Введение к работе
Актуальность исследования. В настоящее время более, чем 170 млн людей в мире страдают сахарным диабетом (СД) и заболеваемость им неуклонно растет (ВОЗ, 2004). Как известно, СД является важным предиктором плохого клинического прогноза (Kannel W., 1979), в связи с чем особую значимость приобретает проблема рациональной антигипертензивной и органопротективной терапии у этого контингента больных.
Согласно Европейским (2007, 2009) и Национальным рекомендациям (2008, 2010) по управлению артериальной гипертонией (АГ), целевой уровень артериального давления (АД) при СД определен как АД<130/80 мм рт.ст. В качестве препаратов первого выбора у пациентов с СД рекомендованы блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в силу их нефропротективного эффекта и положительного влияния на показатели метаболизма. По результатам метаанализа E.Grossman et al. (2004), амлодипин также может быть использован как препарат первой линии для лечения АГ у диабетических больных, за исключением пациентов с высоким риском сердечной недостаточности. До последнего времени нормализация АД сама по себе рассматривалась как наиболее важный фактор снижения риска сердечнососудистых осложнений, ассоциированных с АГ, однако результаты современных исследований все больше свидетельствуют о неравенстве вазо-, и кардиопротективных свойств разных классов антигипертензивных препаратов и их комбинаций, а также наличии внутриклассовой дифференциации (Dahlof В. et al, 2005; Zoungas S. et al, 2005; Williams B. et al, 2006; Mochizuki S. et al, 2007; Jamerson K. et al., 2008; Al Khalaf M.M. et al., 2009; Bertrand M.E. et al., 2011; Elliot H.L. et al., 2011), что повышает ценность выбора определенного класса препаратов и их сочетаний. Согласно действующим рекомендациям по лечению АГ высокого риска, закономерен отказ от прежней концепции "препарата первого выбора" в пользу комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ) уже со старта лечения, что особенно рационально у пациентов с СД в силу многокомпонентности патогенеза АГ при сочетании патологии (Weidmann P. et al, 1995; Reaven G.M. et al., 1996). В настоящее время блокаторы РААС и их комбинации обладают обширной доказательной базой о наличии у них органопротективных свойств, реализующихся вне связи с гипотензивным действием, и способности улучшать кардиоваскулярный прогноз в общей популяции больных АГ и у диабетических пациентов (Dahlof В. et al., 2002; Schrader J. et al., 2003, 2005; Dahlof B. et al, 2005; Zoungas S. et al, 2005; Williams B. et al., 2006; Mochizuki S. et al., 2007; Jamerson K. et al., 2008). Патогенетически обоснованной, но менее исследованной у больных СД, является комбинация дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов (БКК) и бета-адреноблокатора (БАБ) (Estacio R.O. et al, 1998; Haria M., 2000). До настоящего времени остается не ясным, всегда ли или только в конкретных клинических ситуациях у больных с сочетанием АГ и СД применение терапии, базированной на блокаторах РААС, имеет реальные преимущества перед лечением, основанным на БКК и их комбинации с БАБ. Нет определенных данных о том, существуют ли различия во влиянии терапии, основанной на двух разных классах блокаторов
РААС - ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонистах рецепторов ангиотензина II (АРАП) - на контроль АД, состояние органов-мишеней, нейрогуморальной регуляции и показатели метаболизма у больных СД. Не разработаны дифференцированные показания для назначения различных комбинаций антигипертензивных препаратов (АГП) у больных с сочетанием АГ и СД типа 2.
Цель исследования. Провести комплексную сравнительную оценку эффективности трех схем длительной комбинированной АГТ, основанной на двух вариантах блокады РААС (ИАПФ или АРАП) или дигидропиридиновом БКК, обеспечивающих достижение целевого уровня АД, у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2.
Задачи исследования:
В сравнительном аспекте оценить влияние достигнутого целевого уровня АД (< 130/80 мм рт.ст.) в ходе 30-32 недельной комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАП или БКК, на состояние метаболизма, нейрогуморальной регуляции и маркеры инсулинорезистентности у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2. Изучить динамику метаболических показателей на фоне двух- и трехкомпонентной АГТ, основанной на блокаторах РААС.
В сравнительном аспекте изучить динамику параметров суточного мониторирования АД (СМАД), структурно-функционального состояния левого желудочка (ЛЖ) и магистральных артерий, показателей функции и кровоснабжения почек на фоне 30-32 недельной комбинированной АГТ с достижением целевого уровня АД у пациентов с сочетанием АГ и СД типа 2.
Оценить органопротективный потенциал разных видов комбинированной АГТ у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2. Определить факторы, ассоциированные с органопротективной эффективностью комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАП или БКК.
Разработать практические рекомендации по рациональному применению у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАП или БКК.
Научная новизна. Впервые у больных АГ и СД типа 2, на основании комплексного клинико-инструментального обследования было проведено сравнение эффективности трех фармакотерапевтических подходов к достижению целевого АД, основанных на использовании комбинации блокаторов РААС (ИАПФ или АРАП) с диуретиком и БКК (амлодипин) либо комбинации БКК (амлодипин) с диуретиком и БАБ. Впервые установлено, что при достижении целевых значений офисного АД основанная на комбинации амлодипина и метопролола сукцината АГТ в меньшей степени корригирует ночную систолическую АГ в сравнении с лечением, основанным на комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и амлодипина. Получены новые данные о преимуществах АГТ, базированной на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина, перед сочетанным использованием валсартана и амлодипина, в виде более эффективной коррекции ночной диастолической АГ, показателей метаболизма и нейрогуморальной регуляции. Впервые показано, что у пациентов с АГ и СД типа 2 лечение, основанное на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина,
способствует нормализации исходно повышенного внутрипочечного сосудистого сопротивления (ВПСС) на уровне сегментарных внутрипочечных артерий (ВПА), тогда как терапия, основанная на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, способствует росту ВПСС. Выделены факторы, позволяющие прогнозировать характер влияния терапии, основанной на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, на ренальную гемодинамику.
Практическая значимость. Разработаны практические рекомендации по рациональному применению у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, комбинированной АГТ, основанной на ИАПФ, АРАП или БКК. Показано, что достижение целевых значений АД у больных СД типа 2 при назначении двухкомпонентной АГТ более вероятно при использовании комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и индапамида SR, в сравнении с комбинацией амлодипина и индапамида SR, на фоне которой для адекватного контроля АД у большинства больных требуется добавление третьего АГП. Установлено, что АГТ, основанная на комбинации блокатора РААС и БКК, сопровождается положительными метаболическими сдвигами, главным образом, за счет включения в терапию амлодипина. Установлено, что ультразвуковое сканирование сосудов почек у пациентов с АГ и СД может использоваться для более раннего выявления нарушений ренальной гемодинамики в сравнении с проведением динамической радионуклидной реносцинтиграфии (ДРСГ).
Положения, выносимые на защиту.
У подавляющего большинства больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, длительная (30-32 нед) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации периндоприла аргинина или валсартана с амлодипином, и амлодипина с метопролола сукцинатом, позволяет достичь целевого уровня офисного АД (< 130/80 мм рт.ст.), однако разные схемы лечения оказывают неодинаковое влияние на состояние нейрогуморальной регуляции, суточного профиля АД, метаболического контроля и ренальной гемодинамики.
У больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, длительная (30-32 нед) антигипертензивная терапия, основанная на комбинации периндоприла аргинина и амлодипина, имеет преимущества перед сочетанным использованием валсартана и амлодипина, в виде более эффективной коррекции АГ в период сна и более выраженного положительного влияния на показатели метаболизма, нейрогуморальной регуляции и ренальной гемодинамики.
У большинства пациентов с АГ и СД типа 2 достижение целевого уровня АД на фоне длительной (30-32 нед) антигипертензивной терапии, основанной на комбинации амлодипина и метопролола сукцината, в отличие от комбинации блокатора РААС (периндоприла аргинина или валсартана) и амлодипина, сопровождается ростом внутрипочечного сосудистого сопротивления и не обеспечивает достаточного контроля систолического АД в ночные часы. Снижение исходно повышенной интраренальной резистивности при использовании комбинации амлодипина и метопролола сукцината достигается только в случае полной коррекции ночной АГ.
Апробация диссертации. Материалы диссертации были представлены на заседаниях Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной эндокринологии» (Томск, 2010); Областной научно-практической конференции "Кардиолог и эндокринолог - пути взаимодействия" (Томск, 2011); IV Съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Кемерово, 2011); 21st European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Prevention (Milan, Italy, 2011).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах.
Внедрения. Результаты работы по рациональному применению комбинированной АГТ у пациентов с АГ и СД типа 2 используются в практической деятельности отделения атеросклероза и хронической ишемической болезни сердца ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.
Личный вклад автора при выполнении работы. Скрининг пациентов, клиническое обследование и курация, коррекция АГТ, проведение СМАД, ультразвукового исследования общих сонных артерий (ОСА), магистральных почечных артерий (МПА) и ВПА, центрифугирование забранной крови, подготовка образцов крови к проведению анализов выполнены автором. Создание электронной базы данных результатов исследования, а так же анализ и статистическая обработка результатов выполнены автором.
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 270 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (314 источников, из них 53 -российских авторов), иллюстрирована 51 таблицей и 8 рисунками.
