда с их рецепторним аппаратом Симпатоадреналовая система Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
Инсулин
Альдостерон
Соматотропний гормон
Паратгормон
Циркулирующие факторы роста
Гемодинамические факторы
Роль симпатоадреналовой системы
Одним из пусковых моментов в сложном «гипертрофическом каскаде» являются катехоламины и их рецепторы. Участие этих веществ в патогенезе АГ неоспоримо. Способность катехоламинов вызывать гипертрофию миокарда была подтверждена экспериментально [169]. В свете затронутой темы интересно то, что адреналин и норадреналин являются стимуляторами активации тромбоцитов, причем адреналин почти в 10 раз более активный, чем норадреналин. Адреналин может усиливать агрегацию интактных тромбоцитов, а также способен активировать агрегацию тромбоцитов,
14 запускаемую другими факторами [142]. Однако в клинике, роль катехоламинов в формировании гипертрофии миокарда не считается окончательно доказанной. Аналитический обзор результатов данных множества лабораторий, изучавших метаболизм катехоламинов, показал, что только у 40% больных было отмечено увеличение уровня норадреналина в плазме крови, а у остальных он оставался нормальным [108].
Состояние адренорецепторов также играет немаловажную роль в «гипертрофическом каскаде» АГ. Как показали эксперименты на животных, имеет значение снижение плотности Рі-рецепторов и Мг-холинорецепторов. Существует также понятие о «разведении» рецепторов, и это происходит тогда, когда абсолютное их количество неизменно, но они рассеяны по поверхности гипертрофированного миоцита [100]. Однако ряд исследований эти мнения не подтверждают [90, 128], т к. различий между плотностью рецепторов у больных АГ и лиц с нормальным уровнем АД выявлено не было. Вероятно, это связано с разнородностью обследуемого контингента. Информация об активности адренорецепторов также не полна и противоречива, некоторые исследователи указывают на то, что при АГ связка Р-рецептор — агонист претерпевает изменения. [100] Тропность р2-рецепторов лимфоцитов к агонистам и пропорции р2-рецепторов, которые сочетаются с высокой чувствительностью к катехоламинам, а также аденилатциклазная активность, достоверно снижаются у гипертензивных лиц по сравнению с нормотензивными индивидуумами. С другой стороны, имеет место нарушение процессов чувствительности р2-рецепторов - уменьшается их плотность в ответ на гиперактивность катехоламинов, т.е. существенно увеличивается чувствительность тканей к катехоламинам. Плотность Р-рецепторов связана с уровнем катехоламинов у нормотензивных лиц. У лиц, страдающих артериальной гипертензией, такой зависимости нет, хотя некоторые авторы указывают на связь чувствительности Р-рецепторов с массой миокарда левого желудочка (ММЛЖ) и толщиной межжелудочковой перегородки (МЖП) [60, 191].
Здесь же следует затронуть вопрос и о емкости депо норадреналина в окончаниях симпатических нервов у гипертензивных больных. У лиц, страдающих АГ, понижена способность симпатических депо воспринимать и связывать циркулирующий в синоптических пространствах и в плазме крови норадреналин. То есть, в результате стрессов адренорецепторы находятся в состоянии постоянного напряжения даже при нормальном и пониженном содержании норадреналина в плазме крови [185]. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Важнейшую роль в патогенезе АГ и формировании ремоделирования сердца и сосудов играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Ранее эту систему упрощенно рассматривали как циркулирующую нейроэндокринную систему. Исследования последних десятилетий показали, что основные к настоящему моменту известные ее компоненты - ренин, ангиотензиноген и сам ангиотензинпревращающий фермент - могут синтезироваться в головном мозге, сердце и других органах и тканях [99]. То есть, существуют свои «органные» и даже «тканевые» РААС, которые сами же по принципу обратной связи влияют на функцию тех клеток, в которых и образуется ангиотензин II, при его внутриклеточном образовании. Соотношение определяемого в плазме крови ренина почечного происхождения и внутриклеточного ренина варьирует очень широко [84, 129]. Исследования, проведенные на рубеже 80-90 годов XX столетия [76,186] показали, что превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-П не всегда блокируется ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Независимое от ИАПФ образование ангиотензина-П в тканях осуществляется под действием сериновых протеаз. В сердце основной известный фермент, участвующий в этом процессе - химаза [84, 129, 156]. Калликриин и трипсин, участвующие в продукции брадикинина, а также при ряде условий, способны генерировать ангиотензин-П. В настоящее время мы располагаем информацией о том, что ряд веществ (например, таких как танин) способны конвертировать ангиотензин-1 в ангиотензин-П[168].
Альтернативные пути образования ангиотензина-П играют достаточно большую роль в тканевом ремоделировании, роль даже большую, чем в регуляции АД. Находящиеся в плазме ангиотензиногены, оказывают влияние главным образом на вазоконстрикцию, реабсорбцию натрия и воды и усиливают экскрецию альдостерона [99].
Таким образом, РААС считают основной детерминантой ГМЛЖ. Это
показали эксперименты на животных [121]. Ангиотензиноген-П - первичный
медиатор этой системы. Идентифицировано к настоящему времени 7 типов
рецепторов ангиотензина-П. Вазоконстрикция, высвобождение альдостерона
осуществляются через воздействие на ангиотензин-Пі -рецепторы, которые
подразделены на Під и Пш. Ангиотензин-Пи-рецепторы в основном
находятся в легких, печени, надпочечниках, почках, аорте, селезенке, коре
головного мозга. Ангиотензин-Пш-рецепторы располагаются
преимущественно в гипофизе, надпочечниках, почках, печени и практически отсутствуют в сердце, головном мозге. При этом роль ангиотензин-Пг-рецепторов не вполне ясна. Возможно, они принимают участие в регуляции натриевых каналов в клетках и в метаболизме коллагена в фибробластах. Высказывается предположение об их функциональном антагонизме к ангиотензин-Пгрецепторам [69].
Наиболее важны для практической медицины рецепторы ангиотензин-Пь которые к настоящему времени и изучены наиболее хорошо. Рецепторы ангиотензин-Пі представляют собой трансмембарнные молекулы G -белка [172]. Вторичными передатчиками сигнала являются фосфолипаза С и аденилатциклаза. Рецепторы ангиотензин-ІІі могут либо угнетать аденилатциклазу, либо активировать фосфолипазу С.
Фосфолипаза, активируемая рецепторами, бывает 2-х типов. В артериях и гладких мышцах преобладает РЬСд, образующая пару с G-белком. PLCy, ассоциированная с рецепторами фактора роста, активизируется фосфорилированием аминокислоты тирозина [99]. Ангиотензин-Пі и сіг-рецепторы синергисты в отношении вазоконстрикции, но при этом
17 ангиотензин-IIi участвует в фосфорилировании легких цепей миозина, а о^-агонисты ингибируют протеинкиназу С [106]. Клетка отвечает на стимуляцию ангиотензин-їїі -рецепторов изменением канальцевых токов ионов кальция, меняется обмен циклического гуанинмонофосфата (цГМФ) и арахидоновой кислоты. Высвобождаются ионы кальция из клеточного депо, что ведет к активации кальмодулина, который активизирует легкие цепи миозина [99]. Ангиотензин-Пі -рецепторы участвуют в управлении функции почек, воздействуя на их гладкомышечные клетки в сосудах, на мезенгиальные, тубулярные и юкстагломерулярные клетки. Тубулярные эффекты ангиотензин-їїі проявляются повышением реабсорбции Na и НСОз. Ангиотензин-Пі-рецепторы оказывают и симпатостимулирующее действие. Работа надпочечников зависит от ангиотензина, и, хотя в них обнаруживаются рецепторы многих типов, основная их работа контролируется рецепторами ангиотензин-IIi. Ангиотензин-ІІі-рецепторьі обнаружены к настоящему времени во всех структурах сердца. Они идентифицированы в миоцитах и в коронарном русле, в венах сердца и в симпатических ганглиях, в эндотелии и в фибробластах [99].
Ангиотензин-П вызывает положительные хроно- и инотропные эффекты сердца. Растет насосная функция - появляется гипертрофия миокарда. При АГ роль гипертрофии миокарда, потенцируемая ангиотензинном-П, проявляется по принципу порочного круга: чем массивнее гипертрофия, тем больше превращается ангиотензин-1 в ангиотензин-П [125, 168]. В пролиферацию гладких мышц сосудов ангиотензин-П вносит колоссальный вклад. В опытах на животных с фозиноприлом было показано, что этот ИАПФ способен уменьшить толщину стенки артериального сосуда даже в дозах, не оказавших антигипертензивного воздействия [120].
К настоящему времени уже сформировалось мнение о том, что изменения РААС генетически детерминированы и первичны по отношению к АГ [122], однако не все так просто. В последнее время появились настораживающие публикации о том, что зачастую ученые не способны
18 воспроизвести многие, уже принятые генетические ассоциации, подтверждающие очевидные концепции. Так, D. Herrington в статье, посвященной этому вопросу, указывает, что «генетические ассоциации являются источником ужаса и замешательства ученых и редакторов журналов» [120]. Недавние обзоры литературы выявляют, что 75-95% генетических ассоциаций не были подтверждены в последующих исследованиях. Утверждается, что ложно-положительные сообщения о генетических ассоциациях отвлекают энергию и ресурсы от действительного направления поисков и разрушают доверие к медицинской науке. Некоторые журналы с высокой репутацией сейчас отказываются публиковать «генетические ассоциации комплексных расстройств»[120]. Как известно, эссенциальная АГ является так называемым комплексным расстройством или мультифакториальным заболеванием [21]. Поэтому, касаясь вопросов генетики, ограничимся тем, что констатируем общепринятые факты варьирования экспрессии гена ангиотензинпревращающего фермента в зависимости от функционального состояния клетки. Причинами предрасположенности к АГ могут быть мутации генов рецепторов ангиотензина-П и гена, кодирующего ренин. Ген рецепторов ангиотензина-Пі локализуется в третьей хромосоме, а ген рецептора ангиотензин-ІІ2 - в хромосоме X [47,59,60]. Роль инсулина
Участие инсулина в патогенезе ГМЛЖ неоспоримо, хотя изучено в меньшей степени [183, 184]. У больных АГ уровень инсулина достоверно выше, чем у нормотензивных лиц и лиц с симптоматическими АГ. Установлена достоверная связь между уровнем инсулина и АД у лиц, страдающих эссенциальной АГ [123,184]. Кроме прямого действия инсулина на миоциты возможны другие механизмы косвенного участия его в патогенезе гипертрофии миокарда. Один из этих механизмов - увеличение канальцевой реабсорбции натрия. Доказано, что уменьшение дозы инсулина приводит к увеличению выделения натрия[47]. Предполагают и влияние
19 инсулина на трансмембранные транспортные системы, и повышение под влиянием этого гормона адренергического тонуса [59]. Роль альдостерони
Альдостерон также задействован в «гипертрофическом каскаде», он ассоциируется с ростом стромальных клеток. Причем рост клеток стромы не зависит от роста кардиомиоцитов и порой не сопровождается гипертрофией миокарда. Это приводит к интерстициальному и периваскулярному фиброзу и изменению состава коллагена [73]. При эхокардиографических (Эхо-КГ) исследованиях, выявлена корреляция размера левого предсердия с уровнем альдостерона. Это следствие нарушения трансмитрального потока при диастолической дисфункции левого желудочка, т.е. измененной жесткости миокарда [60,77]. Уровень альдостерона коррелирует также со степенью ГМЛЖ [191]. В опытах на животных было показано, что фиброзивные изменения развиваются на фоне провокации ангиотензинном-П при повышенных уровнях АД и альдостерона. Этот гормон стимулирует синтез коллагена 1 типа Подтверждением этому служит препятствие спиронолактона развитию кардиофиброза [112]. Роль паратгормона
Гормон парашитовидных желез также связан с гипертрофией миокарда ЛЖ. Он поддерживает постоянство уровня кальция в крови и, скорее всего, его активность связана с концентрацией ионов кальция [6]. Паратгормон активизирует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). Зависимость массы миокарда при АГ от активности гормона парашитовидных желез была продемонстрировала в пролонгированном клиническом исследовании хотя и на небольшом клиническом материале (16 пациентов с первичным гиперпаратиреоидизмом) [177]. Роль соматотропного гормона
С ГМЛЖ ассоциирует и соматотропний гормон. В качестве иллюстрации этого утверждения можно рассматривать акромегалию, при которой гипертрофия миокарда часто сочетается с АГ. Вероятно, это связано
20 с определенной тропностью заинтересованных тканей к соматостатину. Для ингибиции соматостатина в клинике используется октреотид, который дает антипролиферативный эффект множеству клеток. Октреотид подавляет синтез инсулиноподобного фактора роста I, который также связан с формированием ГМЛЖ [177].
В генезе гипертрофии миокарда отводится место и другим, циркулирующим в плазме, факторам роста, например, фактору роста тромбоцитов, факторам роста нервной ткани и трансформирующему фактору роста I [141]. Роль гемодинамических факторов
Гемодинамические факторы, как триггер гипертрофического каскада, со счетов не снимается, несмотря на то, что достоверных корреляций между уровнем АД и гипертрофией миокарда не найдено. В развитии ГМЛЖ мы должны учитывать все компоненты внутримиокардиального напряжения (ударный и минутный объем, периферическое сопротивление), т. к. доказано существование ионных каналов, которые регулируются растяжением тканей сердечно-сосудистой системы [90]. Повышенное растяжение аорты, к тому же предполагает активизацию ряда генов, участвующих в метаболизме гипертрофированного миоцита и интимы сосудов.
Таким образом, изучение гипертрофии миокарда на клеточном и молекулярном уровнях позволяет сделать вывод о том, что, клеточный рост направляется белками следующих видов: факторами роста и их рецепторами, транспортными белками и белками, регулирующими генную трансдукцию. Передатчиками информации о необходимости молекулярной перестройки сердца являются G-белки. Эти белки переносят сигналы от различных рецепторов к ферментам и ионным каналам. В результате этого меняется ферментативная активация, фосфорилирование и структурные свойства клеточных белков [69,70, 78, 79, 122, 174]. G-белок, субъединицы которого отличаются друг от друга, находится в сложнейшей зависимости от
21 диссоциации гуанозиндифосфата, находящегося в покоящихся тромбоцитах [78,146]. Роль тромбоцитов
Тромбоцитарная агрегация и ее потенцирование, вызванные рядом агонистов, проходит с участием аг-рецепторов. [^-рецепторы, которые также обнаружены в тромбоцитах, обеспечивают подавление агрегации, связанное с аденилатциклазной стимуляцией. Тромбоциты и тканевые клетки инициируют каскад матричных белков — фибронектина, коллагена, протеогликанов и, при этом, подавляют синтез протеаз, усиливают синтез их ингибиторов, стимулируют проявляемость поверхностных интегринов и дальнейшую продукцию факторов роста [80, 81]. Миокардиальный фиброз, обеспечиваемый усиленным образованием коллагенов I и III вызывается альдостероном, ангиотензином II и самой АГ, а именно повышенным уровнем АД [168,173]. Таким образом, на лицо прямые и опосредованные контакты всех активных участников сложного процесса.
Тромбоциты в гипертрофическом каскаде занимают одну из главных позиций и их роль переоценить невозможно. Эта структура, напоминающая по своим биофизическим свойствам гладкомышечные клетки сосудов, у большинства больных АГ отличается повышенным содержанием ионов кальция в мембранах и высвобождением большого количества кальция в цитозоль в ответ на различные стимулы [39]. У лиц, страдающих АГ, выявлена связь между повышенным уровнем кальция в тромбоцитах в ответ на индукторы их агрегации и ММЛЖ [44]. Системность этих изменений позволила Ю.В. Постнову рассматривать эссенциальную АГ как генерализованный дефект мембранных структур [156]. Подобная картина происходит и в кардиомиоцитах: повышается внутриклеточный кальций в ответ на стимул. Увеличение внутриклеточного кальция и рН цитоплазмы является фактором, который запускает синтез ДНК, влияющей на рост и жизнедеятельность клетки. Изменения строения митохондриальных ДНК и экспрессия протоонкогенов сопровождают гипертрофический процесс.
Коллаген в межклеточном матриксе превращается в изоколлаген Ш, а фибриноген в изофибриноген. Одновременно происходят изменения специфических индукторов, в частности - важнейшего натрийуретического фактора, который способен тормозить активацию симпатической нервной системы (СНС), секрецию вазопрессина, альдостерона и ограничивать гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов [36]. Важнейшим механизмом, сопровождающим ГМЛЖ и, что очень важно, его артериол, является соотношение процессов пролиферации и апоптоза. В ряде случаев, благодаря внутриутробному блокированию апоптоза, пролиферация превалирует и до развития АГ приводит к возникновению гипертрофии сосудистой стенки и миокарда. То есть, в этом случае структурные изменения предшествуют функциональным [51]
К настоящему времени известно, что изменения функционального состояния тромбоцитов являют собой причину различных заболеваний сердечно-сосудистой системы [50, 51]. Эти частицы дискоидной формы, находящиеся в плазме, отвечают на многочисленные внешние воздействия образованием псевдоподий, изменением формы, появлением способности связывать фибриноген, агрегацией, адгезией и секрецией содержимого различных типов гранул. Анализ данных агрегации тромбоцитов у больных АГ с различной степенью ГМЛЖ показал, что при возрастании ММЛЖ отмечается увеличение АДФ-индуцированных агрегационных ответов [47]. Их ангиотрофическая функция (поддержание нормальной структуры, резистентности и непроницаемости для эритроцитов стенок капилляров и восстановление сосудистой стенки путем реэндотелизации при повреждении) играет важную роль в свете рассмотрения патогенеза гипертрофии миокарда. Как показали исследования, а-гранулы тромбоцитов - основное место пребывания белков, которые исполняют свою функцию при адгезии и являются факторами роста и свертывания [131, 171]. Существуют три изоформы тромбоцитарного фактора роста и рецепторов к нему в гладких мышцах и фибробластах. Между рецепторами
23 тромбоцитарного фактора и другими рецепторами, такими как эпидермальный фактор роста и инсулин, существует сходство. Еще одним фактором роста этих гранул, активирующим соединительную ткань, является пептид Ш. Этот пептид может быть предшественником еще одного секретируемого тромбоцитами белка - р-тромбоглобулина, имеющего отношение к антигепариновому фактору. Доказано, что активизирующий соединительную ткань пептид, вызывает пролиферацию фибробластов [73, 55, 95].
1.1.2. Эндотелиальная дисфункция и фактор фон Виллебранта как ее отражение
Стенка артерий состоит из трех слоев: интимы, медии (гладкомышечные клетки) и ад вент и щш (наружный слой, содержащий кровеносные сосуды -vasa vasorum и нервные окончания). Основным компонентом интимы является эндотелий [3]. Строение и функции эндотелия к настоящему времени достаточно изучены. Эндотелиальные клетки перекрывают друг друга по краям, что обеспечивает клеточный резерв для поддержания непрерьганости слоя при чрезмерном расширении сосуда или при других механических воздействиях, связанных с нормальной пульсацией. Контакты между эндотелиальными клетками препятствуют прохождению через этот слой макромолекул. Эндотелий выполняет ключевую функцию в регуляции тонуса сосудов, пролиферации гладкомышечных клеток, в процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности, в обмене жидкости и метаболитов различной молекулярной массы между кровью и окружающей тканью, в метаболизме липопротеидов и хиломикронов благодаря активности липопротеид липазы [25, 26, 39, 61,63, 64, 102, 144, 147, 149].
Можно выделить следующие функции сосудистого эндотелия: 1.Препятствие коагуляции и участие в фибринолизе (тромборезистентная поверхность эндотелия препятствует адгезии тромбоцитов к стенке сосуда; образование естественных дезагрегантов N0
24 и простациклина, тканевого активатора плазминогена, экспрессия на поверхности клеток эндотелия тромбомодулина и гепариноподобных гликозаминогликанов);
2.Высвобождение вазоактивных агентов - оксида азота, простациклина, эндотелина;
3.Экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензин-превращающего фермента;
4.Участие в регуляции роста гладкомышечных клеток (секреция эндотелиального фактора роста и гепариноподобных ингибиторов роста) и защита их от вазоконстрикторных влияний;
5.Регуляция иммунитета (представление антигенов
иммунокомпетентным клеткам, секреция интерлейкина-1 - стимулятора Т-лимфоцитов) [26].
Рядом исследований установлено, что эндотелий регулирует сосудистый тонус через высвобождение сосудорасширяющих факторов, таких как оксид азота (N0), фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин, натрий-уретический пептид С типа, адреномедуллин и сосудосуживающих факторов - ангиотензин II, эндотелии, свободные радикалы недоокисленных жирных кислот, простагландин F2a и тромбоксан А2. [4, 6, 7, 8, 9, 63, 144, 147, 149]. Все эти факторы не только проявляют краткосрочные эффекты в отношении сосудистого тонуса, но и, что очень важно, способствуют ремоделированию сосудов.
Существуют многочисленные подтверждения того, что эндотелиальная дисфункция играет важную роль в формировании осложнений у больных АГ. Считается, что дисфункция эндотелия может способствовать развитию атеросклероза путем повышения агрегационных способностей моноцитов и тромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и нарушения окисления липопротеидов низкой плотности [24, 53, 82]. Доказано участие эндотелиальной дисфункции в формировании офтальмологических сосудистых осложнений при артериальной гипертонии [82]. Выявлена
25 положительная корреляция между дисфункцией эндотелия и частотой обнаружения микроальбуминурии у больных артериальной гипертотнией [97, 98]. Объективно оценить при этом функцию эндотелия очень сложно. Изучение одного из ключевых моментов в процессе ремоделирования сосудов у больных с сердечно-сосудистой патологией вообще и с АГ в частности, проводится в настоящее время с помощью оценки эндотелийзависимой дилятации сосудов при прямой плетизмографии, ультразвука высокого разрешения, путем определения в крови - NO-синтетазы, нитратов, ФВ, и в последнее время, гомоцистеина, то есть, косвенными методами. В этом ряду первым, не утратившим своего значения, маркером дисфункции эндотелия является ФВ.
В 1975 году Boneu и соавт. впервые сформулировали представление о ФВ как о маркере повреждения эндотелия [66]. ФВ представляет собой гликопротеин - мультимер, состоящий из субъединиц размером до 225 кДа. В обычном состоянии основное количество циркулирующего ФВ имеет эндотелиальное происхождение, примерно 15% синтезируется мегакариоцитами и содержится в альфа-гранулах тромбоцитов. ФВ секретируется клетками эндотелия в кровоток, поддерживая постоянную концентрацию в плазме, и в сторону субэндотелия, где он включается в состав экстрацеллюлярного матрикса [50, 51]. Различают типы секреции: быстрая и поддерживающая. Быстрая секреция осуществляется путем высвобождения ФВ из специальных органелл. Триггерами такой секреции являются факторы гемостаза (тромбин, плазмин, фибрин, АДФ) и воспаления (гистамин, лейкотриены, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, компоненты комплемента и др.). Также быстрое кратковременное увеличение уровня ФВ вызывается введением адреналина, вазопрессина, физической нагрузкой, гипогликемией и венозной окклюзией. Медленное и длительно сохраняющееся увеличение наблюдается при остром коронарном синдроме, циррозе печени, онкологических заболеваниях, диабете,
26 гемолитической анемии, в послеоперационном периоде, во время беременности [8,9,10,12].
В плазме крови ФВ образует нековалентный комплекс с VIII фактором свертывания. Это необходимо для стабилизации VIII фактора в кровеносном русле и его участия в качестве кофактора в образовании тромба и защите его от протеолитической инактивации [13]. Другой важной функцией ФВ является его участие в формировании тромбоцитарного тромба на месте поврежденного эндотелия путем образования связки между субэндотелием и тромбоцитом через интегриновые рецепторы тромбоцитов ПЬЯПа. Адгезия тромбоцитов к субэндотелию при участии ФВ - первый этап в образовании тромба.
Рядом авторов было отмечено повышение уровня ФВ при АГ, особенно в сочетании с микроальбуминурией [15, 16, 150]. Доказано, что у больных АГ уровень ФВ достоверно выше, чем у здоровых и положительно коррелирует с диастолическим АД (ДАД), индексом массы миокарда левого желудочка и толщиной ЗСЛЖ и МЖП [18]. И хотя по результатам некоторых исследований отсутствуют достоверные различия в содержании ФВ у больных АГ и у здоровых добровольцев [160], ФВ как маркер дисфункции эндотелия продолжает использоваться большинством исследователей, изучающих процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Что же является недостатком этого маркера? Во-первых, в тех случаях, когда есть условия для активации тромбоцитов, существенная часть белка может быть не эндотелиального, а тромбоцитарного происхождения; и, во-вторых, ФВ -это белок острой фазы. Однако, существует и противоположная, реабилитирующая точка зрения, согласно которой тромбоцитарный ФВ не оказывает заметного влияния на концентрацию ФВ в плазме крови [188]. Получены также данные об отсутствии корреляции между уровнями содержания ФВ и а- тромбоглобулина - маркера активации тромбоцитов. Это было выявлено при использовании ацетилсалициловой кислоты с целью снижения функциональной активности тромбоцитов, в результате чего
27 уровень а-тромбоглобулина снизился, а ФВ - не изменился [195]. То есть, к настоящему времени данные об уровне ФВ у больных артериальной гипертонией все же противоречивы, и хотя вопрос о надежности ФВ в качестве маркера эндотелиальной дисфункции (ЭД) при АГ окончательно не решен, этот показатель продолжают использоваться для оценки функционального состояния эндотелия.
1.1.3. Диагностические подходы к выявлению гипертрофии миокарда левого желудочка
В клинике, представляя всю сложность патологического процесса, происходящего в организме больного эссенциальной АГ, ГМЛЖ можно выявить с помощью электрокардиографии, Эхо-КГ и более сложных методик, например, магнитно-резонансной томографии. Рентгенография органов грудной клетки существенной роли в диагностике ГМЛЖ не играет из-за низкой чувствительности метода [21,45].
Распространенность ГМЛЖ у больных АГ зависит от уровня АД и длительности его повышения. Также имеют значения критерии ее диагностики и разрешающие возможности используемой аппаратуры. Распространенность ГМЛЖ увеличивается с возрастом. По данным Фрамингемского исследования, у лиц старше 60 лет она может регистрироваться почти в 25% случаев (электрокардиографические критерии) [45]. Другие популяционные исследования показывают, что у больных АГ электрокардиографические признаки ГМЛЖ встречаются у каждого десятого, при этом варьирование данного показателя зависит от изучаемой популяции и критериев диагностики данного патологического процесса [45].
Сопоставление патоморфологических и электрокардиографических данных показывают, что специфичность их составляет 95-100% при небольшой чувствительности (11-54%) [45]. Однако не все исследования подтверждают высокую чувствительность электрокардиографических критериев ГМЛЖ. В проведенном исследовании LIFE (Losartan Intervention
28 For Endpoint Reduction in Hypertension) [92] и в принятых последних Российских рекомендациях второго пересмотра от 2004 по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии [46] фигурируют 2 электрокардиографических признака ГМЛЖ:
- признак Соколова-Лайона: (Svl+ Rv5 >38 мм);
- признак «Корнельское произведение» [(RaVL + Sv3 + 6 мм для
женщин)] х ширина QRS комплекса >2440 мм х мс.
У 23-58% больных в зависимости от выбранных критериев электрокардиография не выявляла увеличения ММЛЖ [45]. На современном этапе наибольшую значимость в диагностике ГМЛЖ имеет Эхо-КГ, которая приблизительно в 10 раз более чувствительна.
По данным Фрамингемского исследования ГМЛЖ в общей популяции выявляется у 16% у мужчин и 19% у женщин. У лиц, страдающих АГ, распространенность ее достигает 60% и зависит от возраста и пола исследуемых [137]
Морфологические сопоставления подтверждают высокую чувствительность и специфичность Эхо-КГ. Однако предлагаемые показатели часто разнятся: это можно объяснить исследованиями в различных популяциях и не стандартизованными подходами к измерениям, а также субъективизмом исследователей. Чаще за нормальные значения ММЛЖ принимают индексированные к поверхности тела показатели. R. Devereux et al.,1994 за ГМЛЖ предлагают считать показатели 116 г/м2 для мужчин и 102 г/м2 для женщин [95]. D. Levy et al., 1992 на основании исследований, проведенных во Фрамингеме принимают за ГМЛЖ показатели выше 259 г для мужчин и 166 г для женщин, а при индексации к площади поверхности тела показатели составляют ІЗІг/м2 для мужчин и ЮОг/м2 для женщин [137]. Те же авторы полагают, что индексация к поверхности тела усложняет диагностику ГМЛЖ у лиц, страдающих ожирением и предлагают индексировать показатели к росту (Фрамингемский Эхо-КГ критерий). Авторы считают, что ГМЛЖ следует считать значения индекса,
29 превышающие 143 г/м2 для мужчин и 102 г/м2 для женщин, полагая что индексирование к росту выполнить легче [137]. Другие исследователи, также индексирующие показатели к росту, полагают, что, если ММЛЖ у мужчин превышает 145 г/м2, а у женщин - 120 г/м2,то в этих случаях диагностирована ГМЛЖ [98]. ММЛЖ, индексированная к росту, не учитывает ожирения, поэтому некоторые авторы, занимающиеся проблемами ГМЛЖ, предлагают индексировать ее к росту человека, возведенному в 2,7 [153].
Формула расчета ММЛЖ по критериям Пенсильванской конвенции выглядит следующим образом [45]: 1,4 х [( МЖП+ЗСЛЖ+КДР)3 - (КДР)3] - 13,6
Формула для расчетов в соответствии с рекомендациями американского общества по эхокардиографии имеет следующий вид [111, 134]: 0,80 х [1,04 х ( МЖП+ЗСЛЖ+КДР)3 - (КДР)3] +0,6
Верхняя граница нормы (т.е. у здоровых лиц) ММЛЖ составляет 294 г. для мужчин и 197 г для женщин, а при индексации к площади поверхности тела - 150 г/м2 для мужчин и 120 г/м2 для женщин.
Таким образом, условно принятая за ГМЛЖ ММЛЖ, разнится с данными патологоанатомов и различных исследователей и зависит от исследуемой популяции, субъективизма исследователей, а также подходов к измерениям. Одним словом, общепринятых Эхо-КГ критериев ГМЛЖ не существует. Значения варьируют от 215 до 294 г у лиц мужского пола и от 166 до 230 г у женщин [45]. Последними Российскими рекомендациями от 2004 (второй пересмотр), разработанными Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии», приняты значения индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), превышающие или равные 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин [46].
Если говорить о качественных критериях ГМЛЖ, можно выделить три его степени: легкую - ИММЛЖ 135-151 г/м2 , умеренную - ИММЛЖ 152-172 г/м2 и тяжелую - ИММЛЖ ПЗг/м2 и более [90, 93].
Следует обратить внимание на то, что в различных исследованиях иногда модифицируют те или иные признаки, объяснить их логику сложно, но вероятно это и не входит в задачи исследователя. Важна цель и суть проведенного исследования и полученные результаты, которые продвигают нас в направлении практического решения той или задачи современной медицины.
1.1.4. Геометрия левого желудочка
Большинство исследователей выделяют четыре типа геометрии левого желудочка [91,105,164,178,197]:
1. Нормальная геометрия левого желудочка (нормальная масса миокарда
левого желудочка, нормальная толщина стенок).
Концентрическое ремоделирование (нормальная масса левого желудочка и увеличение относительной величины его стенок).
Концентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка (увеличение массы миокарда и увеличение относительной толщины стенок).
4. Эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка
(увеличенная масса миокарда левого желудочка при нормальной толщине его
стенок).
Специалисты в области Эхо-КГ исходят из того, что относительная толщина стенок (толщина МЖП+ толщина ЗСЛЖ), разделенная на величину конечного диастолического размера (КДР) левого желудочка, в норме больше или равна 0,45 [105,111,134, 164,178,197].
Конечно же, Эхо-КГ исследование во многом субъективны, измерения в М-режиме зависят от расположения курсора, при этом могут не учитываться конфигурация желудочка, распределение толщины стенок по длинной и
31 короткой осям. Измерения в двухмерном режиме также грешат неточностями, порой занижая значение ММЛЖ, т. к. в этом варианте занижается значение длинной оси. И в том, и в другом случае следует учитывать особенности визуализации сердечных структур, которая бывает неудовлетворительной в достаточно большом проценте случаев. Причем качество ультразвуковой картины значительно снижается при визуализации структур в старших возрастных группах [31]. Таким образом, следует учитывать погрешности при расчете ММЛЖ [68, 93]. При измерениях в М-режиме погрешности в измерении толщины МЖП и ЗСЛЖ, а также КДР составляют 5-10% и, вследствие этого, расчитанная по формуле Devereux R., ММЛЖ во времени может отличаться на 8-15% [45, 109]. Сами авторы известной формулы (Devereux R et al) показывает, что при повторных исследованиях у одного и того же пациента ММЛЖ может отличаться на 28-29 г. Для группы из 10 человек 95% доверительный интервал составляет ±18 г, а для группы из 100 человек - ±5,6г [45]. О существенном варьировании показателей ММЛЖ говорит и то, что ИММЛЖ может меняться даже через два часа после приема диуретика на 10% [45]. Сравнивались результаты исследований с интервалом в 6 дней, стандартное отклонение изучаемого показателя составило ЗОг при 95% доверительном интервале ± 59г или 30г/м2 [68]. По мнению R. Devereux, методические погрешности неизбежны. Для оценки влияния различных антигипертензивных препаратов на протяжении года на ММЛЖ необходимо не менее 300-400 пациентов. Для того, чтобы оценить прогностическое значение терапии на протяжении четырех лет потребуется наблюдение более чем за 1200 больными [95, 111, 140]. Приблизительно те же цифры приводят и другие авторы: значимыми являются изменения ММЛЖ на 10-15% (в идеальном варианте на 18%) при сравнении с исходными данными. Клинически значимыми изменениями следует считать уменьшение ММЛЖ на 25,8 г. Методическими погрешностями можно пренебрегать лишь в тех случаях, когда изучается большая группа больных (не менее 300-400 человек) и когда специалист
32 функциональной диагностики не знает, что оценивается динамика ММЛЖ под влиянием терапии [45]. При обследовании одного конкретного пациента полученные данные также не могут считаться достоверными, даже если исследование выполнено на одном приборе, одним и тем же специалистом, потому что ошибка Эхо-КГ метода достаточно высока.
Таким образом, необходим комплексный подход и в диагностике гипертрофии миокарда и, естественно, в оценке динамики состояния сердечно-сосудистой системы.
1.2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
Согласно современным представлениям, у всех больных АГ необходимо добиваться понижения АД до целевого уровня [46]. При этом количество назначаемых антигипертензивных средств может варьировать в зависимости от исходного АД и сопутствующей патологии. Наиболее эффективным считается назначение комбинированной терапии. Монотерапия различными классами антигипертензивных средств приблизительно у 50% больных оказывается неэффективной [132]. Среди множества комбинаций антигипертензивных препаратов с наилучшей стороны в плане эффективности и безопасны зарекомендовали себя следующие: ИАПФ+диуретик, диуретик+бета-адреноблокатор (ББ), диуретик+блокатор ангиотензиновых рецепторов, антагонист кальция дигидропиридинового ряда+ББ, антагонист кальция+ИАПФ, альфа-адреноблокатор+ББ, препарат центрального типа действия+диуретик, агонист имидозолиновых рецепторов +диуретик, агонист имидозолиновых рецепторов+ИАПФ, агонист имидозолиновых рецепторов+антагонист кальция дигидропиридинового ряда, агонист имидозолиновых рецепторов+блокатор ангиотензиновых рецепторов [46.].
Кроме достижения целевых уровней АД, комбинация антигипертензивных средств должна обладать кардиопротективными свойствами, т. е. способствовать регрессу патологических изменений в
33 сердечно-сосудистой системе, т. к., при обратном развитии патологических изменений в сердце и сосудах улучшается прогноз в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности [11, 92, 94, 132, 138, 151]. Кроме того, к настоящему времени, известно, что повышенная вариабельность АД достаточно тесно связана с ГМЛЖ, тяжестью ретинопатии, уровнем креатинина сыворотки и микроальбуминурией. Поэтому связь между особенностями суточного профиля АД, типами геометрии сердца, изменениями диастолической функции, дисфункции эндотелия продолжается изучаться во всем мире [24, 25, 26]. 1.2.1. Вариабельность артериального давления как дополнительный критерий эффективности терапии у больных артериальной гипертонией
Одним из факторов, определяющих неблагоприятный прогноз у больных АГ с повышенной вероятностью развития сосудистых катастроф, является высокая среднесуточная вариабельность артериального давления (ВАД) [32], которая тесно коррелирует с выраженностью ремоделирования ЛЖ, тяжестью ретинопатии и уровнем креатинина сыворотки крови [101]. ВАД, отражающая колебания АД в течение суток, формируется многими составляющими. С учетом специфики СМАД, одним из компонентов суточного профиля АД являются показатели, отражающие пики повышения АД в утренние часы, о чем свидетельствует многие авторитетные авторы [75, 139,140,159,190,193,194].
В последние годы также установлена тесная корреляционная связь между состоянием вегетативной регуляции системы кровообращения и риском внезапной смерти, острыми коронарными событиями и прогрессированием сердечной недостаточности у больных с органической патологией сердечно-сосудистой системы [115, 117, 119, 130, 135, 136]. Такого рода дисфункция наблюдается при различной кардиальной патологии, играя одну из ключевых ролей в патогенезе АГ и, как правило, она прогрессирует по мере ремоделирования сердечно-сосудистой системы. На различные показатели ВАД конечно же влияют все 7 классов
34 современных антигипертензивных средств, способствующих нормализации суточного профиля АД при эффективной терапии, однако среди множества антигипертензивных препаратов, способных воздействовать на вегетативную дисфункцию, особое место занимают средства, обладающие центральными симпатолитическими эффектами, т.к. они способны улучшать состояние барорефлекторного контроля кровообращения [115, 116, 117, 118, 119]. Максимальный интерес в этом аспекте в последние годы сосредоточен на последних поколениях агонистов имидазолиновых рецепторов. Так, в качестве одного из механизмов реализации антигипертензивного эффекта у этих средств рассматривается модификация автономного баланса системы кровообращения, связанная с улучшением барорефлекторной регуляции [107, 118,119, 143,187].
Однако, не все авторы признают достаточную эффективность этой группы препаратов, указывая на неоднозначность результатов в немногочисленных проведенных к настоящему времени исследований [30]. Отличающуюся эффективность влияния на вазомоторный компонент АГ у пациентов, ігоинимающих препараты центрального действия, можно объяснить индивидуальной плотностью имидазолиновых и ссг-адренорецепторов в центральных структурах автономной нервной системы или различным аффинитетом этих рецепторов к препаратам. Как упоминалось выше, плотность рецепторного аппарата имеет большое значение. Реализация антигипертензивного эффекта многих препаратов через различные рецепторы имеет свои особенности. В частности активация имидазолиновых рецепторов ассоциируется со снижением центральной симпатической активности и симпато-симпатических рефлексов по механизму, не связанному с афферентацией вагусных барорецепторов. Возможно, эти рецепторы взаимодействуют с дугой почечного барорефлекса, что может проявляться зависимым от уровня АД снижением активности почечного нерва [117]. Напротив, некоторая активация и ct2-адренорецепторов сопровождается усилением барорефлекторных
35 механизмов регуляции, связанных с вовлечением вагусных афферентных волокон. Очевидно, что оба механизма могут обеспечивать снижение АД на фоне терапии агонистами имидазолиновых рецепторов. Однако прирост барорефлекторной реактивности способствует более полной реализации антигипертензивного потенциала этих препаратов, что проявляется более значимым снижением АД в ходе длительной терапии. Кроме того, прирост кардиопульмонального барорефлекса сопровождается снижением ВАД и восстановлением ночного снижения АД, что, как известно, ассоциируется с лучшим прогнозом у больных АГ [85]. Полученные к настоящему времени данные, с одной стороны, свидетельствует об участии барорефлекторной дисфункции в нарушении краткосрочной регуляции параметров системной гемодинамики и закономерного снижения АД и ЧСС в ночное время, а с другой - о потенциальной обратимости данных состояний в случае улучшения функции кардиопульмонального барорефлекса, то есть при эффективной терапии.
1.2.2. Динамика состояния сердечно-сосудистой системы на фоне терапии антигипертензивными средствами у больных артериальной гипертонией
Обсуждая вопрос возможности регресса ГМЛЖ у больных АГ, следует исходить из того, что, во-первых, увеличенная ММЛЖ сочетается с неблагоприятным прогнозом и, во-вторых, мы располагаем информацией о том, что эффективная антигипертензивная терапия способна приводить к обратному развитию ГМЛЖ [38, 65, 77, 82, 83, 86, 92, 96, 138, 158, 160, 165]. Как показали обобщения многих исследований, в которых у больных АГ изучалась эффективность терапии, к регрессу ГМЛЖ приводят практически все препараты и их комбинации [165]. Причем, при назначении плацебо, АД снижается не существенно, а ГМЛЖ при этом продолжает нарастать [83]. Как показало одно из исследований, к наилучшему результату в отношении регресса ГМЛЖ, приводит комбинированная терапия - около 20%, к наименьшему результату вазодилятаторы - до 0,5% по отношению к
36 исходным значениям [83]. Недостатком этого фундаментального труда было то, что в работу включили результаты 104 исследований, при этом варьировали сроки наблюдения за больными и, что крайне важно, были различные критерии определения ГМЛЖ.
Другое, несколько противоречащее предыдущему, исследование показало, что наиболее эффективны в отношении регресса гипертрофии миокарда ИАПФ и менее эффективны - антагонисты кальция, ББ и диуретики [86]. Исследование выявило различное влияние классов антигипертензивных препаратов на стенки сердца и величину КДР левого желудочка. Естественным образом диуретики, меняя объем циркулирующей крови, влияют на КДР левого желудочка, а антагонисты кальция, ББ, ИАПФ оказывают воздействие в основном на толщину стенок. В исследовании было задействовано 2357 пациентов, 28% которых не получали исходно антигипертензивную терапию. Средний возраст больных составил около 49 лет. ММЛЖ уменьшилась в процессе лечения в диапазоне от 10,1 до 13,7% от первоначальной массы, при этом АД было снижено в среднем на 15%. Другие авторы исследовали влияние различных классов антигипертензивных препаратов и плацебо на ГМЛЖ по данным англоязычных статей в крупных медицинских журналах [165, 166]. В метаанализ на протяжении 2-х лет авторы включили данные о лечении около 3000 больных. Было констатировано уменьшение толщины МЖП и ЗСЛЖ, снижение индекса ИММЛЖ на 8,7 ±8,2 г/м2. В своем анализе Shimbeder L.E и соавт. отдали предпочтение ИАПФ, ББ снижали ИММЛЖ в наименьшей степени. Достоверного отличия в возможности регресса гипертрофии между ИАПФ и антагонистами кальция этот метаанализ не выявил. Причем авторы сделали вывод о том, что степень регресса ГМЛЖ зависит от длительности терапии, степени снижения САД и выраженности исходной гипертрофии миокарда [166].
При попытке выявить, какие препараты все же больше снижают степень ГМЛЖ - ретардированные антагонисты кальция дагидропиридинового ряда или ИАПФ - ответа получено не было [165].
При сравнении эналаприла и амлодишша (в обычных дозировках) различия во влиянии на обратное развитие ГМЛЖ на протяжении 1,5 лет получено также не было [95]. Достоверной разницы не было выявлено и в исследовании PRESERVE (prospective randomized enalapril studi evaluation regression of ventricular enlagerment), когда эналаприл сравнивался с пролонгированной формой нифедипина. Показатели, отражающие регрессию ММЛЖ в том и в другом случаях были одного порядка, снижение ММЛЖ составляло приблизительно 40 -50 г [94].
Таким образом, большинство метаанализов и отдельные сравнительные исследования сходятся на том, что наилучший результат, в отношении снижения ММЛЖ достигается при использовании ИАПФ и антагонистов кальция. Однако более поздние исследования (что не тождественно - «более убедительные») противоречат полученным ранее данным.
Противоречит, например, исследование эффективности индапамида и эналаприла LIVE (Left ventricular hypertrophy: indopamide SR Versus Enalapril, 1998) в отношении регресса гипертрофии миокарда, которое было проведено двойным слепым методом. В исследовании после рандомизации двум группам более, чем из 200 человек с ИММЛЖ у мужчин более 120 г/м2 и более 100 г/м2 у женщин был назначен индапамид ретард 1,5 мг и эналаприл 20 мг/сут. При недостаточном снижении АД допускалось добавление празозина. Через год, по данным Эхо-КГ, у больных в группе индапамида достоверно уменьшились толщина ЗСЛЖ и МЖП, а также КДР левого желудочка. В другой группе на фоне лечения эналаприлом достоверно уменьшилась лишь толщина ЗСЛЖ. Через год на фоне индапамида ИММЛЖ снизился на 5,8% и не изменилась при использовании эналаприла. Отмечена особая эффективность индапамида в группе больных с концентрической гипертрофией миокарда. В этой группе ИММЛЖ снизился на 16,3 г/м2, т. е
38 на 10,1%. Из этого следует что, в этом исследовании индапамид, в частности арифон-ретард, оказался эффективен в отношении регресса ГМЛЖ, а эналаприл - не эффективен [92].
Куда больший интерес представляет исследование VACS (Veterans Affair Cooperative Studi), которое было первым проспективным крупным исследованием, где сравнивались различные классы антигипертензивных средств. В данном исследовании эти классы представляли эталонные препараты - атенолол, гидрохлортиазид, дилтиазем, каптоприл и празозин. Все пациенты страдали мягкой и умеренной АГ. После годичной терапии достоверное уменьшение ММЛЖ было зафиксировано в группе больных, которым был назначен каптоприл - снижение в среднем на 14,9 г. При лечении гидрохлортиазидом ММЛЖ уменьшилась в среднем на 14 г. Также было зафиксировано незначительное уменьшение ММЛЖ при использовании атенолола и клонидина и увеличение при лечении дилтиаземом и прозазином. Кроме того, в исследовании было отмечено, что результаты изучения регрессии миокарда зависят от исходной ММЛЖ. Уменьшение ГМЛЖ отмечалось в основном в группах со значительным увеличением ММЛЖ. Исследование VACS подтвердило результаты мета-анализов, свидетельствующих об эффективности ИАПФ и антагонистов кальция в отношении уменьшения ГМЛЖ [110].
Исследование TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Studi) - плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в котором сравнивалось влияние антигипертензивных средств на фоне немедикаментозных воздействий по снижению массы тела, уменьшения потребления поваренной соли и алкоголя, повышения физической активности. В рандомизированных группах на протяжении 4-х лет пациенты получали антагонист кальция амлодипин, ББ ацебутолол, альфа-блокатор доксазозин, тиазидный диуретик хлорталидон и ингибитор АПФ эналаприл или плацебо [151]. Исходно, с учетом Эхо-КГ критериев, ГМЛЖ была выявлена у 15% больных. АД в результате проведенной терапии было снижено во всех наблюдаемых
39 группах больных. К концу исследование, существенной разницы в отношении уменьшения ММЛЖ ни в одной группе получено не было. Регресс ГМЛЖ был выявлен и в группе больных, принимавших плацебо. Причем эффект «пустышки» был даже выше, чем при использовании эналаприла. Получается, что на фоне немедикаментозных воздействий, дополнительного эффекта при использовании антигипертензивных средств в отношении уменьшения ММЛЖ получено не было. Объяснить такие результаты можно разностью контингента в исследовании TOMHS по сравнению с другими мета-исследованиями у больных с более выраженной ГМЛЖ. Ведь в исследовании TOHMS ГМЛЖ была выявлена только у 15% больных [151].
В последние годы многие специалисты в области АГ ссылаются на исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension studi), которое было закончено в 2002 г [92]. На нем следует остановиться более подробно. В исследовании LIFE у пациентов с высоким АД и ГМЛЖ терапия, основу которой составлял лозартан, была клинически более эффективна, чем изменение стиля жизни. Очень существенно, что в этом исследовании, были выявлены четкие и устойчивые корреляции между электрокардиографически подтвержденным регрессом ГМЛЖ и клиническими исходами, включая инсульт (р<0,04). Более значительное уменьшение (р<0,0001) ГМЛЖ (в соответствии с применявшимися критериями Соколова-Лайона и Корнельским вольтажным индексом) наблюдалось у пациентов, получавших в исследовании лозартан по сравнению с больными получавшими атенолол. Данное наблюдение следует расценивать как доказательство того, что положительное действие лозартана в отношении регресса ГМЛЖ распространялось и на пациентов со значительным поражением органов-мишеней. За время исследования было достоверно установлено более значимое снижение ИММЛЖ у пациентов, получавших лозартан по сравнению с результатами у пациентов, получавших атенолол (р<0,021). Кроме того, в исследовании было отмечено снижение
40 толщины комплекса интима-медиа сонной артерии. Это важно, т.к. атеросклероз сонных артерий - место образования окклюзирующих тромбов, приводящих к инсульту. Повреждение сонных артерий происходит параллельно с развитием ГМЛЖ. Эта взаимосвязь могла вносить вклад в установленную исследованием корреляцию между регрессом ГМЛЖ и значительным по сравнению с атенололом снижением риска мозгового инсульта у пациентов на фоне приема лозартана. Таким образом, регрессия ГМЛЖ у больных АГ весьма вероятна и будет более успешна, чем выше изначально показатели, отражающие поражение этого органа-мишени. То есть, в результате эффективных воздействий к обратному развитию более склонно то, что прогрессировало ранее. Этот вывод, лишенный практического смысла, но представляющий академический интерес, подтверждает наши патогенетические представления о гипертрофии миокарда. Более важный для практики вывод состоит в том, что значительно лучше снижает АД и вызывает обратное развитие ГМЛЖ комбинированная антигипертензивная терапия по сравнению с монотерапией. В настоящее время получены убедительные доказательства возможности диуретиков, липофильных ББ, ретардированных антагонистов кальция и ИАПФ вызывать обратное развитие ГМЛЖ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ОБЗОРУ ЛИТЕРАТУРЫ
Таким образом, мы попытались лишь в общих чертах описать сложный гипертрофический каскад с его триггерами, основой и функционирующими элементами, совокупность которых приводит к ремоделированию сердца и сосудов при АГ.
Понятие «ремоделирование» намного шире термина гипертрофия - это многоуровневое видение патологического процесса. Можно пытаться решить проблемы гипертрофии миокарда на генном уровне, можно изучать особенности функционирования симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, можно исследовать особенности
41 функционирования тромбоцитов и так далее. То есть, подход зависит от уровня рассмотрения проблемы и попытки ее решить на каком-либо уровне.
С учетом споров о ненадежности маркеров гипертрофии миокарда и эндотелиальной дисфункции необходим комплексный подход к диагностике поражения органов-мишеней и отслеживание динамики состояния сердечнососудистой системы.
Доказано, что доля больных, отвечающих на монотерапию при использовании любого класса антигипертензивных препарато не превышает 60% [99]. Этот факт дает основание к предпочтительному использованию комбинаций антигипертензивных средств.
Чрезвычайно актуален поиск причин недостаточного ответа на назначаемую терапию и предикторов неэффективности лечения. Поскольку механизмы антигипертензивного эффекта и его выраженность существенно зависят от индивидуальных особенностей патогенеза АГ у конкретного больного, то и причины резистентности к лечению, как правило, кроются в механизмах, ответственных за повышение АД и особенностях ремоделирования сердечно-сосудистой системы с учетом типов геометрии сердца и особенностей дисфункции эндотелия сосудов.
