Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные взгляды на лечение лимфогранулематоза и развитие поздних сердечно-сосудистых осложнений химиолучевой терапии
1.1 Общие сведения 10
1.2 Лечение лимфогранулематоза 11
1.3 Осложнения 23
1.4 Осложнения химиотерапии 23
1.5 Осложнения лучевой терапии 29
1.6 Профилактика и лечение 40
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 42
2.1. Критерии включения больных в исследование 42
2.2. Критерии исключения больных из исследования
2 2.3 Дизайн исследования .
2.4. Характеристика обследованных пациентов 44
2.5. Методы исследования 46
2.6. Критерии диагнозов 5 6
2.7 Методы статистической обработки результатов исследования 57
ГЛАВА 3 Результаты исследования 59
3.1 Клинические проявления патологии сердечно-сосудистой 59 системы
3.2 Объективные изменения сердца, выявленные при обследовании.
3.3 Особенности эхокардиографических параметров обследованных пациентов
3.4. Результаты суточного мониторирования ЭКГ 74
3.5. Связь неспецифических симптомов с поражением сердца 77
3.6. Сопутствующие поражения легких
3.7 Результаты кардиореспираторного нагрузочного теста 81
3.8 Предикторы сердечно-сосудистых поражений 85
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 91
Выводы 101
Практические рекомендации 103
Список литературы
- Осложнения
- Дизайн исследования
- Особенности эхокардиографических параметров обследованных пациентов
- Результаты кардиореспираторного нагрузочного теста
Осложнения
К неблагоприятным прогностическим факторам, ограничивающим показания к чисто лучевому лечению, относят возраст старше 40 лет, массивное поражение лимфатических узлов средостения, поражение трех и более зон лимфатических коллекторов, В-стадия, экстранодальный очаг. У больных локальными стадиями с факторами риска и при III-IV стадиях заболевания лучевая терапия всегда является частью программы комплексного лечения. Существует и ряд специальных показаний к лучевой терапии: локальное прогрессирование в процессе химиотерапии у первичных больных [56]; изолированные рецидивы после химиотерапии [74]; остаточные очаги после высокодозной химиотерапии у первично-резистентных больных и у больных с рецидивами [74]; в сочетании с высокодозной химиотерапией, как этап подготовки к трансплантации стволовых кроветворных клеток. [77]
Мета-анализ проведенных исследований позволяет заключить, что в сравнении с лучевой терапией химиолучевое лечение локального лимфогранулематоза позволяет увеличить с 75-90% до 90-100% 5-летнюю безрецидивную, но не общую выживаемость, остающуюся в пределах 95-100%. [33, 69]
При генерализованном лимфогранулематозе сочетание химиотерапии и лучевой терапии позволяет увеличить 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость с 50-60% до 70%, а в группе больных с полной или частичной ремиссией после химиотерапии - до 90%. [10]
Отдаленные последствия современных программ лечения лимфогранулематоза, включающих интенсивную антрациклинсодержащую химиотерапию и редуцированную по дозам и/или объему лучевую терапию, пока достоверно не изучены. Не решен один из главных вопросов комплексного лечения лифогранулематоза: какие пропорции химиотерапии и лучевой терапии дают минимальное число побочных эффектов при сохранении высокой эффективности. Нужно ли продолжать усиливать химиотерапию и пытаться снизить интенсивность лучевой терапии вплоть до полного отказа от нее или существует некий оптимум, за которым нарастание токсического и канцерогенного эффектов химиотерапии сведет на нет эффект снижения дозы и объема лучевой терапии. Следует подчеркнуть, что полный отказ от лучевой терапии не приведет к исчезновению индуцированных неоплазий. Доказана достоверная связь между химиотерапией и лейкозами, между лучевой терапией и раком молочной железы, в то время как на частоту остальных опухолей вид проведенного лечения не влиял [30]. По данным большинства исследований риск вторых опухолей после химиолучевого лечения не превышает риска их развития после химиотерапии [71]. С другой стороны, наибольшие и прогрессирующие изменения генома нормальных клеток выявлены именно после химиолучевого лечения достаточно больших контингентов больных со сроками наблюдений 15-20 лет [25].
Следствием этой неопределенности, а также стремления уменьшить число лучевых осложнений, сделать лучевую терапию более безопасной, является разнообразие ее схем. Практически для любого больного может быть предложен ряд лечебных программ, обеспечивающих примерно равную общую выживаемость, каждая из которых имеет свои положительные и отрицательные стороны.
В пределах этих программ, как лучевых, так и химиолучевых основные параметры лучевой терапии существенно варьируют. Так при I-II стадии чаще всего рекомендуется либо облучение выше диафрагмы («мантия») либо субтотальное нодальное облучение. Для прогностически неблагоприятной группы больных (IIB-IV стадии) предлагаются следующие объемы лучевой терапии в рамках комбинированного лечения:
Дизайн исследования
Эхокардиографическое исследование выполнялось в отделении функциональной диагностики Клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова с помощью трансторакальных датчиков с частотой 1,7-3,5 МГц. (аппарат GE Vivid 7) При визуализации использовались стандартные эхокардиографические позиции: парастернальные проекции по длинной и короткой осям левого желудочка, апикальные двух-, четырех и пятикамерные проекции.
Все измерения осуществлялись на протяжении не менее трех циклов, а затем усреднялись. При трактовке данных эхокардиографии использовались рекомендации и нормативы Американского общества эхокардиографии, принятые: для оценки клапанных стенозов в 2007 г, для оценки клапанной регургитации - в 2003 г. и для определения размеров камер сердца - в 2005 г,
Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определяли по формуле R. Devereux с соавт. в одномерном М-режиме:
ММЛЖ = 0,8+(1,04х[(КДРЛЖ+ТМЖП+ТЗСЛЖ)3-КДРЛЖ3]+0,6), где ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки, см ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка, см КДРЛЖ - конечнодиастолическии размер левого желудочка, см Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение массы миокарда к площади поверхности тела. За нормальные принимались значения менее 115г/м у мужчин и менее 95 г/м у женщин. Для расчета фракции выброса (ФВ) левого желудочка в двух- и четырехкамернои апикальных позициях измеряли конечнодиастолическии (К ДО) и конечно систолический объемы (КСО) левого желудочка с помощью модифицированного алгоритма Simpson (метод дисков) или, при неадекватной визуализации двух- или четырехкамерной апикальной проекции - по формуле «площадь-длина» в одной плоскости. Фракцию выброса (ФВ) левого желудочка вычисляли по формуле: ФВ = (КДО-КСО)/КДОх 100%. Ударный объем (УО, мл) рассчитывали как разность между конечно-диастолическим объемом и конечно-систолическим объемом. Исключались пациенты с митральной и аортальной регургитацией 2 и 3 степеней.
Индекс конечносистолического объема левого желудочка (КСИ) рассчитывали как отношение конечно-систоличкского объема ЛЖ к площади поверхности тела (КСО/ППТ). Индекс конечнодиастолического объема левого желудочка (КДИ) рассчитывали как отношение конечно-диастолического объема ЛЖ к площади поверхности тела (КДО/ГШТ)
Индекс объема левого предсердия (ИОЛП) рассчитывали как отношение объема ЛП к площади поверхности тела: ИОЛП = ОЛП мл /ПИТ м2 За нормальные принимались значения менее 29мл/м . Функцию клапанного аппарата сердца оценивали с помощью импульсной и постоянно-волновой допплер-эхокардиографии, цветного допплеровского картирования. К патологическим изменениям клапанов относили: наличие регургитации на любом клапане (за исключением трикуспидальнои регургитации I ст.), стеноза отверстия любого клапана, кальциноз створок клапана. 2.5.2.2. Исследование диастолической функции сердца с помощью импульсной и тканевой допплерэхокардиографии Для анализа диастолической функции ЛЖ исследовали трансмитральный кровоток (ТМК) и кровоток в легочных венах (ЛВ) в режиме импульсной допплерэхоКГ, а также анализ движения фиброзного кольца (ФК) митрального клапана (МК) с помощью тканевой миокардиальной допплерЭхоКГ (ТД). Определяли следующие параметры наполнения ЛЖ: -максимальную скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ (Е, см/с) (норма 70-100см/с) -максимальную скорость наполнения ЛЖ в систолу предсердий (А, см/с) (норма 45-70 см/с) -соотношение Е/А (норма 1-2) -время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT, мс) (норма 160-220мс) -время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИВР, мс) (норма 70-90 мс) Диастолическую дисфункцию (ДД) диагностировали в соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2005).
Тип ухудшенной (замедленной) релаксации (I тип) определяли при: Е/А 1, DT 220мс и/или ВИВР 100 мс
Псевдонормальный тип (II тип) диастолического наполнения определяли при практически нормальной картине трансмитрального кровотока : Е/А - 1- 2, DT - 150-220 мс, ВИВР - 70-100 мс в сочетании с показателями тканевой допплерэхокардиографии (см. ниже). Рестриктивный тип диастолического наполнения (III тип) диагностировали при Е/А 2,0, DT 150 мс и ВИВР 60 мс
С помощью тканевой допплерэхокардиографии (ТД) оценивали скорость движения фиброзного кольца митрального клапана (ФКМК) из апикального доступа в импульсном режиме. Измеряли пиковые скорости диастолических волн:
Em - раннедиастолическое смещение ФКМК) Am - позднедиастолическое смещение ФКМК. и их соотношение Em/Am. При анализе диастолических скоростей миокарда использовали референсные значения, предложенные Nagueh S.F. [80]: Суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера для регистрации нарушений ритма и проводимости, определения средней суточной ЧСС, выявления эпизодов ишемической депрессии сегмента ST, а также определения вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводили с помощью холтеровской системы Shiller МТ-100 (Швейцария) на базе отделения функциональной диагностики Клиники кардиологии ММА им. И.М.Сеченова.
Особенности эхокардиографических параметров обследованных пациентов
Более чем у половины обследованных тот или иной показатель при допплер-эхокардиографии не соответствовал норме. Обращала на себя внимание тенденция к сокращению DT и ВИВР, характерному для пациентов с «рестриктивным» типом (тяжелой степенью) ДД. Такая тенденция сохранялась и у пациентов с Е/А 1, то есть с легкой по общепринятыми критериям степенью ДД. Эта особенность отличает данную группу пациентов от пациентов с ДД другой этиологии (например, с артериальной гипертонией или ИБС), которая на ранних стадиях характеризуется удлинением DT и ВИВР.
Оба показателя связывали достоверные обратные корреляции с ЧСС: для ВИВР и ЧСС R = -0,340 (р=0,006); для DT и ЧСС R = -0,449 (р 0,001), однако корреляции слабые. Это указывает на то, что тахикардия - не единственная причина сокращения данных временных интервалов. Существенное значение могут иметь специфические изменения сердца. При ЭхоКГ обращало на себя внимание сохранение, даже у пациентов с тяжелой ХСН, нормальных размеров камер сердца и отсутствие гипертрофии миокарда. Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от характера преимущественного поражения сердца. В первую вошли пациенты без существенных эхокардиографических изменений (условно - «норма»). Во вторую группу включены пациенты с систолической дисфункцией (СД) и/или митральной/аортальной регургитацией 2 степени, у которых можно было ожидать увеличение левых отделов сердца, в 3-ю - пациенты с констрикцией перикарда или изолированной ДД миокарда, у которых можно было ожидать дилатацию ЛП при нормальных размерах ЛЖ (условно - «с ДД») Некоторые ЭхоКГ параметры этих пациентов представлены в таблице 4.1
У пациентов с значимой клапанной регургитацией или систолической дисфункцией при незначительно (в среднем) сниженной ФВ была существенно снижена тканевая скорость систолического укорочения ЛЖ и отмечались наихудшие показатели диастолической функции: укорочение DT и ВИВР, что характерно для рестрикции, и наиболее низкая тканевая скорость раннедиастолического расслабления ЛЖ. Вместо дилатации ЛЖ имелась тенденция к его уменьшению, и таким образом, отсутствовала возможность компенсации клапанного дефекта и снижения сократимости. Это сопровождалось закономерным снижением ударного объема. Данные изменения свидетельствовали о развитии рестриктивной кардиомиопатии. Большинство пациентов с клинически значимой сердечной недостаточностью или ЭхоКГ признаками повышения ДЗЛЖ входили именно в эту группу.
У пациентов с значимой клапанной регургитацией или систолической дисфункцией при незначительно (в среднем) сниженной ФВ была существенно снижена тканевая скорость систолического укорочения ЛЖ и отмечались наихудшие показатели диастолической функции: укорочение DT и ВИВР, что характерно для рестрикции, и наиболее низкая тканевая скорость раннедиастолического расслабления ЛЖ. Вместо дилатации ЛЖ имелась тенденция к его уменьшению, и таким образом, отсутствовала возможность компенсации клапанного дефекта и снижения сократимости. Это сопровождалось закономерным снижением ударного объема. Данные изменения свидетельствовали о развитии рестриктивной кардиомиопатии. Большинство пациентов с клинически значимой сердечной недостаточностью или ЭхоКГ признаками повышения ДЗЛЖ входили именно в эту группу.
У пациентов с изолированной диастолической дисфункцией или поражениями перикарда отмечалось наиболее значительное уменьшение объема ЛЖ, что также сопровождалось снижением УО и СИ, несмотря на увеличение ФВ (возможно компенсаторное). В связи с включением в эту группу пациентов с различной степенью ДД, показатели диастолического трансмитрального кровотока в среднем не отличались от группы «нормы», но тканевая скорость раннедиастолического движения миокарда была закономерно снижена. Помимо нарушений диастолы, у этих пациентов имелось нарушение сократимости (снижение тканевой скорости систолического укорочения ЛЖ), которые не отражались на ФВЛЖ. Как и можно было ожидать, изолированная диастолическая дисфункция как проявление рестриктивной кардиомиопатии или констрикции сердца существенно реже сопровождалась развитием значимой ХСН, чем в тех случаях, когда она сочеталась с систолической дисфункций или клапанными поражениями.
У пациентов в обеих группах закономерным было бы увеличение объема ЛП, однако по числу пациентов с увеличением ИОЛП они значимо не отличались от группы «норма». Кроме того, в подавляющем большинстве случаев это увеличение было незначительным (лишь у 2-х больных 40мл/м ), и средние для групп показатели — в пределах нормы. 3.4. Результаты суточного мониторирования ЭКГ 3.4.1.Тахикардия и ее возможные причины
Средняя ЧСС в покое составляла 82,1±11,2"1, среднесуточная ЧСС при холтеровском мониторировании - 87,7±10,5"\
ЧСС в покое была 80мин"! у 44 (62,0%) пациентов, среднесуточная ЧСС 90мшГ - у 33 (46,5%) пациентов. Тахикардия выявлялась не только у пациентов с значимой ХСН. После исключения пациентов с ХСН ПФК и значимыми клапанными регургитациями (у них некорректно определен УО) мы сопоставили объемы ЛЖ в зависимости от наличия тахикардии или ее отсутствия. У больных с тахикардией объемы были существенно меньше (таблица 3.10). ЧСС в покое связывали умеренные высокодостоверные отрицательные корреляции с УО (г=-0,506), УИ (г=-0,488) и КДИ ЛЖ (г=-0,452, во всех случаях р 0,001, г - коэффициент корреляции Пирсона). Среднесуточная ЧСС также была связана с объемами ЛЖ, но слабее: с УИ (г=-0,309,р=0,019), КДИ (г=-0,406, р=0,002) и КСИ (г=-0,435,р=0,001).
Результаты кардиореспираторного нагрузочного теста
В наше исследование вошли 2 (2,8%) пациента, перенесшие документированный инфаркт миокарда. При проведении нагрузочных тестов ни у одного из обследованных не было вывялено признаков ишемии миокарда. Снижение ФВ менее 55% было выявлено у 9 (12,7%) пациентов (Adams - 9,3%), при этом у 4 - менее 45% (2 из них перенесли инфаркт миокарда). Следует обратить внимание на тот факт, что из 11 пациентов с ХСН 2ФК и более тяжелой у семи фракция выброса оставалась нормальной, либо умеренно сниженной. В ходе нашего исследования по техническим причинам не представлялось возможным провести сцинтиграфию миокарда всем пациентам. Примечательным остается тот факт, что у всех пациентов, у кого она проведена, были выявлены признаки поражения миокарда, причем у 2 пациенток без симптомов ИБС и указаний на перенесенный в анамнезе инфаркт были выявлены как диффузные , так и крупноочаговые изменения.
Диастолическая дисфункция оказалась второй по распространенности патологией после клапанных поражений у обследованных нами лиц. В ранее проводившихся исследованиях, посвященных лимфогранулематозу, эта патология не изучалась. В нашем исследовании она была выявлена у 38% обследованных. Обращала на себя внимание высокая распространенность изолированной диастолической дисфункции (19,7%), в том числе бессимптомной.
Распространенность констриктивного перикардита среди обследованных нами лиц составляла 4,2% (3 пациента). Это соответствует данным других авторов, оценивавших распространенность констриктивного перикардита у пациентов, получавших облучение 40-60 Гр на средостение в 2-5%. [83] Все пациенты с несомненной констрикцией перикарда в нашем исследовании получили 40 Гр на средостение. Особенностями течения заболевания у данных пациентов по сравнению с констриктивным перикардитом другой этиологии было отсутствие диагностически значимого утолщения перикарда (6 и более мм), что затрудняет диагностику, а также сочетание перикардита с рестриктивным поражением легких. Рецидивирующий плевральный выпот был выявлен у 2 из них, причем у одного — хилоторакс. Особенностью третьего пациента было сочетание констриктивного перикардита с развитием АВ блокады 3-й степени, развитием выраженных клапанных поражений и фиброза миокарда с уменьшением размеров сердца (в ходе дальнейшего наблюдения пациент умер от прогрессирующей ХСН).
Нарушения ритма и проводимости, были выявлены у 17 обследованных. Нарушения проводимости всегда сочетались с другими признаками поражения миокарда. Среди пациентов с экстрасистолией лишь у одного при сцинтиграфии миокарда были выявлены признаки диффузного поражения. В аналогичном исследовании у пациентов встречалась синусовая брадикардия (6,4%), однако нарушения проводимости отмечались существенно реже (2,4%) [68].
Критериям вероятной ХСН в нашем исследовании соответствовал практически каждый третий обследованный (31%). У 18 диагностирована несомненная ХСН, у 11 - клинически значимая ХСН II - IV ФК. Основными причиной тяжелой ХСН являлись: перенесенный ИМ у 2 пациентов, констриктивный перикардит - у 3, сочетанные пороки клапанов - у 4 и кардиомиопатия, вероятно, преимущественно антрациклиновая, - у 2 пациенток со снижением ФВ менее 45% без инфаркта миокарда в анамнезе.
Описание особенностей ХСН после лучевой терапии (отсутствие увеличения размеров сердца в сочетании с клиникой сердечной недостаточности) в литературе встретилось нам только однажды — в исследовании Stewart J.R. с соавт. [100], которые обратили внимание на уменьшение кардиоторакального индекса у пациентов после лучевой терапии. Описание особенностей диастолической дисфункии, выявленных в нашем исследовании (отсутствие увеличения левого предсердия), а также
