Содержание к диссертации
стр.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 5
ВВЕДЕНИЕ1 ' 7
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 13
1.1 Определение и распространенность метаболического синдрома 13
Диагностические критерии метаболического синдрома 15
Патогенетические пути нарушений метаболизма углеводов, 17 липидов и пуринов, их взаимоотношения с АГ и ожирением
1.3.1 Механизмы развития и пути коррекции нарушений углеводного 18
обмена
1.3.2. Причины формирования артериальной гипертензии и 25
особенности ее лечения при МС
Ожирение, как составляющая МС, современные методы терапии 30
Проблемы коррекции липидного обмена у больных МС 34
1.4. Качество жизни пациентов с МС 47
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 50
Критерии включения в исследование 50
Методы исследования 51
Протокол исследования 60
Методы статистической обработки результатов 61 Глава 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ И 63 ЗАВИСИМОСТЬ СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ОТ НАРУШЕНИЙ ОСНОВНЫХ ВИДОВ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ У ЛИЦ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
3.1. Особенности клинических проявлений МС у обследованных 63
пациентов
Лабораторные показатели обследованных пациентов 65
Состояние коронарного кровотока, аритмической активности и 67
ВСР у обследованных пациентов
Особенности суточного профиля АД у больных с МС 69
Эффективность монотерапии статинами у больных с МС 70
Качество жизни обследованных пациентов 73 Глава 4. КОРРЕКЦИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ С ПОМОЩЬЮ 76 КОМБИНИРОВАННОЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ
4.1. Оценка эффективности и безопасности комбинации 76
статин+эзетимиб
Лабораторные критерии эффективности терапии 76
Влияние комбинации статин+эзетимиб на суточный профиль АД 77
Влияние комбинации статин+эзетимиб на показатели суточного 78 мониторирования ЭКГ
Изменения липидного спектра крови на фоне терапии 80 статин+эзетимиб
Качество жизни пациентов, получавших комбинированную 81 терапию статин+эзетимиб
4.2. Оценка эффективности и безопасности комбинации эзетимиб+ 82
фенофибрат
Лабораторные критерии эффективности терапии 83
Влияние комбинации эзетимиб+ фенофибрат на суточный 84 профиль АД
Влияние комбинации эзетимиб+ фенофибрат на показатели 84 суточного мониторирования ЭКГ
Изменения липидного спектра крови на фоне терапии эзетимиб+ 85 фенофибрат
Качество жизни пациентов, получавших комбинированную 87 терапию эзетимиб+ фенофибрат
4.3. Оценка эффективности и безопасности трехкомпонентной схемы 88
эзетимиб+фенофибрат+метформин
Лабораторные критерии эффективности терапии 88
Влияние комбинации эзетимиб+фенофибрат+метформин на 89 суточный профиль АД
Влияние трехкомпонентной терапии на показатели суточного 90 мониторирования ЭКГ
Изменения липидного спектра крови на фоне трехкомпонентной 91 схемы терапии
Качество жизни пациентов, получавших комбинированную 92 терапию эзетимиб+фенофибрат+метформин
4.4.Корреляционные взаимоотношения между нарушением липидного, 93 углеводного обмена, показателями регуляции сердечнососудистой системы и качеством жизни пациентов с МС
Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 97
Сравнительная оценка влияния комбинаций гипогликемических 98 средств на показатели углеводного, пуринового обмена и маркеры воспаления
Влияние различных схем гиполипидемической терапии на 100 суточных профиль АД пациентов с МС
Показатели суточного мониторирования ЭКГ пациентов, 101 принимавших разные гиполипидемические комбинации
Сравнительная эффективность различных комбинаций на 103 липидный спектр крови обследованных пациентов
Изменение качества жизни пациентов с МС на фоне 105
комбинированной гиполипидемической терапии
ВЫВОДЫ 108
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 109
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 110
ПРИЛОЖЕНИЕ 130
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Апо AI - апопротеин AI; Апо В - апопротеин В;
АРА - антагонисты рецепторов ангиотензина II; АЛТ - аланинаминотрансфераза; ACT - аспартатаминотрансфераза; ВСР - вариабельность сердечного ритма; ГГТП - у-глутамилтранспептидаза; ГИ - гиперинсулинемия; ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка; ГМК - гладкомышечные клетки;
ГМК-КоА-редуктаза - З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза; ДАД - диастолическое артериальное давление; ЖКТ - желудочно-кишечный тракт; ЖЭС - желудочковые экстрасистолы; НЖЭС - наджелудочковые экстрасистолы; иАПФ - ингибиторы АПФ; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИМТ - индекс массы тела; ИР - инсулинорезистентность; ЛП - липопротеиды; ЛДГ - лактатдегидрогеназа; КЖ- качество жизни; МК - мочевая кислота; МС - метаболический синдром; НТГ - нарушение толерантности к глюкозе; NPC1L1- протеин Ниманн - Пика О; ОБ - окружность бедер; ОИМ - острый инфаркт миокарда; ОПСС - общее переферическое сопротивление сосудов;
6 ОТ - окружность талии ПАД - пульсовое артериальное давление; ПТТГ - пероральный тест толерантности к глюкозе; РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система; РРАЯдльфа, .Гамма - нуклеарный активированный альфа-, гаммарецептор; САД - систолическое артериальное давление; СД - сахарный диабет; СЖК- свободные жирные кислоты; СИ - суточный индекс; СМАД- суточное мониторирование АД; СПП - сахаропонижающие препараты;
СНС САД - степень ночного снижения систолического артериального давления;
СНС ДАД - степень ночного снижения диастолического артериального давления;
СРБ - С - реактивный белок; ССЗ - сердечно - сосудистые заболевания; СУ - синусовый узел; ТГ- триглицериды;
ФНО-а - фактор некроза опухолей альфа; ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС J ІНШІ - холестерин липопротеидов низкой плотности; ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности; ЩФ - щелочная фосфатаза;
7 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Введение к работе
Актуальность исследования. Интенсивный научно-технический прогресс способствует повсеместному росту гиподинамии, нервно-психического перенапряжения и приверженности населения к системе быстрого питания, распространению курения и злоупотребления алкоголем, что в конечном итоге приводит к неуклонному увеличению массы тела, росту сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, тесно связанных между собой. Комплекс взаимосвязанных нарушений липидного, углеводного и пуринового обменов в сочетании с традиционными факторами риска сердечно — сосудистых заболеваний (ССЗ) был выделен в отдельный синдром, получивший название «метаболический». Метаболический синдром (МС) относится к наиболее актуальным проблемам современной медицины, и эксперты ВОЗ позиционируют МС как «пандемию XXI века» [P. Zimmet, J. Shaw, G. Alberti, 2003] что, в первую очередь, обусловлено его широким распространением - 30 - 40 % среди лиц среднего и старшего возраста, более 50 % среди курильщиков, любителей «fast food» [И.Е. Чазова, В.Б. Мычка, 2008]. МС играет существенную роль в преждевременном возникновении и ускоренном развитии ССЗ, связанных с атеросклерозом, а также многократно повышает риск острых сосудистых осложнений [F. Pi-Sunyer, 1993; К. Fontaine, 1996]. В настоящее время известно более 300 факторов риска ССЗ, включая как классические, причинно связанные с заболеванием, так и новые. В отчёте ВОЗ за 2002г. указано три основных фактора риска ССЗ — АГ, гиперхолестеринемия и курение, или их комбинации, все они стали причинами смертности более чем в 75% случаев [С.А. Шальнова, А.Д. Деев, 2005]. Два их этих трех факторов критериально входят в определение МС. Важно подчеркнуть, что увеличение концентрации холестерина ЛПНП на 30 мг/дл (начиная с 40 мг/дл) ассоциируется с ростом относительного риска сердечно-сосудистых осложнений примерно на 30% [Grundy S., Cleerman J., et al., 2005]. В то же время многочисленные клинические исследования (HPS, 4S, CARE, ASCOT, LIPID, WOSCOPS) аргументировано показали, что
8 снижение уровня ХС ЛПНП обеспечивает достоверное улучшение прогноза больных ССЗ.
Таким образом, одним из наиболее значимых и распространенных диагностических критериев МС, оказывающих непосредственное влияние на тяжесть и прогрессирование системного атеросклероза, является дислипидемия. По данным Мамедова Н.М. и соавт. [2000] у пациентов с метаболическим синдромом преобладает сочетание гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии с низким уровнем ХС ЛПВП (около 64%). Изолированные нарушения липидного обмена встречаются в 30% случаев. Причем у достаточного количества пациентов гиперхолестеринемия выражена в мягкой степени (5 - 6,5 ммоль/л), гипертриглицеридемия имеет умеренный характер (>2,3 ммоль/л). Однако ситуация с лечением дислипидемии, особенно' "мягкой" гиперлипидемии, сложившаяся в клинической практике, не соответствует современным требованиям. В практическом здравоохранении врачи часто игнорируют "мягкую" гиперхолестеринемию, а уровень триглицеридов, как правило, не определяется. По данным исследования EUROASPIRE II, в 2001 году в Европе уровень холестерина соответствовал целевым значениям только у 49% пациентов, получавших гиполипидемические средства. Результаты гиполипидемической терапии были изучены в программе REALITY, охватившей 10 стран Европы. Подавляющее большинство больных (83,9%), имеющих дислипидемию, лечили статинами. Частота достижения целевых уровней холестерина ЛПНП в Венгрии составила 40%, в Нидерландах - 35%, в Великобритании - 16%, в Норвегии - 8%, в Швеции - 7%. Недостаточная эффективность монотерапии статинами обуславливает необходимость поиска эффективных современных подходов к фармакотерапии нарушений липидного спектра у пациентов с метаболическим синдромом. Учитывая то, что в Российской Федерации на сегодняшний день нет четких общепринятых критериев диагностики, единого подхода к пониманию патогенеза, и, самое главное, стандартов лечения пациентов с метаболическим синдромом, данная
9 проблема приобретает особую значимость. Большие экономические затраты государства, направленные на лечение исходов МС - сердечно-сосудистых заболеваний, придают проблеме не только медицинское, но и большое социально-экономическое значение.
Цель исследования: изучить эффективность и безопасность различных комбинаций гиполипидемических препаратов у пациентов с метаболическим синдромом. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
Изучить гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации статина с эзетимибом у пациентов с метаболическим синдромом.
Исследовать гиполипидемические и плейотропные эффекты комбинации эзетимиба с фенофибратом у пациентов с метаболическим синдромом.
Изучить и сравнить гиполипидемические и гипогликемические и плейотропные эффекты комбинации эзетимиба, фенофибрата и метформина у пациентов с метаболическим синдромом.
Оценить особенности клинической картины, переносимость, частоту побочных эффектов у пациентов с метаболическим синдромом, получающих различные комбинации гиполипидемических препаратов.
Провести сравнительный анализ качества жизни (КЖ) у пациентов с метаболическим синдромом.
Научная новизна. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности коррекции основных нарушений метаболизма с помощью различных комбинаций гиполипидемических препаратов, а также сочетанного применения эзетимиба, фенофибрата и метформина.
Изучены лечебные и побочные эффекты различных схем комбинированной гиполипидемической терапии: статин и эзетимиб, эзетимиб и фенофибрат, эзетимиб, фенофибрат и метформин у пациентов с метаболическим синдромом, толерантным к статинам.
Впервые эффективность различных гиполипидемических схем оценена с точки зрения КЖ, как интегральной характеристики физического, психологического, эмоционального функционирования больного.
Практическая значимость: совокупность определяемых показателей при комплексном обследовании пациентов с МС позволила наиболее полно представить характер течения заболевания, реализующегося в том числе и в нарушениях липидного спектра крови.
Выделены факторы, определяющие тяжесть течения МС и влияющие на степень нарушения липидного обмена. Получены данные о наличии связи между снижением массы тела, АД, нормализацией углеводного обмена, вариабельностью сердечного ритма (ВСР), уменьшением эпизодов безболевой ишемии миокарда и достижением целевых уровней липидов.
Определены оптимальные гиполипидемические схемы при различном характере липидных нарушений. Продемонстрировано влияние различных гиполипидемических комбинаций на качество жизни пациентов с МС.
Результаты исследования используются в организации лечебно-диагностического процесса клиник Военно-медицинской академии (факультетской терапии, ВМГТ, 1-ой клиники терапии усовершенствования врачей), лечебных учреждений МО РФ (1-ого ВМКГ, 442-го ОВКГ), при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре факультетской терапии с клиническими ординаторами и слушателями факультета усовершенствования врачей Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.
Апробация работы. Основные результаты исследования были доложены и обсуждены на 6-ой Северо-западной научно-практической ревматологической конференции (Санкт - Петербург, сентябрь 2008), на заседании Санкт-Петербургского общества терапевтов им.С.П.Боткина (Санкт - Петербург, октябрь 2008), III национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2008), научно - практической конференции «Неинфекционные заболевания и здоровье населения России» (Москва,
ноябрь 2008), III конгрессе по сердечной недостаточности (Москва, декабрь 2008), научно - образовательном форуме «Кардиология - 2009» (Москва, январь 2009). По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Личный вклад автора. Автор работы принимал личное непосредственное участие в организации исследования, отборе пациентов, выполнении лечебно-диагностических мероприятий больным с метаболическим синдромом. Исследователем самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, детально разработан дизайн исследования. Диссертант провел выкопировку сведений из первичной документации, лично обобщил и проанализировал результаты исследования. Доля участия в сборе и обработке материала - 90%, в анализе результатов исследования - 100%. Основные положения, выносимые на защиту:
Нарушения липидного спектра крови у пациентов с MG коррелируют с величиной избыточной массы тела, нарушениями углеводного обмена, наличием маркеров хронического воспаления, степенью АГ, дисбалансом вегетативной нервной системы, выраженностью безболевой> ишемии миокарда.
Для диагностики МС и выбора наиболее оптимальной схемы лечения помимо оценки углеводного, липидного, пуринового обменов, важно исследовать состояние сердечно-сосудистой системы, вегетативный статус и качество жизни пациентов.
Нарушения липидного обмена у пациентов с метаболическим синдромом встречаются в виде изолированной «мягкой» дислипидемии или дислипидемии в сочетании с гиперхолестеринемией.
Комбинированная гиполипидемическая терапия является эффективным и безопасным» средством для достижения целевых уровней липидов у пациентов с МС, не переносящих высокие дозы статинов.
12 5. Сочетанное применение эзетимиба, фенофибрата и метформина безопасно, эффективно корректирует дислипидемию, а также способствует нормализации углеводного профиля и снижению массы тела.
Объем и структура диссертации. Основное содержание диссертации изложено на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 192 источника, в том числе 151 - иностранных источников. Работа иллюстрирована 13 рисунками и 35 таблицами.
