Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 9
1. Введение 9
2. ОКС: история термина, классификация и краткие сведения о патогенезе 9
3. Эпидемиология и отдаленный прогноз ОКС без подъема сегмента ST 13
4. Влияние ранних реваскуляризирующих вмешательств на прогноз у больных с ОКС без подъема сегмента ST 17
5. Влияние консервативного лечения на прогноз у больных с ОКС без подъема сегмента ST 23
5.1. Антиишемические препараты 24
5.2. Средства вторичной профилактики ИБС 25
5.3. Антиагрегантные препараты 27
5.4. Антикоагулянтные препараты 30
6. «Острая очаговая ишемическая дистрофия миокарда» 32
ГЛАВА II. Материалы и методы 35
1. Схема и описание исследования 35
2. Статистическая обработка результатов 44
ГЛАВА III. Результаты 45
1. Сравнительная характеристика объема обследования, лечения и отдаленного прогноза больных в «дотропониновую» и «тропониновую» эру 45
2. Оценка отдаленного прогноза у больных с инфарктом миокарда без Q-зубца 52
3. Оценка отдаленного прогноза у больных с нестабильной стенокардией 55
4. Сравнение отдаленных клинических исходов у больных ИМ без Q-зубца и нестабильной стенокардией при медикаментозном лечении 58
5. Сравнение отдаленных исходов больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без Q-зубца, перенесших реваскуляризирующее вмешательство 62
6. Сравнение отдаленных клинических исходов у больных с «острой ишемической дистрофией миокарда», инфарктом миокарда без Q-зубца и нестабильной стенокардией 65
ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов 73
Выводы 89
Практические рекомендации 91
Список литературы 92
- ОКС: история термина, классификация и краткие сведения о патогенезе
- Средства вторичной профилактики ИБС
- Сравнительная характеристика объема обследования, лечения и отдаленного прогноза больных в «дотропониновую» и «тропониновую» эру
- Сравнение отдаленных клинических исходов у больных ИМ без Q-зубца и нестабильной стенокардией при медикаментозном лечении
Введение к работе
Актуальность исследования 5
Цель исследования 6
Задачи исследования 6
Научная новизна 7
Практическая значимость 8
Положения, выносимые на защиту 8
ОКС: история термина, классификация и краткие сведения о патогенезе
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) не имеют географических или социально-экономических границ и занимают первое место в глобальной структуре смертности. По данным литературы, в индустриально развитых странах смертность от ССЗ относительно других (онкологические, инфекционные и т. п.) составляет более 50 %, унося ежегодно 24 000 жизней на миллион жителей старше 30 лет [65]. В материалах дискуссии на тему «Глобальная стратегия питания, физической активности и здоровья», проведенной на 57 сессии Всемирной Ассамблеи Здравоохранения в 2004 году, были приведены следующие данные: одна треть всех смертей в мире (16,6 млн.) ежегодно связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Из них 7,2 млн. являются следствием ишемической болезни сердца (ИБС), 5,5 млн. — цереброваскулярной болезни, 3,9 млн. - гипертонической болезни и других сердечно-сосудистых заболеваний. По предварительным оценкам в 2010 году заболевания сердечно-сосудистой системы будут ведущей причиной смерти в странах с низким и средним доходом [1]. В России ССЗ также играют решающую роль в структуре общей смертности. Так, в 2002 году смертность от болезней ССЗ составила 56%. При этом около- половины из них приходится на ИБС, и, к сожалению, отмечается рост этого показателя [14, 17]. В свою очередь, среди всего спектра проявлений ИБС, лидером в структуре смертности является острый коронарный синдром (ОКС).
ОКС имеет две составляющие, принципиально различающихся по тактике дальнейшего лечения пациентов. В основе разделения лежит изменение конечной части желудочкового комплекса, в частности направление смещения сегмента ST от изолинии, отражающее различную степень тромбоза коронарной артерии. В случае ОКС с подъемом сегмента ST (в данную группу входят, помимо демонстрирующих стойкие подъемы сегмента ST на ЭКГ, пациенты с впервые возникшей полной блокадой левой ножки пучка Гиса) имеет место полная окклюзия просвета коронарной артерии тромботическими массами, влекущая за собой развитие крупноочагового некроза миокарда в бассейне окклюзированной артерии. Тактикой выбора в данном случае является скорейшая реканализация пораженного сосуда консервативными (введение тромболитических агентов), интервенционными (баллонная коронарная ангиопластика и стентирование) или хирургическими (аорто-коронарное шунтирование) методами. Пациенты с острой болью в грудной клетке и признаками ишемии миокарда на ЭКГ, но без подъема сегмента ST на ЭКГ, составляют вторую огромную группу пациентов с ОКС. У этих больных на ЭКГ могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т. На момент госпитализации изменения на ЭКГ могут и вовсе отсутствовать [13]. Стратегия ведения таких пациентов заключается в устранении симптомов ишемии, динамическом наблюдении за клиническим состоянием, ЭКГ и уровнем маркеров некроза миокарда для определения риска развития осложнений и прогноза, что, в свою очередь, определяет тактику лечения пациента.
Впервые термин «острый коронарный синдром» был введен V.Fuster в 1985г для того, чтобы подчеркнуть общность патофизиологических механизмов, отличающих нестабильную стенокардию (НС) и острый инфаркт миокарда (ОИМ) от стабильной стенокардии напряжения [15, 69]. Среди клиницистов термин "ОКС" был предложен новозеландцем Н. White в 1996-1997 гг. Это было сделано им для того, чтобы показать трудности диагностики и точного прогнозирования течения острых ишемий миокарда, непосредственно угрожающих жизни больного человека, так как на первых этапах обследования они весьма трудны для дифференциации. В широкой клинической практике данный термин стали применять лишь в самом конце XX века [2]. Это произошло отчасти в связи с необходимостью выбора лечебной тактики, в частности, тромболитической терапии, до установления окончательного диагноза (наличия или отсутствия некроза миокарда). Первоначально ОКС объединял нестабильную стенокардию, ИМ с Q-зубцом и без Q-зубца, острые осложнения интервенционного вмешательства на коронарных артериях и даже внезапную смерть, но в 2005 г. С. Cannon и Е. Braunwald предложили включать в рубрику "острый коронарный синдром" лишь больных с ИМ, имеющих подъем интервала ST на электрокардиограмме (ЭКГ), больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без подъема ST [2].
Acute Coronary Syndrome (unstable angina - нестабильная стенокардия, myocardial infarction - инфаркт миокарда, NQMI - инфаркт миокарда без Q-зубца; NSTEMI - инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; QwMI - инфаркт миокарда с Q-зубцом) Как видно из рисунка, исходом ОКС с подъемом сегмента ST (OKCnST) является, в основном, развитие инфаркта миокарда с Q-зубцом, в то время как исходами ОКС без подъема сегмента ST (OKC6nST) в основном являются нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без Q-зубца, особенно при естественном течении заболевания [6]. Патофизиологической основой ОКС является несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. В настоящее время признаны пять возможных механизмов развития ОКС без подъема сегмента ST: неокклюзирующий тромбоз существовавшей ранее бляшки (нестабильная бляшка) динамическая обструкция (локальный спазм эпикардиального участка коронарной артерии или патологическое сужение мелких интрамуральных сосудов) прогрессирующая механическая обструкция (прогрессия атеросклероза или рестеноз после чрескожного коронарного вмешательства (4KB)) Воспаление и/или инфекция (эндартериит обусловленный инфекцией или в рамках системного заболевания (узелковый периартериит)) Вторичная нестабильная стенокардия (увеличение потребности в кислороде в условиях анемии и т.п.) Данные механизмы развития ишемии не исключают друг друга и чаще всего действуют в совокупности [44].
Средства вторичной профилактики ИБС
Эффективность ингибиторов АЛФ (ИАПФ) в снижении заболеваемости и смертности среди больных с хронической сердечной недостаточностью и дисфункцией левого желудочка не вызывает сомнений [129]. Прямых крупных исследований по оценке эффективности препаратов данной группы среди больных с OKCnST, большая часть которых имеет сохранную фракцию выброса левого желудочка нет. Рекомендации по лечению 0KC6nST руководствуются- результатами, 3 крупных- исследований: НОРЕ, EUROPA и PEACE [27, 70]. Bl первое исследование включались пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, среди которых были и больные с ИМ» и НС [109]. Исследование было завершено досрочно (среднее время наблюдения- - 4,4 года) поскольку было выявлено значительное (22%) снижение риска сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда и инсульта в группе больных, получавших рамиприл [88, 126]. Два- других исследования проводились с. участием больных с умеренным № низким риском сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования EUROPA аналогичны- результатам исследования НОРЕ, но с меньшей степенью выраженности [27, 62]. А в исследовании. PEACE, проводившемся с участием больных со стабильной стенокардией и низким риском развития- сердечно-сосудистых осложнений не получено снижения риска сердечно-сосудистой смерти, развития инфаркта миокарда и-необходимости в коронарной реваскуляризации [27, 42]. Тем. не менее, в мета-анализе трех вышеизложенных исследований Dagenalis G.R. и соавт. показали; что применение ИАПФ достоверно уменьшает общую и сердечнососудистую смертность, частоту развития- нефатального ИМ, инсульта и сердечной недостаточности при использовании у больных с сохранной-фракцией выброса ЛЖ. При этом степень выраженности положительного действия прямо пропорциональна степени риска развития сердечнососудистых осложнений [52, 70].
Улучшение отдаленного прогноза у больных с ОКС на фоне терапии статинами также подтверждено результатами крупных испытаний. В исследовании-4S, в котором 4444 пациентов наблюдались в среднем около 5,4 лет, в группе, получавшей лечение симвастатином, отмечено достоверное снижение общей смертности на 30%, снижение сердечно-сосудистой смертности на 42%, а также снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда на 34% и необходимости в коронарной реваскуляризации на 37% (57, 58). В исследовании PROVE-IT TIMI 22 4162 пациента с ОКС в течение первых 10 дней начинали получать терапию- статинами (40 мг\сут правастатина или 80мг\сут аторвастатина). В течение 2 лет наблюдения в группе агрессивной терапии аторвастатином отмечено снижение на 16% риска развития смерти (от любых причин), инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии (требующей госпитализации), ревскуляризации миокарда и инсульта [27, 60, 121]. В фазе Z исследования A to Z, сравнивавшем, среди прочего, эффективность агрессивной и стандартной терапии симвастатином, Через 4 месяца в группе агрессивной терапии отмечена тенденция к снижению частоты достижения суммарной конечной-точки, включавшей в себя сердечно-сосудистую смерть, развитие нефатального инфаркта миокарда, инсульта и повторной- госпитализации по поводу ОКС. К концу исследования различия - между группой агрессивной и неагрессивной терапии достигли статистической достоверности [27, 54, 121]. Небольшие исследования также находятся в соответствии с крупными. Так, в исследовании Stenestrand.U. и Wallentin L. в проспективном наблюдении за суммарно 14629 пациентами после инфаркта миокарда, 5528 из которых получали терапию статинами, отметили достоверное снижение годичной смертности в этой группе больных (4% против 9,3%) [105].
У аспирина одна из самых мощных доказательных баз по влиянию препарата на отдаленный прогноз среди больных с OKC6nST. Данные о его выраженной эффективности репрезентативны и не зависят от дизайна исследования [27, 45, 84, 113]. Так, в совместном мета-анализе 195 рандомизированных исследований, включавших в себя более 143000 больных, показано снижение риска сердечно-сосудистой смерти, развития инфаркта миокарда и инсульта на 22% на фоне антитромбоцитарной терапии среди широкого спектра больных с атеросклерозом, включая и пациентов с OKC6nST [30]. В исследовании ISIS-2 было также отмечалось выраженное снижение уровня смертности среди пациентов с подозрением на ИМ [35]. Длительность исследований среди больных с OKC6nST, в которых доказана протективная роль аспирина, не превышала 2 лет. Более длительные наблюдения редки, и данные об эффективности долгосрочной! терапии препаратом были экстраполированы из исследований с участием больных со стабильными формами ИБС [27]. Так, исследования с участием больных с перенесенным инфарктом миокарда, инсультом или транзиторной ишемической атакой, показали статистически достоверную пользу от терапии аспирином в течение 3 лет, хотя и в течение третьего года лечения прирост пользы был статистически незначимым по сравнению с первыми двумя [29]. И, ввиду отсутствия крупных исследований для определения оптимальной длительности терапии аспирином, ві настоящее время рекомендуется принимать препарат неопределенно долго [32, 66, 70, 84].
Сравнительная характеристика объема обследования, лечения и отдаленного прогноза больных в «дотропониновую» и «тропониновую» эру
Несмотря на достижения современной медицины, смертность, а также частота повторных госпитализаций (в- том числе из-за развития инфаркта миокарда) среди больных с ОКС остаются высокими. Из-за этого лечение ОКС остается одной из самых актуальных проблем кардиологии. За последние годы существенно изменилось лечение OKC6nST. Были разработаны и внедрены в повседневную клиническую практику интервенционные методы лечения больных с ОКС, И в ряде исследований было убедительно показано улучшение как ближайшего, так и отдаленного прогноза у данной категории больных. Большинство предпринятых исследований имели относительно краткосрочный период наблюдения: от 6 месяцев до 1 года. Наблюдения за больными, длительностью в 3-5 лет, немногочисленны. Нами впервые проведена оценка результатов отдаленного наблюдения, сроки которого составляют от 3 до 10 лет. Данная работа является одной из немногих в нашей стране, оценивающих отдаленный прогноз у больных с OKC6nST как после реваскуляризирующих вмешательств, так и на фоне лишь медикаментозного лечения.
В течение исследуемого временного промежутка (1996-2006 гг.), помимо широкого внедрения интервенционных методов реваскуляризации миокарда, существенно изменилась и тактика консервативного лечения больных с OKC6nST. Анализ медикаментозной терапии показал, что аспирин как препарат с доказанной эффективностью в лечении OKC6nST широко назначался врачами (91,7 - 95,3%) и достаточно регулярно принимался пациентами (65,9% - 75,36%). В нашем исследовании частота назначения ацетилсалициловой кислоты пациентам при выписке из стационара составила 91,7% - 95,3% («дотропониновая» и «тропониновая» эра, соответственно), но частота регулярного приема данного препарата после выписки из стационара была существенно меньшей, хотя и относительно высокой: от 65,9% в «дотропониновую» эру до 75,6% в «тропониновую». В отношении клопидогреля выявлено его достоверно более: частое назначение пациентам в; 2002-2006 гг., причем; как после оперативного лечения- (47,7% против 8,3%, р 0;001); так. и при-использовании только медикаментозной терапиш (19;1% против- 4,4%,, р; = 0 030). Є высокой степенью достоверности, в период 2002-2006 гг. по сравнению с 1996-2001 гг. статиньк чаще назначались: врачами как после: оперативного лечениям (88у4% против 6,4%,. р 0;00т), так и: приг медикаментозном?лечении?(78,7% против 4j5%, р 0,001). Достоверно чаще препараты данной группы и принимались пациентами, в 2002-2006 гг.. по сравнению с 1996-2001- гг.: 67,4% против 20;5% (р 0;001)пр№оперативном лечении, и 53,2% против 19-5%, (р = OJOOT) при использовании: только: медикаментозной терапии. Бета-блокаторы ИАИФ ю дигидропиридиновые: антагонисты, кальция: активно? назначались больным» при. выписке из: стационара как: до 2002 г. (89;4%, 63 0% ш21,7% соответственно); так и в? дальнейшем:(96,5%, 73.,3% w29;1% соответственно); Однако в;период 2002-2006 гг. отмечена достоверно большая! приверженность больных к регулярному приему препаратов из данных групп: 16f]% против» 52,3% (р=0;004) для? бета-блокаторов, 58Ц% против 31,4% (р=0,008) для? ШШФ: 30,2% против: 11,4% (р=0,013): для дигидропиридиновых антагонистов1 кальция- Нитраты, и недигидропиридиновые антагонисты кальция достоверно чаще: назначались врачами; прш выписке ш регулярно принимались больными- в 1996-2001 гг., но при исключении из сравнения? пациентов, подвергшихся реваскуляризации миокарда, частота использования нитратов среди медикаментозно леченых пациентов достоверно не отличалась при сравнении 1996-2001 гг и 2002-2006 тг. (79;5% против» 70;2% соответственно, р=0-217). В: отношении;; же недигидропиридиновых антагонистов , кальция достоверность различий: между группами больных сохранялась. (13 6% против 2,1%, р=0,046). Такое различие можно объяснить тем, что в настоящее время не существует убедительных доказательств положительного влияния? верапамила и дилтиазема: на отдаленный прогноз у больных с OKC6nST, в; отличие от бета-блокаторов. Исходя из этого, в свете современных рекомендаций по лечению ОКС, логично предположить большее стремление врачей назначить препарат с доказанной эффективностью, чем препарат без таковой.
Таким образом, полученные нами результаты демонстрируют более широкое назначение развернутой терапии ОКС в период 2002-2006 гг. Аналогичным образом ведет себя и приверженность больных к рекомендованному лечению: доля больных, продолжающих регулярный прием рекомендованных препаратов достоверно выше в «тропониновую» эру. Кроме того, прш анализе приведенных данных обращает на себя внимание следующий факт: после выписки из стационара в 1996-2001 гг. процент больных, продолжающих прием рекомендованной терапии, уменьшается для всех классов лекарственных препаратов; кроме статинов. Доля больных, проходивших стационарное лечение в 1996-2001 гг. и постоянно принимавших статины после выписки из стационара возросла более чем в 3 раза по сравнению с тем количеством пациентов, которым при выписке был рекомендован прием данных препаратов (20,5% против 6,4%). Полученные результаты также могут быть объяснены следованием врачами, наблюдающими больного в дальнейшем, современным рекомендациям по лечению ОКС.
Попытки оценить объем лекарственной терапии у больных с ОКС неоднократно предпринимались в различных эпидемиологических исследованиях. Так, в исследование ASPIRE, проведенное в 1996 г. в Великобритании для оценки потенциала для вторичной-профилактики ИБС, были включены 2583 пациента с ОКС, в т.ч. перенесших оперативное вмешательство по реваскуляризации миокарда (первичное АКШ или 4KB). При анализе лечения у данных групп больных было выявлено, что, несмотря на необходимость приема развернутой лекарственной терапии для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, бета-блокаторы получали в среднем около Уз больных (18% - 50%), ИАПФ - около У4 больных (10% - 28%), в то время как частота назначения антагонистов кальция была достаточно высокой (12% - 50%), несмотря на отсутствие убедительных данных литературы о влиянии данных препаратов на прогноз у больных с ОКС. Терапию статинами получали лишь 6% - 23% больных. В данном исследовании высокой была лишь частота приема аспирина (71% - 94%) [41]. Аналогичные дизайн и цели имело исследование EUROASPIRE, предпринятое в Европе в 1997 г.. Среди европейцев частота регулярного приема аспирина через 6 месяцев после выписки из стационара составила 59,7% - 89,4%, бета-блокаторов - 42;б% - 59,6%, ИАПФ - 21,8% - 38,6%, статинов - 18,3% - 41,0%, кальциевых антагонистов - 25,8% - 44,6% [57]. В регистре PRAIS-UK при анализе лекарственной терапии при выписке и через 6 месяцев после выписки из стационара у больных с OKC6nST доля пациентов, принимающих аспирин, составила, соответственно, 87% и 78%, бета-блокаторы - 50% и 41%, статины - 43% и 44% [50]. В исследовании ENACT средняя частота использования аспирина при стационарном лечении у больных с ОКС составила 96%, бета-блокаторов - 66% (54% - 84%), ИАПФ - 56% (37% - 70%). И если для аспирина колебания в частоте использования между различными странами Европы были минимальными (92% - 100%), то размах колебания значений для двух других групп препаратов достаточно велик. При этом исследователи отмечают, что в странах с наибольшей частотой назначения бета-блокаторов выявлялась наименьшая частота назначения ИАПФ, и наоборот [60].
Сравнение отдаленных клинических исходов у больных ИМ без Q-зубца и нестабильной стенокардией при медикаментозном лечении
Таким образом, в результате проведенного исследования получены, на первый взгляд, противоречивые результаты. С одной стороны, отдаленный прогноз у больных с ОИДМ ближе к таковому у больных с доказанным ИМ, чем у пациентов с НС, что свидетельствует в пользу того, что в случае ОИДМ, по-видимому, все-таки чаще развивается некроз сердечной мышцы, размеры которого невелики, и потому он не мог быть диагностирован по изменению активности МВ-КФК. При определении у данных пациентов уровня сердечного тропонина некроз миокарда с высокой долей вероятности был бы обнаружен, и больной квалифицировался бы как больной с инфарктом миокарда без Q-зубца («мелкоочаговым» инфарктом миокарда, согласно клинической классификации ИБС ВКНЦ, 1984г [20]). Согласно результатам исследования Клейменовой Е.Н., перенесенный «мелкоочаговый» инфаркт миокарда и «острая очаговая ишемическая дистрофия миокарда» являлись неблагоприятными прогностическими признаками в отношении отдаленного прогноза (1-3 года) [9]. С другой стороны, анализ кривых выживаемости показывает близость ОИДМ и НС. Такая «противоречивость» отдаленных исходов среди больных с ОИДМ может быть объяснена патофизиологическими механизмами. На основании клинических наблюдений и результатов патологоанатомических исследований, диагноз «острая очаговая дистрофия миокарда» считался «промежуточной» формой ИБС, поскольку дистрофические изменения могли подвергнуться обратному развитию (и в этом случае течение заболевания было сходным с «тяжелой-грудной жабой»), а могли трансформироваться в некроз миокарда с дальнейшим исходом в кардиосклероз. В последнем случае течение заболевания было ближе к ИМ [24]. Направление развития изменений в миокарде зависело, главным образом, от длительности и тяжести перенесенной ишемии и не могло быть объективно оценено- с использованием имеющихся в то время методик. Таким образом, группа больных с «острой ишемической дистрофией миокарда» являлась достаточно гетерогенной, и клинически исходы зависели от того, какое течение заболевания преобладало бы у большинства пациентов.
Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют в пользу того, что у большинства больных с ОИДМ все же развивается некроз миокарда, что дает им сходство в отдаленном прогнозе с больными с ИМ без Q-зубца. Выживаемость этих пациентов, сходная с таковой у больных с НС, связана, по-видимому, с неоднородностью группы больных с данным диагнозом. В настоящее время при определении концентрации сердечных тропонинов эти пациенты были бы окончательно разделены на больных с инфарктом миокарда без Q-зубца и нестабильной стенокардией. Полученные результаты позволили сформулировать указанные ниже выводы и практические рекомендации. ВЫВОДЫ 1. В настоящее время пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST достоверно чаще назначаются статины и клопидогрель (как после 4KB, так и при медикаментозном лечении), и достоверно реже - недигидропиридиновые антагонисты кальция. Приверженность больных к развернутой медикаментозной терапии (бета-блокаторы, ИАПФ, антагонисты кальция, статины) достоверно выше в настоящее время. 2. У больных с инфарктом миокарда без Q-зубца, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, отдаленный прогноз в отношении летального исхода и развития повторного инфаркта миокарда достоверно лучше, чем при медикаментозном лечении.
