Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 13
1.1 Некоторые клинико-морфологические аспекты ОКС Роль эндотелиальной дисфункции 13
1.2 Роль статинов в профилактике и лечении ИБС 35
1.3 Плейотропные эффекты статинов 38
1.3.1 Влияние на функцию эндотелия 38
1.3.2 Влияние на стабильность атеросклеротической бляшки 39
1.3.3 Влияние на воспалительные процессы 39
1.3.4 Влияние на окисление липопротеидов 40
1.3.5 Влияние на свертываемость крови 40
1.4 Статины при ОКС 40
Глава 2 Материал и методы 45
2.1 Материал 45
2.2 Методы исследования 48
2.3 Методы статистического анализа 57
Глава 3 Клиническая характеристика пациентов 58
3.1 Одномоментное кросс-секционное исследование пациентов с ОКС 58
3.2 Рандомизированное исследование Клинические особенности пациентов сравниваемых групп 64
Глава 4 Результаты и обсуждение 69
4.1 Результаты 14-дневного наблюдения Клиническое течение Оценка переносимости препарата 69
4.2 «Нелипидные» эффекты аторвастатина: динамика маркеров эндотелиальной дисфункции 74
4.2.1 Динамика фактора фон Виллебранда 74
4.2.2. Динамика ГЦ 77
4.3 «Нелипидные» эффекты аторвастатина: динамика СРБ 85
4.4 Холестеринснижающее действие аторвастатина 89
4.5 Побочные эффекты 104
Заключение 106
Выводы 114
Практические рекомендации 115
Список литературы 116
- Некоторые клинико-морфологические аспекты ОКС Роль эндотелиальной дисфункции
- Роль статинов в профилактике и лечении ИБС
- Одномоментное кросс-секционное исследование пациентов с ОКС
- Результаты 14-дневного наблюдения Клиническое течение Оценка переносимости препарата
Введение к работе
Актуальность проблемы
Атеросклероз и другие болезни сердечно-сосудистой системы относятся к группе социально-значимых заболеваний XXI века. По данным федеральной службы государственной статистики смертность от болезней системы кровообращения (БСК) в течение последних десяти лет занимает первое место в структуре смертности по основным классам причин [26]. Одной из наиболее часто встречающихся БСК является ишемическая болезнь сердца (ИБС) со своей клинической манифестацией - острым коронарным синдромом (ОКС).
Многочисленные исследования прошлого десятилетия (4S, CARE, AFCAPS/TexCAPS, LIPID) доказали безусловную клиническую эффективность препаратов группы статинов в уменьшении риска смерти и развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и инсульта у больных хронической ИБС [115, 113, 87, 93]. Статины, в частности, аторвастатин, также проявили способность предупреждать атеротромботические осложнения (коронарная смерть, ОИМ, цереброваскулярные нарушения) у пациентов со стабильной стенокардией не менее эффективно, чем чрезкожные коронарные вмешательства [109].
Однако в последние годы стали появляться новые исследования, изучающие дополнительные эффекты статинов, такие как уменьшение коагуляции, стабилизация фиброзной покрышки бляшки, торможение действия матриксных металлопротеиназ, противовоспалительная активность, возникающие уже в первые несколько часов и суток с момента развития ОКС [84, 63, 121, 4, 64, 141]. Так, исследование MIRACLE показало способность аторвастатина положительно влиять на течение ИБС в период обострения независимо от исходного уровня липидов [101]. Испытание PROVE-IT продемонстрировало снижение риска смерти от всех причин, возникновения ОИМ, нестабильной стенокардии (НС), реваскуляризации миокарда и инсульта
7 у пациентов с ОКС на 16% при снижении уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) до 1,6 ммоль/л [59]. Полученные результаты, в свою очередь, стимулировали проведение исследования TNT (Treating to New Targets - лечение до новых целей), которое подтвердило гипотезу о том, что снижение уровня ЛПНП существенно ниже общепринятого 2,6 ммоль/л с помощью высоких доз аторвастатина позволяет улучшить прогноз больных стабильной ИБС. Относительное снижение риска в группе более интенсивной липид снижающей терапии составило 22% [136]. Таким образом, наличие дополнительных эффектов, независимых от основного холестеринснижающего действия, позволило говорить о назначении препаратов группы статинов в раннем периоде развития ОКС.
Известно, что морфологические изменения в сосудистой стенке начинают
развиваться еще в молодом возрасте, в то время как клиническая манифестация
процесса возникает в более зрелый период жизни [45]. Развитию ИБС
способствует множество различных факторов, к которым относятся
избыточный вес, гиподинамия, артериальная гипертензия, дислипидемические
нарушения, эндотелиальная дисфункция (ЭД), наследственная
предрасположенность, зрелый возраст, мужской пол. Таким образом, лечение ИБС в первую очередь должно быль направлено на коррекцию модифицируемых факторов риска, и только после этого, при необходимости, должна подключаться медикаментозная терапия. Немного иначе обстоит дело в случае развития ОКС, являющегося сосудистой катастрофой и требующего неотложного вмешательства. В рекомендациях Всероссийского Научного Общества Кардиологов (ВНОК) 2004 года по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена предлагается раннее назначение статинов у пациентов с ОКС, еще находящихся на госпитализации в стационаре [12]. В рекомендациях ВНОК по лечению пациентов с ОКС БП ST от 2006 года комплекс неотложных лечебных мероприятий предусматривает назначение Р~ адреноблокаторов, нитратов, антагонистов кальция, антитромбоцитарных
8 препаратов, прямых антикоагулянтов, проведение различных методов реваскуляризации. Показания к назначению статинов стали более очерченными. В главе, посвященной ведению больных в период стабилизации состояния, рекомендовано без промедления начинать гиполипидемическую терапию статинами, которые при длительном применении существенно снижают смертность и частоту осложнений у больных с высоким и средним уровнем ЛГТНТТ. Также сказано о том, что прием статинов целесообразно начинать в период госпитализации по поводу ОКС, используя в качестве ориентира для выбора дозы уровни липидов в пробах крови, забранных при поступлении. Авторы рекомендаций говорят о безопасности применения аторвастатина с первых дней ОКС БП ST [33]. Таким образом, в настоящий момент не вызывает сомнений необходимость назначения статинов в раннем периоде развития ОКС. Целевыми при лечении должны быть уровни общего холестерина (ОХС) < 4,5 ммоль/л, ЛПТШ < 2,5 ммоль/л [62, 68]. Соответственно, статины целесообразно назначать в ранние сроки развития ОКС при показателях, превышающих эти значения. Поводом к проведению нашей работы явились оставшиеся открытыми вопросы о том, следует ли применять препараты группы статинов независимо от исходного уровня ОХС или ЛПНП у всех больных с ОКС, в какой дозе в этом случае нужно начинать терапию статинами, как скоро переводить пациентов на поддерживающую схему терапии.
Цель исследования
Оценить плейотропные эффекты аторвастатина на показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом, определить возможность воздействия на показатели липидного спектра.
Задачи
Провести анализ клинико-анамнестических особенностей пациентов с острым коронарным синдромом, выявить различия в клинических параметрах и лабораторно-инструментальных данных у этих больных в зависимости от исхода заболевания.
Оценить особенности динамики маркеров эндотелиальной дисфункции у пациентов с острым коронарным синдромом.
Определить дополнительное влияние плейотропных эффектов аторвастатина на снижение концентрации фактора фон Виллебранда и гомоцистеина.
Выявить наличие противовоспалительного действия препарата по изменению значений С-реактивного белка.
Проследить динамику концентрации общего холестерина, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов высокой плотности и триглицеридов, а также возможность достижения целевых значений по этим параметрам.
Научная новизна
Проведены исследования функциональной способности эндотелия у больных острым коронарным синдромом в динамическом разрезе по маркерам эндотелиальной дисфункции: фактору фон Виллебранда и гомоцистеину.
Оценена возможность позитивного влияния плейотропных эффектов аторвастатина на стабилизацию процесса повреждения атеросклеротической бляшки.
Доказана целесообразность назначения статинов вне зависимости от исходного уровня липидного метаболизма.
Разработана тактика ведения больных ОКС, предполагающая снижение дозы аторвастатина вдвое.
Установлены новые закономерности динамики показателей эндотелиальной дисфункции на фоне базисной терапии, дополненной титруемым назначением аторвастатина.
Праитичесиая значимость
Подтверждена безопасность назначения аторвастатина в дозе 40 мг и 20 мг у больных ОКС с первых суток госпитализации независимо от исходного уровня общего холестерина и липопротеинов низкой плотности. Отмечена тенденция к нормализации показателей липидного спектра, маркеров эндотелиальной дисфункции и С-реактивного белка уже к 7 суткам терапии. Получено статистически достоверное подтверждение наличия положительной динамики общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и фактора фон Виллебранда у пациентов, принимающих аторвастатин. Выявлено достижение целевых уровней липидных параметров у подавляющего большинства больных.
Основные положения, выносимые на защиту
Пациенты с ОКС имеют различные клинико-апамнестические характеристики и лабораторные показатели в зависимости от исхода заболевания в нестабильную стенокардию или в острый инфаркт миокарда.
Комплексное лечение ОКС вызывает значимое снижение концентрации маркеров эндотелиальной дисфункции уже к 7 суткам наблюдения.
Динамика фактора фон Виллебранда является более выраженной во второй части исследования, достоверность различий появляется к 14 дню лечения.
У больных ОКС аторвастатин в дозе 40мг и 20 мг не оказывает существенного влияния на динамику концентрации гомоцистеина и С-реактивного белка.
Назначение аторвастатина в начальной дозе 40 мг приводит к достоверному снижению концентрации ОХС и ЛПНП уже к 7 суткам терапии, но количество случаев достижения целевых значений возрастает между 7 и 14 сутками лечения.
Внедрение в практику Апробация работы
Результаты исследования внедрены в работу кардиологического отделения и палаты реанимации и интенсивной терапии МУ ЦГКБ №24, в учебный процесс для студентов 4-6 курсов лечебно-профилактического факультета, а также в работу интернов и ординаторов кафедры внутренних болезней №2 Уральской Государственной Медицинского Академии г.Екатеринбурга.
Результаты работы доложены на научно-практической конференции «Новые направления в лечении острого коронарного синдрома» (г. Екатеринбург, МУ ЦГКБ №24, 18 декабря 2005г.), «Профилактика и лечение атеросклероза» (г.Екатеринбург, МУ ЦГКБ №24, 21 ноября 2007г.), на научно-практической конференции научного общества молодых ученых и студентов «Сосудистая патология в XXI веке - от науки к практике» (г.Екатеринбург, УГМА, 21 декабря 2006г.). «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (г.Екатеринбург, УГМА, 16 апреля 2008г.)
Апробация диссертации состоялась 7.04.08 на заседании проблемной комиссии по кардиологии ГОУ ВПО УГМА.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, главы клинической характеристики пациентов, главы результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 41 отечественный и 101 иностранный источник.
Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц и 22 рисунка.
Некоторые клинико-морфологические аспекты ОКС Роль эндотелиальной дисфункции
Атеросклероз является наиболее частой причиной заболеваемости и смертности в западных странах. Эксперты Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) предполагают, что в ближайшем будущем он станет основной причиной смертности во всем мире [100].
Атеросклероз - это заболевание эластических артерий (аорта, каротидные, подвздошные артерии), а также больших и средних мышечных артерий (в том числе коронарных артерий), характеризующееся утолщением и потерей эластичности сосудистой стенки. Морфологическим проявлением атеросклероза коронарных артерий является ИБС, а клинической манифестацией его - стенокардия [15].
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) справедливо называют эпидемией XX века, которая, к сожалению, продолжается и в XXI веке. В течение последних десятилетий они являются ведущей причиной смерти населения в индустриально развитых странах, а также в России, ГДЄ от ССЗ ежегодно умирают примерно 1 млн. 200 тыс. человек. Показатели смертности от ССЗ в России в 2-4 раза выше, чем в западноевропейских странах, США, Канаде, Австралии, и пока наблюдается тенденция к росту смертности, в то время как в последние 30 лет во многих экономически развитых странах отмечается снижение смертности от ССЗ [26].
По данным федеральной службы государственной статистики на 2005 год болезни системы кровообращения (БСК) находятся на десятом месте в общей структуре заболеваемости по основным классам болезней в России.
В то же время смертность от БСК в течение последних 10 лет занимает первое место в структуре смертности по основным классам причин. Более того, наблюдается непрерывный рост смертности от БСК с 647 в 1992г. до 908 в 2005 г. на 100 000 населения в год [39].
Первым ученым, описавшим клинику стенокардии в 1772 году, был британский врач - William Heberden. Thomas Lauder Brunton, шотландский терапевт и фармаколог, в 1867 году предложил лечить стенокардию вазодилататором - амилнитритом.
Большой вклад в понимание процессов атерогенеза внес российский ученый Николай Николаевич Аничков. Еще в 1912 году он сформулировал «холестериновую» теорию возникновения атеросклероза, в основе которой лежало представление об этом процессе как инфильтрации холестерина в стенку сосуда и отложении его над внутренней поверхностью артерий - в просвет сосуда [3].
Коронарная ангиография, впервые выполненная американским хирургом Mason Sones в 1958 году, привела к формированию принципиально нового взгляда на диагностику и лечение ИБС и современному пониманию патологии коронарных артерий.
В 1980г. о ключевой роли эндотелия, как «самостоятельного сердечнососудистого эндокринного органа, осуществляющего связь между кровью и тканями», было заявлено R. Ferchgott и J. Zawadski [74].
Американский патофизиолог Russell Ross в 80е годы XX века предложил новую модель понимания атеросклероза - «ответ на повреждение», в ней была представлена роль воспаления, скавенджер-рецепторов макрофагов, фактора роста тромбоцитов и пролиферирующих гладкомышечных клеток. Им были изложены механизмы ремоделирования сосудистой стенки, объясняющие развитие острой окклюзии сосуда без предшествующих изменений на коронароаортографии (КАТ) [75].
Одной из классических морфологических работ, свидетельствующей о наличии внутрикоронарного тромбоза при НС, явилось исследование Е. Falk, опубликованное в 1985 году. Среди 25 внезапно умерших больных с НС внутрикоронарный тромбоз был обнаружен практически у всех. У подавляющего большинства умерших тромбы располагались в местах разрывов бляшек, имели слоистую структуру, что указывало на различный возраст тромботических масс [70].
Совершенствование ангиографического оборудования, многочисленные инвазивные исследования больных с НС без лечения и с введением тромболитических препаратов и, наконец, создание коронароангиоскопических катетеров позволило визуализировать внутреннюю сторону коронарных артерий и подтвердить патогномоничность внутрикоронариого тромбоза при нестабильной стенокардии.
Наличие общих морфологических признаков в виде поврежденной атеросклеротической бляшки с разрывами ее поверхности и формированием внутрикоронариого тромбоза при ИМ с Q, ИМ без Q, НС, а также в случае осложнений коронарной баллонной ангиопластики (КБА) привело к формированию понятия острого коронарного синдрома, в патогенезе которого ведущую роль играют нарушение целостности атеросклеротической бляшки и тромбоз коронарной артерии [133, 30].
Термин «Острый коронарный синдром» был представлен как новый клинический фенотип, описывающий все разнообразие клинических проявлений, возникающих в результате эрозии, изъязвления или разрыва атеросклеротической бляшки, неполной или полной окклюзии коронарного сосуда и последующей ишемии миокарда [57].
Роль статинов в профилактике и лечении ИБС
Статины - это класс препаратов, ограничивающих биосинтез холестерина, ингибируя З-гидрокси-3 -метил глутарилкоэнзимА-редуктазу и снижающих уровень ЛПНП в сыворотке крови.
Липидснижающие интервенционные исследования с использованием статинов продемонстрировали, что положительные эффекты на кардиоваскулярные события являются гораздо более привлекательными, чем результаты по уменьшению размеров бляшки. Это наблюдение подтверждает, что наиболее «интересным» эффектом липидснижающей терапии является стабилизация бляшки, а не ее регрессия. Недавние исследования показали, что использование статинов также приводит к уменьшению коагуляции, стабилизации фиброзной покрышки бляшки, торможению действия матриксных металлопротеиназ, активации противовоспалительной активности [84,63, 121,4,64, 141].
Основное действие статинов - снижение уровня ЛПНП. Поскольку эти препараты содержат группу, сходную с мевалоновои кислотой, они подавляют активность этого фермента по механизму ингибирования конечным продуктом [95].
Подавление образования холестерина в печени приводит к повышению экспрессии гена рецептора ЛПНП. В результате снижения уровня свободного холестерина в гепатоцитах фактор транскрипции SREBP отщепляется протеазой от клеточной мембраны и переносится в ядро, где связывается со стерол-чувствительным элементом гена рецептора ЛПНП. В результате усиливается транскрипция гена и возрастает синтез рецептора ЛПНП [53]. Корме того, снижается скорость расщепления рецепторов ЛПНП [54]. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы [96], в результате чего снижается уровень холестерина ЛПНП.
По некоторым данным, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут также снижать уровень ЛПНП путем увеличения скорости удаления предшественников ЛПНП (липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП)) и уменьшения синтеза ЛПОНП в печени [79, 46]. Поскольку ЛПОНП и ЛППП содержат апопротеин Е, а рецептор ЛПНП распознает этот апопротеин наряду с апопротеином В100, то увеличение под действием статинов числа рецепторов ЛПНП приводит к более эффективному удалению из кровотока ЛПОНП и ЛППП. Уменьшение синтеза ЛПОНП в печени может быть обусловлено подавлением синтеза холестерина -важного компонента ЛПОНП [134]. Вероятно, именно по этой причине статины также вызывают снижение уровня триглицеридов [77].
При исходном уровне триглицеридов выше 6,5 ммоль/л (250 мг%) его относительное снижение под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы может быть столь же значительным, как и снижение уровня ЛПНП [129]. Так, у больных с гипертриглицеридэмией аторвастатин в максимальной дозе 80 мг/сут снижает уровень ЛПНП и уровень триглицеридов натощак на 35-45% [65].
В большинстве исследований с применением статинов целенаправленно исключали больных с низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). У больных с повышенным уровнем ЛПНП и нормальным уровнем
ЛПВП (1,0-1,3 ммоль/л (40-50 мг%) для мужчин и 1,3-1,6 ммоль/л (50-60 мг%) для женщин) наблюдалось повышение уровня ЛПВП на 5-10% (независимо от препарата и дозы). По предварительным данным, при пониженном уровне ЛПВП (менее 0,9 ммоль/л (35 мг%)) разные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут влиять на этот уровень по-разному. Так, симвастатин в максимальной дозе 80 мг/сут повышает уровни ЛПВП и АпоА-I сильнее, чем аторвастатин в той же дозе [42]. Для подтверждения этих эффектов и доказательства их клинической значимости требуются дополнительные исследования с участием больных с пониженным уровнем ЛПВП.
Статины снижают уровень ЛПНП на 20-55% (в зависимости от препарата и дозы). В крупных испытаниях, в которых ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы сравнивали между собой, установлены эквивалентные дозы: 5 мг симвастатина = 15 мг ловастатина = 15 мг правастатина = 40 мг флувастатина [107]; 20 мг симвастатина = 10 мг аторвастатина [58]. Максимальное снижение холестерина в плазме достигается через 7-10 суток.
Статины начали применять повсеместно после окончания исследования 4S в 1994 году [115]. В исследование было включено 4 444 мужчин и женщин со стабильной ИБС и ОХС от 5,5 до 8,0 ммоль/л. Пациенты были рандомизированы к приему симвастатина в дозе 20-40мг в течение 5 лет. Смертность от коронарных событий у пациентов в основной группе снизилась на 42%, от ОНМК - на 30%.
Результат вскоре был подтвержден другим исследованием, указывающим на положительные эффекты статинов у пациентов с повышенным уровнем холестерина без сопутствующей ИБС. По данным исследования WOSCOPS, проведенном в 1995г. у пацинтов с гиперхолестеринэмией (ОХС в среднем 7,0 ммоль/л), принимавших 40 мг правастатина в течение 5 лет, удалось добиться снижения частоты нефатального инфаркта миокарда и смерти от коронарной болезни сердца на 31 % [140].
Данные многоцентрового исследования LIPID подтвердили эффективность назначения правастатина в дозе 40 мг/сут в снижении смертности у лиц в возрасте до 75 лет, перенесших ОИМ или нестабильную стенокардию и имевших умеренную гиперхолестеринемию в пределах 4,0-7,0 ммоль/л. В исследовании приняли участие пациенты со средним уровнем ОХС 5,6 ммоль/л (218 мг/дл). Изначально предполагалась пятилетняя длительность наблюдения (до 1998 года), но уже в 1996 году было принято решение прекратить исследование досрочно из-за явного преимущества по основным конечным точкам у пациентов, получавших правастатин. По результатам исследования было выявлено снижение риска общей смертности на 23%, коронарной смертности - на 24%, фатальных и нефатальных ИМ - на 29 %, потребности в аортокоронарном шунтировании - на 24 % [113]. В настоящее время доказана высокая эффективность статинов при проведении первичной (WOSCOPS) и вторичной (4S, LIPID) профилактике ИБС в аспекте снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений, общей и коронарной- смертности [115, 140, 113]. Особенность этого класса препаратов также заключается не только в способности снижать синтез ОХС, но и в наличии у них целого ряда других свойств, объединенных под названием "плейотропные эффекты", которые обусловливают комплексность воздействия на различные звенья патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний.
Одномоментное кросс-секционное исследование пациентов с ОКС
На первом этапе было проведено одномоментное кросс-секционпое исследование 66 пациентов с ОКС, поступивших в палату реанимации и интенсивной терапии ЦГКБ №24 г. Екатеринбурга. Клиническая характеристика этих больных приведена в таблице 5.
Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от исхода ОКС: 1 группа - 36 больных с НС, 2 группа - 30 пациентов с ОИМ. Оценивались клинические параметры и лабораторные показатели этих пациентов в зависимости от исхода ОКС. Таблица 6 Средний возраст пациентов с НМ и ОИМ и длительность ИБС в каждой из групп Пациенты, имевшие в исходе острого коронарного синдрома ОИМ были более старшей возрастной группы, имели более длительный анамнез по ИБС и АГ, хотя различия с группой больных НС не достигли статистической достоверности.
Среди пациентов, имевших в исходе ОКС нестабильную стенокардию и ОИМ, также не было обнаружено достоверных различий в частоте встречаемости артериальной гипертензии, сахарного диабета и ИМ в анамнезе. Однако у больных ОИМ частота АГ встречалась у трех из четырех пациентов, тогда как в группе НС - только у половины больных, а ИМ в анамнезе присутствовал у половины пациентов с ОИМ и только у трети больных НС.
При оценке факторов риска ССЗ в группе пациентов с ОИМ было выявлено наличие достоверно более часто встречающейся отягощенной наследственности по ССЗ (р=0,021). Среди больных с инфарктами было больше курильщиков (р=0,018). Также оказалось, что в группе пациентов с ОИМ преобладают мужчины в отличие от группы больных НС (р=0,053).
По показателям липидного спектра группы существенно не отличались между собой.
Также не было выявлено достоверных гемодинамических различий между группами, хотя наблюдалась тенденция к снижению артериального давления и учащению пульса в группе больных ОКС с исходом в ОИМ.
Сравнение маркеров эндотелиальной дисфункции, показателя воспаления и маркера повреждения сердечной мышцы у пациентов с различным исходами ОКС
При оценке параметров эндотелиальной дисфункции не было выявлено достоверных различий. В группе пациентов с ОИМ были отмечены немного более низкие значения фВФ, что вероятно, обусловлено включением фактора Виллебранда в процесс формирования тромба и его частичным расходованием из системного кровотока.
Также наметилась тенденция к повышению значений СРБ у пациентов с более обширной зоной повреждения, однако достоверности достигнуто не было.
Было выявлено значительное повышение Тропонина Т в группе пациентов с ОИМ по сравнению с больными НС, что явилось свидетельством наличия более выраженного резорбционно-некротического синдрома у пациентов этой группы (р= 0,0000001).
При анализе ЭКГ, выполненных в день поступления пациентов в стационар, было обнаружено, что в группе больных ОИМ частота встречаемости желудочковой экстрасистолии (р=0,011) и блокады ЛНПГ (р=0,052) достоверно выше, чем у пациентов с нестабильной стенокардией.
По частоте встречаемости прочих нарушений ритма группы существенно не отличались между собой.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что большинство пациентов с ОИМ были мужчины. Они относились к более старшей возрастной группе, имели склонность к более длительному течению артериальной гипертензии, чаще свидетельствовали о наличии ИМ в анамнезе, чаще имели отягощенную наследственность по ССЗ, среди них было больше курильщиков в сравнении с больными НС. Эти пациенты имели склонность к более низкому АД, и более частому пульсу, значения фВФ у них были немного меньше, а показатели СРБ немного больше, чем в группе пациентов с НС. У больных с ИМ был значительно более выражен резорбциопно-некротический синдром, что было подтверждено при анализе концентрации Тропонина Т в каждой из групп.
Результаты 14-дневного наблюдения Клиническое течение Оценка переносимости препарата
Как было сказано ранее, повреждение атеросклеротической бляшки в момент развития сосудистой катастрофы создает возможность для взаимодействия тромбогенных субстанций субэндотелиальных слоев с форменными элементами крови и белками плазмы. Одним из представителей адгезивных белков, представленных на поверхности зоны повреждения, является фВФ, мощный стимулятор адгезии и агрегации тромбоцитов, присутствующий также и в плазме крови. Однако, неактивированные тромбоциты могут взаимодействовать только с субэндотелиальной формой фВФ. Разрыв бляшки приводит к экспонированию субэндотелиального фВФ, что способствует первому этапу образования тромбоцитарного тромба -адгезии тромбоцитов.
Основное количество фВФ находится в эндотелии, субэндотелии и тромбоцитах, поэтому его содержание в плазме непостоянно. фВФ выделяется в кровоток в момент повреждения эндотелия и, таким образом, участвует в усилении гемостаза. Он взаимодействует с компонентами субэндотелия и клеточными рецепторами при высоких скоростях сдвига, т.е. в мелких сосудах и стенозированных артериях. В таких местах это единственный белок, осуществляющий адгезию.
Таким образом, системное повышение концентрации фВФ в момент дестабилизации сосудистой бляшки обусловлено внезапным высвобождением этого белка из тромбоцитов и эндотелиальных клеток [71, 97].
По данным М.И Лутай и соавторов, проводивших исследование взаимосвязи фВФ с сосудодвигательной функцией эндотелия у больных с разной степенью выраженности атеросклероза венечных артерий, существует прямая взаимосвязь между концентрацией фВФ в плазме крови и степенью поражения коронарного бассейна [11]. Так, в зависимости от количества пораженных коронарных сосудов, значения фВФ возрастали с 66% до 110%. У больных ИБС, имеющих факторы риска, такие как сахарный диабет, дислипидемия, курение, значения фВФ были достоверно выше (около 90-105%о) по сравнению с таковыми у пациентов с ИБС без факторов риска (в среднем 79%). Исследователи также отметили выраженную лабильность этого показателя: у пациентов с эндотелиальной дисфункцией после проведения манжеточной пробы наблюдался прирост показателя был более 50% , в то время как у пациентов с нормальной функцией эндотелия наблюдалось снижение показателя на 30%) от исходного.
По данным нашего исследования полноценная базисная терапия, проводимая пациентам группы контроля, привела к достоверному внутригрупповому снижению концентрации фВФ со 179,0% в момент поступления до 155,2%) на 7 сутки (р=0,00007) и до 138,8% на 14 сутки исследования (р=0,000004).
Еще более выраженная положительная динамика концентрации фВФ наблюдалась в группе «активного вмешательства». На фоне первой недели базисной терапии, сочетающейся с назначением аторвастатина в дозе 40 мг/сут, концентрация маркера снизилась со 177,4% до 156,9%) (р=0,0002). После снижения дозировки статина на второй неделе исследования до 20 мг/сут также сохранялась положительная динамика по снижению показателя: к 14 суткам исследования он достиг 104,0% (р=0,00001) (Табл. 18, Рис. 7).
При оценке межгрупповых различий в концентрации фВФ можно отметить наличие более выраженной динамики снижения показателя в группе «аторвастатина» в сравнении с контрольной группой. К 7 суткам исследования разрыв показателей составил 1,1% (р=0,585), эта тенденция еще более проявилась к 14 суткам исследования: в группе «вмешательства» наблюдалось снижение концентрации фВФ на 25,1% по сравнению с контрольной группой (р=0,038) (Табл. 19, Рис. 8).
Помимо динамики средних показателей внутри групп и между группами наблюдения мы оценивали количество пациентов, имевших нормальные значения показателя в 1 сутки исследования и количество больных, достигших нормальных величин в ходе лечебного процесса. Так, в группе контроля изначально 4 пациента (13,3%) имели нормальные показатели фВФ, тогда как на 7 сутки их количество увеличилось до 11 человек (37,9%), а на 14 сутки - до 20 человек (68,9%). В группе «аторвастатина» изначально имелось 2 пациента (7,14%) с исходно нормальными показателями маркера, на 7 сутки у 11 пациентов (40,7%) значения показателя пришли к норме, а к 14 суткам исследования уже 23 человека (88,5%) показали нормальные результаты. Таким образом,вВ группе «аторвастатина» наблюдалась склонность к более быстрой положительной динамке показателей (Табл. 20, Рис. 9).
В исследовании Покровской Е.В. и соавторов [29] оценивалась динамика фВФ у пациентов с ОКС на фоне терапии правастатином 40 мг, аторвастатином 40мг или аторвастатином 10 мг. Степень снижения фВФ в этом исследовании была значительно менее выраженной. Максимальное снижение показателя со 173% до 146%, (т.е. на 16%) было зафиксировано в группе больных ОКС, получающих аторвастатин в дозе 40 мг в течение 2 недель исследования. Вероятно, такое расхождение в скорости снижения показателя обусловлено тем, что в нашем исследовании пациенты обеих групп получали низкомолекулярный гепарин - эноксапарин, тогда как в исследовании Е.В. Покровской использовался нефракционированный гепарин (НФГ).
