Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Клинико-патогенетические особенности развития гипертонической болезни у женщин в постменопаузе и возможности заместительной гормональной терапии (обзор литературы) 13
1.1. Современные представления о развитии гипертонической болезни у женщин в постменопаузе и риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений 13
1.2. Вегетативные нарушения и их влияние на течение гипертонической болезни у женщин в постменопаузе 22
1.3. Эндотелиальная дисфункция у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе 28
1.4 Современные аспекты, подходы и использование заместительной гормональной терапии у женщин в постмеиопаузе, ее влияние на развитие сердечно-сосудистых заболеваний 34
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика больных 43
2.2. Методы исследования 45
2.3. Дизайн исследования 51
Глава 3. Особенности кардиоваскулярных нарушений у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе 56
3.1. Течение гипертонической болезни у женщин в постменопаузе в зависимости от выраженности климактерического синдрома и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
3.2. Содержание эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе 60
3.3. Структурно-функциональные показатели левого желудочка по данным эхокардиографии у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе 61
3.4. Оценка эндотелиальной дисфункции у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе в зависимости от выраженности климактерических нарушений, факторов риска сердечно-сосудистых осложнений, липидного спектра крови, сократительной способности левого желудочка и гормонального фона 63
3.5. Оценка показателей вариабельности ритма сердца у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в
постменопаузе 66
Глава 4. Влияние заместительной гормональной терапии на выраженность климактерических растройств, состояние сердечно-сосудистой системы, эндотелиальную и вегетативную дисфункцию у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе 72
4.1. Влияние заместительной гормональной терапии на течение гипертонической болезни 72
4.2. Влияние терапии на течение климактерического синдрома у больных гипертонической болезнью 74
4.3. Изменение качества жизни на фоне терапии 78
4.4. Влияние климодиена на гормональный статус женщин в постменопаузе
4.5. Влияние заместительной гормональной терапии на липидный спектр крови у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе 81
4.6. Влияние заместительной гормональной терапии на структурно-функциональные показатели левого желудочка 83
4.7. Влияние заместительной гормональной терапии на функцию эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе 85
4.8. Влияние заместительной гормональной терапии на показатели вариабельности ритма сердца у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе 89
Клинические примеры 99
Заключение 106
Выводы 125
Практические рекомендации 127
Список литературы
- Вегетативные нарушения и их влияние на течение гипертонической болезни у женщин в постменопаузе
- Дизайн исследования
- Содержание эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе
- Влияние заместительной гормональной терапии на липидный спектр крови у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе
Введение к работе
Актуальность проблемы
Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что заболевания сердечно-сосудистой системы, и прежде всего артериальная гипертензия (АГ), до определенного возраста у женщин возникают реже, чем у мужчин. С наступлением менопаузы различия с мужчинами в частоте этих заболеваний и летальности от них нивелируются (Жуковский Г.С., 1997; Савельева Г.М., 1999; МайчукЕ.Ю., 2003; Gorodeski G.I., 1996). В настоящее время распространенность гипертонической болезни в России среди женщин среднего возраста составляет 41,1%, а среди мужчин — 39,2% (Константинов В.В., Оганов Р.Г., 2001). Более половины женщин в посменопаузе страдают АГ. Доказано, что дефицит эстрогенов, возникающий на фоне физиологической менопаузы, является специфическим фактором риска развития ГБ и связанных с ней сердечнососудистых осложнений (Кулакова В.И., Сметник В.П., 2001).
Утрата защитного действия эстрогенов на сосудистую стенку приводит к нарушению соотношения между вазоактивными и вазоконстрикторньши факторами и возникновению эндотелиальной дисфункции, которая является основным патогенетическим звеном развития атеросклероза. В результате возрастает резистентность артериальных сосудов кровотоку и появляется склонность к развитию микроциркуляторных изменений и артериальной гипертонии (Винник Т.А., 2002; MveckA.O., 2000; Simon А., 2001). В литературе имеются разрозненные данные о взаимосвязи эндотелиальной дисфункции и климактерических расстройств, в частности гипоэстрогении, у женщин в постменопаузе. Крайне немногочисленны работы, посвященные исследованию влияния уровня женских половых гормонов на показатели вариабельности ритма сердца в постменопаузе. Однако вегетативные и психоэмоциональные нарушения, связанные с климактерическим синдромом, не только снижают качество жизни пациентов, но и усугубляют течение гипертонической болезни.
Проблема эффективной фармакотерапии АГ у женщин в посменопаузе с учётом климактерических расстройств изучена недостаточно. Представляется целесообразным использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в комплексном лечении гипертонической болезни (ГБ) в постменопаузе. Имеются работы, доказывающие кардиопротективное действие эстрогенов и возможность применения ЗГТ у пациенток с гипертонией в климактерическом периоде (Ольбинская Л.И., 1998; Быстрова М.М., 2002; Pared A., SchairerC, 2000). Однако применение гормонотерапии в общей терапевтической практике ограничено противопоказаниями, побочными реакциями, нередко низкой приверженностью женщин к приёму «гормонов». Крайне противоречивы литературные данные об использовании ЗГТ в качестве профилактики кардиоваску-
f і in її
і roc
ЮС НАЦИОНАЛЬНА»]
О»
лярных осложнений у женщин в постменопаузе (Серебренникова К. Г, 2003: Schrott HG., 1997) Имеется дефицит исследований влияния эстроген-гестагенных препаратов на исходные расстройства регуляции сосудистого тонуса, веі етативные и метаболические нарушения у этой категории больных. В связи с этим изучение основных патогенетических механизмов формирования АГ и возможности их коррекции взаимодействием гипотензивных и комбинированных гормональных препаратов у женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом в пост менопаузе представляет большой практический интерес и позволит обосновать комплексную индивидуализированную тактику ведения этих пациентов.
Цель работы — выявить выраженность эндотелиальной дисфункции и вегетативных нарушений у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе в зависимости от выраженности климактерического синдрома и оценить влияние на сосудистые и вегетативные реакции заместительной гормональной терапии, применяемой в комплексе с гипотензивными препаратами.
Задачи исследования
-
Оценить функцию эндотелия с учетом выраженности климактерических расстройств у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
-
Установить особенности вегетативного статуса по данным анализа вариабельности ритма сердца у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
-
Оценить динамику артериального давления, климактерических расстройств, липидного спектра крови на фоне 6-месячного курса заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенным препаратом «Кли-модиен» у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе, получающих гипотензивные препараты.
-
Выявить динамику показателей вариабельности сердечного ритма у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе на фоне лечения климодиеном в комплексе с гипотензивными препаратами.
-
Изучить эффективность коррекции эндотелиальной дисфункции препаратом «Климодиен» в комбинации с гипотензивными средствами.
Научная новизна исследования
Впервые на основе комплексного, динамического клинико-инструментального обследования женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе установлена зависимость эндотелиальной дисфункции от выраженности климактерических нарушений и содержания эстрадиола в сыворотке крови.
Уточнены особенности вегетативного статуса у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе, которые характеризуются снижением общей мощности спектра периферической регуляции преимущественно за счет парасимпатической составляющей и значительным преобладанием гуморально-метаболических влияний в структуре спектра по данным оценки вариабельности ритма сердца.
Доказана эффективность эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» в комбинации с гипотензивными средствами в коррекции артериальной гипер-тензии, гормонального фона, дислипидемии, уменьшении выраженности эндо-телиальной дисфункции, вегетативных нарушений и улучшении качества жизни женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Установлено ангиопротективное действие комплексной терапии, включающей климодиен и эналаприл, одним из механизмов действия которого является улучшение функции эндотелия на фоне снижения дефицита эстрогенов и степени дислипидемии.
Практическая значимость работы
Полученные данные обосновывают необходимость включения в комплекс обследования женщин с артериальной гипертензией в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе пробу с реактивной гиперемией для оценки эндотелийзависимой вазодилятации, исследование ВРС, уровня 17Р-эстрадиола, ФСГ в сыворотке крови и показателей качества жизни для уточнения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и контроля за эффективностью лечения.
Обоснована эффективность применения эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» для коррекции климактерических расстройств и улучшения функции эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Эндотелиальная дисфункция выявляется у большинства женщин с гипертонической болезнью I—II стадии в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе и сопряжена с выраженностью климактерических расстройств и уровнем 17р-эстрадиола в сыворотке крови.
-
Климодиен является эффективным препаратом в коррекции климактерических расстройств у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе, потенцирует действие гипотензивных препаратов (эналаприла и атенолола), уменьшает выраженность вегетативных нарушений и улучшает функцию эндотелия, что может способствовать профилактике кар-диоваскулярных осложнений.
Внедрение в практику
Клинико-инструментальный диагностический комплекс оценки климактерических расстройств, вегетативных и сосудистых нарушений, включающий определение эндотелиальной дисфункции ультразвуковым методом в пробе с реактивной гиперемией и с нитроглицерином, анализ вариабельности ритма сердца, оценку индекса Куппермана, качества жизни у пациентов с гипертонической болезнью, внедрен в работу терапевтического отделения Отделенческой больницы станции «Иваново» Северной железной дороги для обследования женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе. Способ коррекции выявленных нарушений, заключающийся в применении у данной категории эстроген-гестагенного препарата «Климодиен» в комплексе с гипотензивными препаратами, внедрен в работу Центра планирования семьи и репродукции ГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова МЗ РФ». Результаты исследования используются в учебном процессе кафедры терапии №1 ФДППО при проведении семинарских и практических занятий с клиническими ординаторами и врачами терапевтами — слушателями циклов усовершенствования по терапии.
Публикации и доклады
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ. Основные положения доложены и обсуждены на юбилейной научной конференции «Актуальные вопросы клиники внутренних болезней», посвященной 90-летию со дня рождения профессора Е.С. Мясоедова (Иваново, 2003), на совместной конференции Ивановского областного научного общества терапевтов и научно-практического общества акушеров-гинекологов «Заместительная гормональная терапия и сердечно-сосудистые заболевания у женщин в перименопаузе» (Иваново, 2004), научно-практических конференциях молодых ученых (Иваново, 2003, 2004).
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на расширенной межкафедральной научной конференции кафедр терапии №1 ФДППО, терапии №3 ФДППО, общей врачебной практики, госпитальной терапии, неврологии, функциональной и ультразвуковой диагностики ФДППО ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия Минздрава России» 2 ноября 2004 г.
Структура и объем работы
Вегетативные нарушения и их влияние на течение гипертонической болезни у женщин в постменопаузе
В последние годы возрос интерес к проблеме сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе. На протяжении последних полутора веков существенно увеличилась продолжительность жизни женщины после наступления менопаузы. К концу XX столетия женщины проводят в состоянии эстрогенного дефицита почти треть своей жизни, что обуславливает высокую значимость медицинских и социальных проблем этой возрастной группы населения для общества [35, 51, 98]. Заболевания сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест среди причин заболеваемости и смертности у женщин в постменопаузе [113, 246]. В России уровень смертности от этой патологии составляет у мужчин 53%, женщин — 63%. Распространенность артериальной гипертонии выше у мужчин, однако после 50 лет отмечается увеличение частоты случаев гипертонии у женщин и в дальнейшем уровень ее распространенности превосходит этот показатель в мужской популяции [74, 75]. Частота гипертонии у женщин с возрастом стремительно растет. Подобная тенденция отмечается в России и в других странах [54, 148]. Частота артериальной пшертензии в Москве у женщин в возрасте 40-49 лет составила 34,7%, а в группе 50-59 лет - 58% [36]. По данным эпидемиологических исследований, приблизительно половину общей популяции пациентов, страдающих гипертонией, составляют женщины в постменопаузе [65, 82]. Таким образом, постменопауза является специфическим фактором риска развития АГ и связанных с ней сердечнососудистых осложнений. В настоящее время неблагоприятные последствия менопаузы объясняются утратой защитного действия эстрогенов на сосудистую стенку и кардиомиоциты.
Особенностью периода угасания активности репродуктивной системы женщины является изменение функции яичников. С одной стороны этот возрастной процесс запрограммирован генетически заложенным в них количеством фолликулов [55], а с другой - условиями жизни и состоянием организма [24, 233]. При достижении возраста наступления перименопаузы у женщин резко уменьшается число фолликулов в яичниках, что ведет к резкому снижению содержания 17р-эстрадиола, прогестерона и ингибина в яичниках. В результате атрофии фолликулярного аппарата исключается ингибирующее действие эстрогенов на гипоталамо-гипофизарную систему по механизму обратной связи и ведет к увеличению концентрации гонадотропинов: ФСГ и ЛГ. В перименопаузе в несколько раз увеличивается уровень ФСГ по сравнению со значением этого показателя у молодых женщин [23, 149]. Возникают ановуляторные циклы с различной продолжительностью фолликулиновой фазы и как следствие этого, увеличиваются интервалы между отдельными менструальными кровотечениями, что служит клиническим проявлением наступления перименопаузы. Постменоиауза характеризуется необратимым прекращением менструальной функции вследствие истощения фолликулиновой функции яичников. В первые два-три года постменопаузы в яичниках обнаруживаются лишь единичные фолликулы, в последующем они исчезают полностью. Уровень эстрадиола снижается (до 10-20 пг/мл или 50-130 пмоль/л), концентрации ФСГ и ЛГ стабильно повышены. Полагают, что в этом более важную роль играет снижение синтеза ингибина, чем продукция эстрадиола [85]. В постменопаузе прекращается синтез эстрадиола яичниками. Основным эстрогеном является эстрон. Источником эстрона в первую декаду постменопаузы является андростендион, который синтезируется в надпочечниках и в меньшей степени в яичниках. Периферическая конверсия андростендиола происходит в строме мышечной и жировой ткани. Два эндогенных фактора могут способствовать повышению образования эстрона: это повышенная секреция его предшественников и/или усиление периферической их конверсии в связи с заболеваниями печени, ожирением и опухолями стромы яичников [186]. Известно, что с наступлением менопаузы увеличивается частота ожирения у женщин [34, 25, 160]. У женщин с избыточной массой тела концентрация эстрогенов в крови может оставаться сравнительно высокой, поскольку в их жировой ткани большее количество андрогенов ароматизируется в эстрогены. Источником эстрадиола является тестостерон, который синтезируется больше в яичниках (60%), чем в надпочечниках. Снижение уровня эстрадиола ведет к снижению синтеза глобулина, связывающего половые стероиды в печени. Поскольку выработка глобулина снижается, уровень свободного тестостерона существенно не изменяется, возникает относительная гиперандрогения, которая может способствовать появлению в постменопаузе гирсутизма и избыточного отложения жира на животе и талии [11, 15].
Содержание прогестерона в постменопаузе резко снижено [92, 85] вследствие прекращения секреции прогестерона яичниками. Источником небольшого количества прогестерона в постменопаузе являются надпочечники. Таким образом, постменопауза характеризуется стабильно низким уровнем женских стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), высоким содержанием ФСГ и нарушением соотношения между эстрогенами и андрогенами (в пользу преобладания последних). В последние годы широко обсуждается гипотеза о возможной роли дефицита половых гормонов в развитии АГ у женщин в постменопаузе [13, 16, 27, 103]. Благодаря успехам фундаментальных наук, выявлены новые типы, структура и локализация рецепторов к половым гормонам. В стенке кровеносных сосудов, в кардиомиоцитах идентифицированы специфические рецепторы к женским половым гормонам. Многими отечественными и зарубежными исследователями доказано прямое (стероид действует как агонист) и непрямое влияние (стероид нуждается в агонисте-партнере) на сердечнососудистую систему. В настоящее время достатачно полно изучены структура и функции суперсемейства ядерных рецепторов [51, 215, 195]. Классический геномный эффект осуществляется посредством связывания полового гормона с ядерным внутриклеточном рецептором. В последние десять лет интенсивно изучаются мембранные рецепторы к стероидным гормонам. На первой конференции, посвященной этому вопросу (Мангейм, Германия, 1998) были представлены данные о быстром (через мембранные рецепторы) влиянии эстрогенов на органы мишени.
В последние годы доказано прямое антипролиферативное влияние эстрогенов на гладкомышечные клетки сосудов и способность эстрадиола подавлять секрецию коллагена этими клетками. Эстрогены, в частности 176-эстрадиол, снижают тонус системных артерий, то есть оказывают вазодилатирующий эффект. Некоторые исследователи предполагают, что эстрогены оказывают влияние на симпатическую нервную систему, снижая уровень катехоламинов в крови, приводя тем самым к урежению ЧСС и, возможно, к снижению сосудистого тонуса [80, 215]. Установлено, что 176-эстрадиол подавляет поток кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов, действуя подобно антагонистам кальция и снижая чувствительность сосудистой стенки к различным прессорным агентам [49, 109].
Дизайн исследования
Отбор больных проводился на основе полного общеклшшческого обследования с анализом жалоб, данных анамнеза. В соответствии с рекомендациями разработанными экспертами Научного общества по изучению артериальной гипертонии в 2000 году больные в зависимости от уровня АД были разделены на группы с артериальной гипертензией I степени (САД 140-159 или ДАД 90-99), АГ II степени (САД 160-179 или ДАД 100-109) и АГ III степени (САД 180 или ДАД 110). Наряду с уровнем АД, согласно международным критериям ВОЗ-МОАГ (1999) определялась стадия заболевания. При I стадии гипертонической болезни (ГБ) повышение АД не сопровождалось объективными изменениями со стороны внутренних органов (поражения органов-мишеней отсутствовали). При II стадии ГБ имелись признаки органических изменений внутренних органов, обусловленных АГ (гипертрофия левого желудочка, сужение сосудов сетчатки), но без нарушений функций органов-мишеней. Больные с признаками нарушения функций этих органов (мозг, сосуды глазного дна, почки), то есть с III стадией ГБ в исследование не включались.
При сборе анамнеза учитывались длительность заболевания, перенесенные и сопутствующие заболевания, факторы риска (абдоминальное ожирение, курение, дислипидемия, семейный анамнез АГ, сахарного диабета, ИБС, мозгового инсульта), максимальное значение АД. Измерение АД проводилось по методу Короткова в соответствии с международными стандартами [74]. Кроме того, для исключения симптоматических АГ проводили измерение АД на обеих верхних конечностях в положении лежа и стоя, пальпацию пульсации артерий верхних и нижних конечностей, сосудов шеи, аускультацию по ходу аорты и в проекции почечных артерий, пальпацию почек. Учитывались заключения окулиста, невролога.
У всех исследуемых измерялся индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле, рекомендованной для оценки ИМТ Комитетом ВОЗ (1995). ИМТ определялся как отношение массы тела в килограммах к величине роста в метрах, возведенной в квадрат. В норме ИМТ равен 20-25. ИМТ от 26 до 30 свидетельствует об избыточной массе тела, а свыше 30 - о наличии ожирения. Тип ожирения по рекомендациям ВОЗ устанавливался на основании оценки соотношения окружности талии (ОТ) к окружности бедер (ОБ). Критерием абдоминального ожирения считали ИМТ 26 кг/м при ОТ/ОБ 0,8.
Перед началом исследования все больные осматривались гинекологом. Уточнялся характер менопаузы, дата ее наступления. Наличие постменопаузы определялось как спонтанное прекращение менструаций не менее 24 месяцев назад. Всем больным проводилось мануальное влагалищное исследование, обследование молочных желез. 2.2.2. Лабораторные методы
Выполнялись общие анализы крови, мочи, в т.ч. (при необходимости) по Нечипоренко и Зимницкому; анализ крови на сахар, биохимический анализ крови с определением уровня триглицеридов, общего холестерина и его фракций. Венозная кровь забиралась натощак, после 12 часов голодания. Сыворотку получали методом центрифугирования. Уровни триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности определялись с помощью наборов фирмы «Віосоп» на автоанализаторе «MARS» (Южная Корея) ферментативным методом.
Всем пациенткам выполнялась ЭКГ покоя в 12 отведениях. По показаниям проводилось УЗИ почек и органов брюшной полости, рентгенография органов грудной клетки, ВЭМ (при необходимости для исключения ИБС); у женщин на гормонозаместительной терапии - УЗИ органов малого таза с определением толщины эндометрия, УЗИ молочных желез до начала ЗГТ, через 3 и 6 месяцев лечения.
Эхокардиографию проводили при помощи ультразвуковой системы «Aloka-1400» (Япония), оснащенной секторным датчиком 3,5 МГц. Оценивали конечный систолический (КСР) и диастолический (КДР) размеры левого желудочка (ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ТЗС) ЛЖ. Рассчитывали конечный систолический (КСО), конечный диастолический (КДО) объем по формуле Teicholz et al. [93]. Вычисляли показатели сократительной функции миокарда: ударный объем (УО), фракцию выброса (ФВ), минутный объем (МОК), скорость циркулярного укорочения волокон (Fs). Масса миокарда левого желудочка рассчитывалась по формуле: ММЛЖ=1,04 [ТМЖП3+ТЗСЛЖ3+КДР3)-КДР3]3-13,6 Индекс массы миокарда рассчитывали как отношение массы миокарда к площади поверхности тела [93]. Критерием ГЛЖ считали значение ИММЛЖ 110г/м2.
Содержание эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе
Соответственно (по механизму обратной связи) уровень фолликулостимулирующего гормона был достоверно выше у больных основной группы, в среднем на 23,3 м МЕ/мл (22,3%) по сравнению с контролем. При обследовании женщин как основной, так и контрольной групп наблюдался значительный разброс показателей ФСГ и эстрадиола. В основной группе содержание эстрадиола колебалось от 8,1±7,6 до 46,4±8,5 пг/мл, а в контрольной от 18,7±8,5 до 54,7±7,9 пг/мл. Уровень ФСГ в сыворотке крови составил от 62±7,1 до 131+8,2 мМЕ/мл в основной группе и от 55±7,3 до 103±8,4 мМЕ/мл в контрольной.
Таким образом, содержание фолликулостимулирующего гормона у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом приближалось к верхней границе физиологической нормы в постменопаузе и было достоверно выше по сравнению с уровнем ФСГ в контроле.
Всем женщинам выполнялось эхокардиографическое исследование для выявления гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и оценки общей насосной и сократительной функций миокарда. В нашем исследовании утолщение стенок миокарда ЛЖ была выявлена у 18 (25,7%) женщин основной группы, причем у 7 из них длительность ГБ не превышала 5 лет. У всех гипертрофия носила концентрический характер, т.е. не сопровождалась увеличением конечного диастолического размера левого желудочка. Известно, что именно концентрический тип гипертрофии ЛЖ связан с худшим прогнозом в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Была вычислена прямая корреляционная зависимость между индексом массы миокарда ЛЖ и индексом массы тела (г=0,5; р=0,041), а также длительностью
В основной группе отмечено достоверно большее значение толщины стенок левого желудочка (р 0,05) и индекса массы миокарда ЛЖ (р 0,05) по сравнению с контролем. Показатели сократительной способности миокарда, средние значения ударного и минутного объема крови в основной и контрольной группах достоверно не отличались (р 0,05). Ни у одной из женщин не было выявлено нарушения общей насосной и сократительной функции миокарда. Таким образом, данные нашего исследования показывают, что для женщин с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе характерна концентрическая гипертрофия левого желудочка, которая имеет прямую связь с абдоминальным ожирением и может носить существенный вклад в повышение риска развития сердечнососудистых осложнений после менопаузы.
Оценка эндотелиальной дисфункции у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе в зависимости от выраженности климактерического синдрома, факторов риска сердечнососудистых осложнений, липидного спектра крови, состояния миокарда Л Ж и гормонального фона.
В основной группе эндотелиальная дисфункция выявлена у 51 (72,9%) женщин. Только у 19 женщин из 70 функция эндотелия была сохранена.
В группе контроля нарушений функции эндотелия выявлено не было. На рис. 3 приведены средние значения процентов прироста диаметра плечевой артерии в пробах с реактивной гиперемией (РГ) и с нитроглицерином (НТГ) в сравнении с контрольной группой. проба с реактивной гиперемией
Процент прироста диаметра плечевой артерии в пробах с реактивной гиперемией и с нитроглицерином у женщин основной и контрольной групп. Величина процента прироста диаметра ПА у пациенток основной группы достоверно (р 0,05) отличалась от процента прироста диаметра ПА в контрольной группе и составила в среднем 6,81%, что в 2 раза меньше, чем в группе контроля. Кроме того, у двух женщин с ГБ выявлена парадоксальная реакция (в пробе с реактивной геперемией после декомпрессии отмечено уменьшение диаметра плечевой артерии на 2,5 % по сравнению с диаметром ПА в покое). Нитроглицерин-индуцированная дилатация составила в исследуемой группе 14,74±2,1%, а в контрольной группе 16,3±1,3% (р 0,05), т. е. достоверно не отличалась.
В нашем исследовании установлена обратная корреляционная зависимость между процентом прироста диаметра плечевой артерии и модифицированным индексом Куппермана (г= -0,45; р=0,03). Таким образом, можно предположить, что функциональное состояние сосудов у женщин с гипертонической болезнью в постменопаузе зависит от выраженности климактерических нарушений.
Для уточнения функции эндотелия вычислялся показатель дисфункции эндотелия, который равнялся разности между эндотелийнезависимым процентом прироста диаметра ПА и эндотелийзависимым процентом прироста. В основной группе показатель дисфункции составил 8,63±1,43%, что достоверно выше по сравнению с группой контроля, где показатель эндотелиальной дисфункции составил в среднем 1,8±1,3%.
На основании медианы, которая составила 6,2 %(5,7;6,9) все женщины с ГБ в сочетании с климактерическим синдромом были разделены на 2 группы. 1-ую группу составили пациентки с меньшим 6,2 значением, а 2-ую группу с большим 6,2 значением показателя дисфункции. В каждой группе учитывались длительность ГБ и постменопаузы, степень тяжести АГ и климактерического синдрома, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и гормональный фон женщин. Характеристики больных обеих групп приведены в таблице 6. Таблица 6 Характеристика больных основной группы в зависимости от степени выраженности показателя дисфункции эндотелия
По длительности ГБ, уровням систолического и диастолического артериального давления, возрасту, ИММ ЛЖ группы достоверно не отличались. Обращает на себя внимание, что в группе с большим показателем эпдотелиальной дисфункции значительно чаще выявлялась дислипидемия и отягощенная наследственность по ГБ. Следовательно, нарушения липидного спектра крови, и возможно наследственная отягощенность по артериальной гипертензии способствуют нарушениям функционального состояния эндотелия. Как видно из таблицы, в 1 группе достоверно выше были длительность климактерического синдрома (р 0,05), индекс Куппермапа (р 0,05) и уровень ФСГ (р 0,05). В нашем исследовании установлена корреляционная зависимость между показателем дисфункции эндотелия и длительностью климактерического синдрома (г=0,49; р=0,02), а также уровнем эстрогенов в крови (г=-0,32; р=0,04). Это доказывает влияние климактерических расстройств на состояние сосудодвигателыюй функции эндотелия у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе.
Влияние заместительной гормональной терапии на липидный спектр крови у женщин с гипертонической болезнью в сочетании с климактерическим синдромом в постменопаузе
Больной назначена терапия эналаприлом в дозе 5 мг в сутки в сочетании с климодиеном в дозе 1 таблетка в сутки.
Через месяц лечения артериальное давление стабилизировалось на цифрах 140/100 мм рт. ст. При увеличении дозы эналаприла до 10 мг в сутки через 3 месяца лечения был достигнут целевой уровень АД.
Менопаузальный индекс Куппермана снизился до 4 баллов. Приливы беспокоят не чаще одного раза в неделю, уменьшилась потливость, исчезли головные боли, сердцебиения. Больная отметила улучшение сна, общего самочувствия, полное исчезновение дизурических явлений. Совместно с гинекологом у больной диагностировано отсутствие климактерического синдрома. Качество жизни улучшилось на 23%.
Уровень 17 эстрадиола через 6 месяцев заместительной гормонотерапии увеличился на 18% и составил 21,6 пг/мл. ФСГ снизился на 19% (со 105 мМЕ/мл до 85,1 мМЕ/мл). Комбинированная терапия привела к улучшению липидного спектра крови: ОХ снизился до 5,6 ммоль/л (на 9,7%) , ЛПНП - до 4,0 (на 15%). Нормализовался индекс атерогенности. Существенной динамики по ЭКГ и эхокардиографии за время наблюдения не выявлено. Через 6 месяцев сочетанной терапии у больной отмечена положительная динамика функционального состояния эндотелия сосудов. По результатам пробы с реактивной гиперемией отмечено восстановление эндотелийзависимой реакции плечевой артерии. Процент прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией составил 19,4%. а после сублингвального приема нитроглицерина- 22,2%. Показатель дисфункции уменьшился на 79 % (с 13,6 до 2,8).
На фоне комбинированной терапии наблюдалось увеличение коэффициента вариации с 3,8 до 5,7. Ритмограмма вариабельности ритма сердца стала соответствовать 2-му классу (по Д.Жемайтите). При этом в модуляции ритма симпато-парасимпатическое воздействие стало преобладать над гуморально-метаболическими и церебральными эрготропными влияниями, что отражает высокие адаптационные возможность пациента. Общая мощность спектра нейро-гуморальной регуляции увеличилась на 34% (с 1840 мс2 до 2789 мс2). Показатель баланса симпатических/парасимпатических влияний снизился с 1,2 до 0,9, преимущественно за счет увеличения парасимпатической составляющей. Таким образом, через 6 месяцев лечения отмечен сбалансированный тип вегетативной модуляции сердечного ритма, что является позитивным фактором у пациента с ГБ.
Терапию больная переносила хорошо. Побочных эффектов отмечено не было. Больной рекомендовано продолжить прием климодиена в дозе 1 таблетка в сутки и эналаприла в дозе 10 мг/сутки.
Данный клинический пример показывает, что эстроген-гестагенный препарат «Климодиен» не препятствует, а возможно и потенцирует гипотензивное действие ингибитора АПФ. С помощью комбинированной терапии удалось достичь целевого уровня АД, скорректировать вегетативные и климактерические нарушения, психологический статус женщины. Учитывая положительную динамику липидного спектра крови, функционального состояния сосудов и отсутствие нежелательных эффектов данная терапия может быть рекомендована для длительного применения с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентки с гипертонической болезнью II стадии, имеющей высокий риск развития осложнений.
По данным эпидемиологических исследований, приблизительно половину общей популяции пациентов, страдающих гипертонией, составляют женщины в постменопаузе. С наступлением менопаузы резко возрастает частота АГ - важного фактора риска развития сердечнососудистых заболеваний и инсульта. Климактерический синдром часто затрудняет диагностику и отягощает течение гипертонической болезни у женщин в постменопаузе, в то же время у больных ГБ чаще имеют место тяжелые формы КС. Изучение особенностей АГ у женщин невозможно без оценки роли эстрагенов и гестагенов. Во многих экспериментальных и клинических исследованиях было выявлено вазодилатирующее действие эстрогенов в отношении коронарных и периферических артерий [103, 145, 158, 226]. Однако до настоящего времени малоизученны связи эндотелиальной дисфункции и климактерических нарушений у пациенток с ГБ в постменопаузе.
Широкая распространенность АГ и высокий риск развития ССЗ в постменопаузальном периоде обусловливает повышенный интерес к этой проблеме и требует изучения новых подходов к рациональной фармакотерапии гипертонической болезни у женщин в постменопаузе. Сегодня имеются разрозненные данные об эффективности и переносимости антагонистов кальция [104, 130], [З-блокаторов [59], ингибиторов АПФ [120, 121, 159]. Особенно много споров вызывает возможность применения ЗГТ у женщин с ССЗ. Результаты международных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, посвященных эффективности ЗГТ ( PEPI -1995, Nurses Health Study - 1997, MADAM - 2000) свидетельствуют, что наряду с ее высокой эффективностью у женщин с климактерическими расстройствами, гормонотерапия обеспечивает снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений
