Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Предикторы неблагоприятного прогноза у больных ОКС, подвергшихся интервенционному лечению (обзор литературы)
1.1. Патогенез острого коронарного синдрома 12
1.2. Клинические факторы, определяющие прогноз больных острым коронарным синдромом 14
1.2.1. Роль сахарного диабета в развитии осложнений ОКС 15
1.2.2. Традиционные факторы риска: артериальная гипертензия, курение, пол, возраст 17
1.2.3. Роль нарушений ритма и проводимости, сниженной сократительной способности миокарда в прогнозе ОКС 20
1.3. Лабораторные факторы риска развития острого коронарного синдрома и его осложнений 22
1.3.1. Роль эндотелиальной дисфункции, дислипидемии и гиперкоагуляции в прогнозе ОКС 23
1.3.2. Роль факторов воспаления в развитии осложнений ОКС 27
1.4. Рестенозы и тромбозы стентов, как осложнение интервенционного лечения у больных ОКС 35
1.5. Стратификация факторов риска острого коронарного синдрома 41
ГЛАВА 2. Материал и методы клинического исследования
2.1. Материал исследования 45
2.1.1. Критерии включения и дизайн исследования 45
2.1.2. Клиническая характеристика больных 46
2.1.3. Оценка исходного риска развития неблагоприятных коронарных событий 48
2.1.4. Особенности медикаментозной терапии 51
2.2. Методы исследования 53
2.2.1. Лабораторные методы исследования 53
2.2.1.1. Определение скорости клубочковой фильтрации 53
2.2.1.2. Состояние липидного метаболизма 54
2.2.1.3. Определение содержания белка острой фазы воспаления 54
2.2.1.4. Определение концентрации вазоконстриктора (эндотелина-1) 55
2.2.1.5. Определение концентрации цитокинов 56
2.2.1.6. Определение креатинина 57
2.2.1.7. Определение гемоглобина 58
2.2.1.8. Определение sP-селектина 59
2.2.2. Инструментальные методы исследования 59
2.2.2.1. Электрокардиография 60
2.2.2.2. Методика эхокардиографии 60
2.2.2.3. Чрескожное коронарное вмешательство 61
2.3. Методы статистической обработки материала 62
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение
3.1. Особенности клинической характеристики больных ОКС с элевацией сегмента ST в зависимости от прогноза 63
3.2. Сравнение исследуемых групп пациентов по шкалам ТІМІ и CADILLAC, определяющим риск возникновения неблагоприятных исходов 69
3.3. Влияние ангиографических параметров на прогноз больных ОКС с элевацией ST 71
3.4. Влияние факторов воспаления и эндотелиальной дисфункции на развитие неблагоприятных исходов у больных ОКС с элевацией ST 74
3.5. Разработка математической модели прогнозирования возникновения неблагоприятных коронарных событий у больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергшихся интервенционному лечению 86
3.6. Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у больных ОКС с элевацией ST 91
3.7. Факторы, влияющие на развитие рестеноза стента у больных ОКС с элевацией ST 99
Заключение 108
Выводы исследования 123
Практические рекомендации 125
Список литературы 126
- Роль эндотелиальной дисфункции, дислипидемии и гиперкоагуляции в прогнозе ОКС
- Оценка исходного риска развития неблагоприятных коронарных событий
- Сравнение исследуемых групп пациентов по шкалам ТІМІ и CADILLAC, определяющим риск возникновения неблагоприятных исходов
- Факторы, влияющие на развитие рестеноза стента у больных ОКС с элевацией ST
Введение к работе
Актуальность научного исследования. Во всем мире не теряет актуальности проблема острого коронарного синдрома (ОКС), что подтверждается данными международных регистров. Актуальность проблемы ОКС подчеркивается и выпуском авторитетных рекомендаций Американского (АСС/АНА, 2006) и Европейского обществ кардиологов (Eur. Heart J., 2006), а также соответствующими руководствами Российского общества кардиологов (ВНОК, 2006). В связи с этим важной задачей является изучение возможных предикторов внезапной сердечной смерти и факторов риска неблагоприятного прогноза заболевания.
Реваскуляризация миокарда в момент развития ОКС - основная задача неотложной кардиологии в последние десятилетия [9, 21]. Технологии чрескожных коронарных вмешательств (4KB) и стентирования коронарных артерий (КА) постоянно совершенствуются, однако существуют осложнения, которые ограничивают клиническую эффективность 4KB [14, 47]. К наиболее значимым из них относятся тромбоз стента и рестеноз КА [33]. В литературе отсутствует единое понимание причин и механизмов возникновения коронарных осложнений 4KB, поэтому большой интерес представляет изучение факторов, способных влиять на развитие тромбоза и рестеноза стента у больных ОКС, перенесших 4KB в остром периоде заболевания [39, 37].
Выявлены специфические факторы, способствующие увеличению риска неблагоприятного исхода 4KB при ОКС: пожилой возраст, женский пол, сахарный диабет (СД), снижение скорости клубочковой фильтрации при хронической почечной недостаточности, многососудистое поражение коронарного русла [133, 95], а также повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), который в последнее время считается предиктором неблагоприятного прогноза в течение 30 дней после 4KB [77, 80]. Широко изучаемые в
8 настоящее время факторы воспаления и эндотелиальной дисфункции в ряде исследований показывают свою прогностическую значимость у пациентов с ОКС [69]. Однако интерес представляет изучение динамического изменения к десятым суткам исходных уровней этих показателей у больных ОКС, подвергшихся экстренному 4KB со стентированием.
Анализ литературы показал, что для определения прогноза у больных ОКС с подъемом сегмента ST предложен ряд прогностических шкал, таких как ТПУП ST elevation [145] и CADILLAC [108] однако отсутствуют данные сравнения эффективности прогнозирования разных шкал в группе больных ОКС, подвергшихся экстренному 4KB.
Актуальность работы обусловлена тем, что она ориентирована на выявление предикторов неблагоприятного прогноза заболевания в течение годового периода у больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному интервенционному вмешательству со стентированием симптомзависимой коронарной артерии (СЗА), с целью поиска эффективных методов профилактики осложнений интервенционного лечения.
Цель исследования: выявить предикторы развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.
Задачи исследования:
Определить различия в частоте выявления традиционных факторов сердечно-сосудистого риска у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST с благоприятным и неблагоприятным прогнозом в течение года.
Сравнить прогностическую значимость шкалы TIMI и CADILLAC у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.
Оценить вклад неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитие неблагоприятных коронарных событий у больных
9 острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.
Определить предикторы развития тромбоза и рестеноза стента у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.
Разработать математическую модель прогнозирования неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.
Научная новина исследования
Доказано влияние остро возникших нарушений ритма, высокого класса острой сердечной недостаточности по Killip, длительности курения и наличия стенокардии в анамнезе, особенностей морфологии коронарного русла, а также факторов воспаления и эндотелиальной дисфункции на развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным коронарным вмешательствам.
Впервые доказана различная прогностическая значимость провоспалительных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции, определяемых на первые сутки от развития ОКС и десятые сутки после проведения интервенционных вмешательств.
Установлены критерии риска развития тромбоза и рестеноза стента у больных ОКС после имплантации металлического эндопротеза в симптомзависимую артерию.
Доказана высокая прогностическая эффективность шкалы CADILLAC для больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному интервенционному вмешательству на основании сравнительной оценки двух прогностических шкал (TIMI ST elevation и CADILLAC).
Разработана математическая модель прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов в течение годового периода у больных острым
10 коронарным синдромом с элевациеи ST, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству.
Практическая значимость настоящего исследования
У больных острым коронарным синдромом с элевациеи сегмента ST, подвергшихся экстренному чрескожному коронарному вмешательству, применение шкалы CADILLAC в качестве скринингового метода в момент госпитализации, позволяет эффективно прогнозировать развитие неблагоприятных коронарных событий в течение годового периода после вмешательства в отличие от шкалы ТИУП ST-elevation.
Разработанная модель прогнозирования развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевациеи сегмента ST, подвергшихся коронарному стентированию, включает наряду с клиническими и ангиографическими предикторами биохимические маркеры неспецифического воспаления и эндотелиальной функции. Предложенная модель позволяет повысить эффективность интервенционного лечения и может быть использована в лечебно-профилактических учреждениях.
Основные положения, выносимые на защиту:
Неблагоприятный прогноз больных острым коронарным синдромом с элевациеи сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, определяют клинические характеристики: остро возникшие нарушения ритма и высокий класс сердечной недостаточности по Killip на первые сутки заболевания, длительный анамнез стенокардии и курение.
В патогенезе развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевациеи сегмента ST участвуют маркеры неспецифического воспаления (фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-1а, интерлейкин-8, С-реактивный белок) и молекулы межклеточной адгезии (sP-селектин).
3. У больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, на основе выделенных клинических, лабораторных и ангиографических признаков, способных влиять на развитие неблагоприятных коронарных событий, разработана математическая модель их прогнозирования.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации доложены на XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008), на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009) на конференции Вестника Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению церебро-васкулярных болезней» (Кемерово, 2009), на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе две в журналах и девять в приложениях к журналам, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 146 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 14 таблиц и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 182 источника, в том числе 125 зарубежных авторов.
Роль эндотелиальной дисфункции, дислипидемии и гиперкоагуляции в прогнозе ОКС
Развитие ЭД у больных ОКС является сильным стимулом к усилению экспрессии селектинов и молекул адгезии на поверхности эндотелиальной клетки. Эти молекулы связываются с циркулирующими в крови клетками воспаления и способствуют их проникновению в межклеточное пространство. Так же в области воспалительной реакции образуется тромбин и вазоактивные пептиды, которые вызывают повышенную экспрессию двух и более семейств молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток.
sP-селектин - адгезивная молекула, способствующая взаимодействию активированных эндотелиальных клеток с лейкоцитами, обладает способностью относительно быстро, но кратковременно экспрессироваться после стимуляции эндотелия и способствует первоначальному "роллингу" циркулирующих лейкоцитов. sP-селектин экспрессирован в мембранах внутри клеточных гранул тромбоцитов и эндотелиальных клеток (тельца Вейбеля - Палладе). При активации клеток в результате экзоцитоза гранул происходит перераспределение sP-селектина на клеточную поверхность, где он опосредует взаимодействие тромбоцитов и эндотелия с лейкоцитами, содержащими специальный рецептор для sP-селектина. Увеличение уровня sP-селектина в плазме крови наиболее выражено при тромботических состояниях, ассоциированных с массированной активацией тромбоцитов и повреждением эндотелия [40].
По результатам Ridker с соавторами (2000) у здоровых женщин при увеличении базального уровня sP-селектина риск развития НКС линейно нарастает, достигает максимальных значений при уровне sP-селектина в пределах высокого квартиля и не зависит от влияния классических ФР [159]. В работе же P.Gurbel с соавторами (2003) у больных, поступивших в отделение интенсивной терапии, увеличение концентрации sP-селектина только в острый период достоверно ассоциировалось с тяжелыми сосудистыми осложнениями в последующие три месяца [81]. Повышение концентрации молекул клеточной адгезии у больных ОКС показывает, что воспаление играет ключевую роль в патогенезе ОКС, а интенсивность воспалительного ответа может влиять на клинический исход [117]. Так же было выявлено значимое повышение уровня циркулирующего растворимого sP-селектина у больных нестабильной стенокардией (НС) по сравнению с пациентами со стабильными формами ИБС и контролем (р 0,05) [160]. Концентрация sP-селектина повышалась после проведения тромболитической терапии. Предполагается, что повышенный уровень sP-селектина может быть связан с активацией эндотелиальных клеток в момент развития ОКС, а концентрация sP-селектина остается повышенной на протяжении 72 часов после поступления больных ОКС в стационар [72].
Известно, что sP-селектин появляется на поверхности клеток эндотелия под влиянием таких цитокинов, как ИЛ-1 и ФНО-а. С этими выступающими молекулами связываются оказавшиеся рядом лейкоциты, поскольку их углеводный покров содержит комплементарные структуры. Следовательно, sP-селектин способен привлекать лейкоциты, действующие на самых ранних стадиях иммунной защиты [41].
Процессы ЭД усиливаются при воздействии на сосудистый эндотелий окисленных липопротеидов, гликозилированных продуктов, образующихся при СД. Однако главным фактором, вызывающим эти изменения, вероятно, являются окисленные ЛПНП [96].
Модифицированные ЛПНП индуцируют воспалительные клетки к синтезу хемокинов с последующей стимуляцией активированными макрофагами и моноцитами процессов пероксидации ЛПНП. Полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными проатерогенными свойствами: стимулируют продукцию молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, изменяя функцию эндотелия, увеличивая пролиферацию гладкомышечных клеток, деградацию коллагена и вызывая тромбозы [120]. Доказано, что окисленные ЛПНП обладают высокой токсичностью, вызывают апоптоз сосудистых клеток, вазоконстрикторные реакции, то есть способствуют развитию ДЭ [71, 178].
В последние годы получены убедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриглицеридемия является независимым и существенным фактором риска ИБС. Насыщенные триглицеридами (ТГ) липпротеиды ассоциируются с прогрессированием раннего атеросклероза. Высокий уровень ТГ оказывает влияние на свертывающую систему крови, активирует VII фактор и коррелирует с повышенным уровнем ингибитора активатора плазминогена [112]. Метаанализ проспективных эпидемиологических исследований показал, что гипертриглицеридемия приобретает особое значение при высоком (более пяти) индексе атерогенности. В этом случае распространенность ОКС возрастает более чем в два раза по сравнению с лицами с нормальным уровнем ТТ. Женщины с повышенным уровнем ТТ имеют в 1,5 раза более высокий риск ИБС, чем мужчины. Повышение уровня ТГ при незначительном повышении холестерина (ХС) ЛПНП и пониженном уровне ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) характерно для метаболического синдрома и СД 2 типа.
В процессах ЭД важную роль играют эндотелины, которые являются наиболее мощными сосудосуживающими веществами. Их семейство состоит, по крайней мере, из трех сходных по структуре пептидов - эндотелина-1, эндотелина-2 и эндотелина-3, при этом только первый тип синтезируется эндотелиальными клетками и рассматривается как маркер дестабилизации АСБ у больных СД 2 типа [119]. В физиологических концентрациях эндотелии-1 действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Кроме указанного действия эндотелии обладает выраженной митогеннои активностью в отношении клеток эндотелия и гладкомышечных клеток. Из многих других эффектов эндотелина следует отметить его способность вызывать экспрессию адгезивных молекул.
Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба, а также рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра - вазоконстрикции [15].
Эффекты эндотелинов определяются и свойствами рецепторов, с которыми эндотелины соединяются. Наиболее активен эндотелии-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Связываясь с эндотелии А-рецепторами, они тормозят синтез NO в сосудах и вызывают сужение сосудов, присоединившись к рецепторам В-1, вызывают расширение сосудов, за счет снижения образования цАМФ и усиления синтеза NO [16].
Эндотелии рассматривается как прогностический маркер многих сосудистых патологий. По данным литературы этот пептид оказывается причастным к развитию ИБС и ИМ, нарушений ритма сердца, рестеноза КА после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА), легочной и системной гипертензии, неинфекционных легочных и других заболеваний. [73, 44].
Оценка исходного риска развития неблагоприятных коронарных событий
ЭХО-КГ проводили с помощью эхокардиографа «Sonos 2500» (Hewlett Packard) методом двухмерной ЭХО-КГ, допплер-ЭХО-КГ в импульсном режиме и режиме непрерывной волны, цветным допплеровским сканированием в соответствии с рекомендациями комитета стандартизации Американского общества специалистов по ЭХО-КГ (W.Henry et al., 1980). Оценивали геометрические, структурно-геометрические и функциональные характеристики предсердий и желудочков.
Клинико-функциональное состояние ЛЖ оценивали по данным ЭХО-КГ в М-, В-, допплер-режимах. Исследования выполняли на ультразвуковом сканере «ACUSON 128 ХР/10» (США) по общепринятой методике из парастернального и апикального доступов в двух, четырех и пятикамерном сечении с помощью анулярного датчика, имеющего частоту 2,5 МГц, с одновременной регистрацией ЭКГ. Регистрацию получаемых изображений осуществляли на фоточувствительную бумагу с помощью видеопринтера «Sony 880ЕС» (Япония).
Оценивали общую сократимость миокарда, состояние клапанного аппарата, измеряли размеры стенок и полостей ЛЖ, наличие и степень дискинезии зоны некроза и рубцовых изменений, аневризмы, повреждений папиллярных мышц и зон разрыва миокарда по стандартной методике, в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывно-волновой допплер-ЭхоКГ. Оценивали следующие параметры: Конечный систолический размер (КСР) и объем ЛЖ (КСО); Конечный диастолический размер (КДР) и объем ЛЖ (КДО); Ударный объем как разницу между КДО и КСО; ФВЛЖ, рассчитанную по формуле: ФВ = (КДО - КСО/КДО) х 100%. Всем пациентам выполнялась селективная ангиография КА в первый час от момента госпитализации на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США). Исследование начинали с пункции бедренной артерии под местной инфильтрационной анестезией по методу Сельдингера с установкой интродьюсера 6-7 Fr. Для катетеризации левой КА использовали стандартный катетер Judkins left (JL 4.0), для катетеризации правой КА использовали стандартный катетер Judkins right (Ж 4.0). На одну съемку вводили от пяти до восьми миллилитров контрастного вещества. С целью визуализации всех сегментов левой КА проводилось не менее шести проекций, для правой - не менее трех. Протяженность и диаметр пораженных сосудов измеряли с помощью количественной компьютерной ангиографии на аппарате INNOVA 3100 (США), после чего принимали решение о целесообразности проведения ЧТКА со стентированием. ЧТКА с имплантацией металлического сетчатого эндопротеза без лекарственного покрытия (стент "Driver") выполнялась при выявлении гемодинамически значимого стеноза КА более 65%. При выявлении острой окклюзии СЗА выполняли механическую реканализацию коронарным проводником с последующей ангиопластикой баллонным катетером диаметром меньше, чем референтный диаметр артерии. Диаметр баллона для предилатации кальцинированных стенозов соответствовал референтному диаметру стентируемого сегмента. Анализ суммарного поражения коронарного русла проводилась с использованием табличных значений Д.Г. Иоселиани, С.А. Петросян [36]. Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 [42] и Microsoft office XL. Использовались следующие методы статистического анализа: проверка нормальности распределения количественных признаков; для описания признаков с нормальным распределением использовали среднее (М) с указанием стандартного отклонения (s); для признаков с отличным от нормального распределения указывали медиану (Med) с указанием межквартильного размаха - 25-й и 75-й процентили (Lq:Uq); сравнение количественных признаков для двух независимых групп проводили по критерию Манна-Уитни; сравнение качественных признаков проводилось по расчету частот с помощью таблиц сопряженности 2x2. Проверка гипотез проводилась по критерию х2 Пирсона и точного критерий Фишера. для оценки степени взаимосвязанности изучаемых параметров использовался непараметрический метод Спирмена. для оценки влияния признака применялся однофакторный анализ с определением ОШ и 95% доверительного интервала (ОШ (95%ДИ)). для разработки математической модели прогнозирования использовался многомерный дискриминантныи пошаговый анализ с включением признаков. различия принимались как статистически значимые при р 0,05.
Сравнение исследуемых групп пациентов по шкалам ТІМІ и CADILLAC, определяющим риск возникновения неблагоприятных исходов
Исходный уровень ИЛ-6 в I группе пациентов в 2,7 раза превышал уровень показателя в группе здоровых доноров (3,31 (1,7; 4,28) пг/мл). Кроме того, отмечалась тенденция к повышению медианы ИЛ-6 в группе с развитием ИКС по сравнению с показателем II группы - 6,24 (3,25; 7,6) против 2,56 (1,4; 6,76) пг/мл. На десятые сутки различий в группах по уровню ИЛ-6 получено не было. Динамика уровня ИЛ-6 продемонстрировала снижение медианы показателя с первых по десятые сутки заболевания в обеих исследуемых группах больных, при этом в группе пациентов с наличием НКС выявлено статистически значимое снижение к десятым суткам заболевания данного показателя (с 6,24 до 1,89 пг/мл; р=0,012). Согласно данным проводимых ранее исследований полагают [53, 104], что 4KB индуцирует воспалительную реакцию в интиме артерии, активизируя продукцию ИЛ-6, что может в свою очередь запускать каскад воспалительных реакций в поврежденных сосудах и играть важную роль в развитии рестеноза стента. В одном из исследований с участием больных ОКС, подвергшихся 4KB, максимальный уровень ИЛ-6 был зарегистрирован в период 24-48 часов после проведения 4KB, позднее экспрессия ИЛ-6 снижалась [30]. В нашем исследовании также концентрация ИЛ-6 снижалась с первых по десятые сутки заболевания, вследствие чего можно полагать, что на развитие осложнений интервенционного лечения этот цитокин влияет в меньшей степени.
Исходный уровень ИЛ-1а в обеих исследуемых группах более чем в два раза превышал уровень референтных значений, которые составляют 0,24 (0,15; 0,84) пг/мл. Однако значимых различий по исходному уровню ИЛ-1а в группах выявлено не было, в то время как сравнительный анализ на десятые сутки показал значимые (р=0,006) различия в группах: 0,7 (0,2; 1,0) пг/мл в I группе и 0,1 (0,07; 0,34) пг/мл в группе пациентов без НКС.
Известно, что ИЛ-1а играет ключевую роль в развитии и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета, одним из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии патогенных факторов. С учетом того факта, что пациенты обеих исследуемых групп подвергались ЧТКА со стентированием в первые сутки от начала развития симптомов ОКС, нельзя рассматривать постимплантационную травматизацию эндотелия как причину нарастания уровня ИЛ-1а в I группе пациентов. Правильнее будет полагать, что нарастание ИЛ-1а обусловлено исходно высокой иммуновоспалительной готовностью эндотелия у пациентов этой группы, которая сохраняется под воздействием механического стресса и микроэмболизации дистального сосудистого русла, приводя к гиперпролиферации клеток эндотелия с развитием рестеноза стента, а активация прокоагулянтных факторов - к тромбированию стента. Эти данные подкрепляются выявленной положительной корреляционной связью ИЛ-1а с ИЛ-8 в группе больных с развитием НКС (г=0,662; р=0,007), что позволяет судить о триггерной способности ИЛ-1а к активации процессов воспаления в зоне имплантации стента, приводящее к развитию осложнений после 4KB. При изучении динамики ИЛ-1а отмечено статистически значимое снижение медианы показателя к десятым суткам заболевания (с 0,69 до 0,1 пг/мл; р 0,001) в группе без развития НКС, в то время как в I группе пациентов подобной динамики не прослеживалось.
Известно, что ИЛ-1а, наряду с ИЛ-1(3, способствует дестабилизации АСБ за счет увеличения прокоагулянтной активности эндотелия и нарушения метаболизма липидов [154], что ассоциируется с риском госпитальных коронарных осложнений [134]. В работе В.В. Кухарчук (2007) изучалась динамика ИЛ-1а у больных ОКС с консервативной тактикой ведения. Было выявлено, что уровень ИЛ-1а был значительно выше у больных ОКС, чем у пациентов со стабильной стенокардией, при этом отмечалась явная тенденция к снижению уровня ИЛ-1а к 21-му дню наблюдения [18]. В нашем исследовании прослеживается существенное снижение данного цитокина на десятые сутки после 4KB только в группе пациентов с ОКС без развития НКС, в то время как в I группе больных данный показатель оставался на прежнем уровне, тем самым, подтверждая провоспалительное действие ИЛ-1а, способного поддерживать иммунное воспаление в зоне имплантации стента.
Роль ИЛ-10 в развитии НКС у больных ОКС не достаточно ясна. По данным ряда исследований ИЛ-10 считается цитокином, обладающим противовоспалительными свойствами, его дефицит может провоцировать дестабилизацию АСБ и непосредственное развитие ОКС [148, 171], а повышенный уровень ИЛ-10 обуславливает сниженный риск смерти или повторного ИМ [155]. В то же время известно, что у пациентов с ОКС концентрации ИЛ-10 в плазме крови достоверно выше по сравнению с группой здоровых людей.
В нашем исследовании исходный уровень ИЛ-10 в обеих исследуемых группах находится в области референтных значений, которые составляют 2,98 (1,75; 4,31) пг/мл. Статистически значимых различий по исходному уровню ИЛ-10 в группах получено не было (р=0,244). Так же не показал своего влияния на прогноз больных ОКС ИЛ-10 и на десятые сутки заболевания, так как и на этом этапе в изучаемых группах существенных различий получено не было. Однако выявленная положительная корреляционная взаимосвязь данного цитокина с ФНО-а в I группе пациентов (г=0,514; р=0,049) указывает на его реактивность в ответ на повышение уровня провоспалительных цитокинов в момент дестабилизации АСБ [107, 83].
При изучении динамики уровня ИЛ-10 отмечено значимое снижение медианы показателя в I группе пациентов (с 3,2 до 1,2 пг/мл; р 0,001), в то же время во II группе больных намечена тенденция к снижению ИЛ-10 на десятые сутки заболевания (с 2,21 до 1,81 пг/мл; р=0,057).
Противовоспалительные свойства ИЛ-10 обусловлены подавлением ФНО-а, ингибированием пролиферативного ответа Т-лимфоцитов на антигены и подавлением секреции активированными моноцитами ИЛ-1а и 1(3, ИЛ-6. По данным литературы повышенная экспрессия ИЛ-10 достоверно снижает риск развития смерти у пациентов с ИМ. В то же время известны исследования показывающие, что ИЛ-10 отражает провоспалительное состояние пациентов с ОКС и является биомаркером риска развития сердечно-сосудистых событий [65].
Факторы, влияющие на развитие рестеноза стента у больных ОКС с элевацией ST
В настоящее время важной задачей является изучение возможных механизмов развития ОКС и предикторов неблагоприятного прогноза заболевания. Выявлены факторы, способствующие увеличению риска неблагоприятного прогноза у больных ОКС с элевацией сегмента ST: пожилой возраст, женский пол, дислипидемия [165, 174], СД [35, 76], наличие хронической почечной недостаточности, острые расстройства гемодинамики, а так же многососудистое поражение коронарного русла [156, 163]. Применение высокоэффективных инвазивных методов лечения ОКС, таких как ЧТКА со стентированием КА на первые сутки от развития симптомов, снизили риск развития фатальных осложнений ОКС и позволили уменьшить сроки нетрудоспособности пациентов [43, 45]. Технологии и методики ЧТКА и стентирования постоянно совершенствуются, однако существуют осложнения, которые ограничивают клиническую эффективность 4KB. К наиболее значимым из них относятся: тромбоз стента и рестеноз КА, которые могут развиваться от 10 до 30% случаев [8, 49].
Непрерывно идет поиск факторов, способных оказать неблагоприятное влияние на течение заболевания, как до имплантации стента, так и в послеоперационном периоде. В литературе к настоящему времени нет единого понимания причин и механизмов возникновения коронарных осложнений 4KB. Помимо использования традиционных факторов риска ИБС в качестве маркеров неблагоприятного прогноза у больных ОКС после интервенционных вмешательств, отмечаются попытки изучения прогностической роли факторов тромбоцитарного и плазменного гемостаза [128], ЭД [15, 127, 133], неспецифического воспаления [10, 77], а также особенностей морфологии сосудистого русла [6, 106].
Непосредственный интерес представляет выявление факторов, способных прогнозировать развитие рестеноза либо тромбоза стента, как в ближайшем, так и в отдаленном периоде заболевания. Большое значение по данным литературы в развитии рестеноза и тромбоза стента уделяется факторам воспаления и ЭД [52, 104, 130, 157] Однако, если в отношении прогностической значимости СРБ мнения исследователей достаточно единодушны, то роль цитокинов и маркеров ЭД в предсказании возникновения НКС до конца не изучена. Кроме того, морфологические особенности СЗА зачастую ограничивают успех 4KB, дисквалифицируя этот высокоэффективный и относительно безопасный метод реваскуляризации миокарда.
Попытка выявления клинических, лабораторных и ангиографических предикторов развития НКС у пациентов с ОКС, подвергшихся ЧТКА со стентированием, представляет интерес для создания эффективной модели прогнозирования неблагоприятных исходов у данной категории больных.
В настоящее исследование включено 154 больных ОКС с элевацией сегмента ST, поступивших в приемное отделение НИИ КПССЗ СО РАМН в период с января 2007 по март 2008г. Основным критерием включения явилось наличие клинических симптомов ОКС, сопровождающееся элевацией сегмента ST по данным ЭКГ на момент госпитализации и требовавшее проведения 4KB со стентированием СЗА.
Период наблюдения составил 12±4 месяцев, на протяжении которого оценивалось наступление следующих событий: случаи смертельного исхода вследствие кардиальных причин, развитие ИМ, тромбоз или рестеноз в зоне стента. Выявление какого-либо вышеперечисленного события объединяло пациентов в изучаемую группу (I), остальные больные формировали группу контроля (II).
В изучаемой выборке 52 (33,6%) пациента с ОКС имели неблагоприятный исход в течение годового периода наблюдения. В структуре НКС выявлено 42 случая (27,2%) развития повторного ОКС. В момент госпитализации пациентов по поводу рецидива ОКС в обязательном порядке проводилась КАГ для уточнения проходимости стента и состояния коронарного русла. На основании данных КАГ выявлено, что у 25 пациентов дестабилизация состояния произошла вследствие тромбоза стента, пять случаев из которых — ранние тромбозы стента (три закончились смертельным исходом на госпитальном этапе), а у 20 пациентов выявлен рестеноз стента более 50%, что составило 12,9% всех наблюдаемых пациентов. Следует заметить, что у 14 пациентов с выявленным рестенозом стента случаи повторных ОКС отмечались в области влияния стентированной артерии, а у шести больных - в бассейне других КА. Среди изучаемой выборки пациентов у десяти пациентов (6,4%) наблюдался смертельный исход, из них - четыре случая госпитальной смерти (три из которых — вследствие раннего тромбоза стента, а одна - вследствие кардиогенного шока). У троих пациентов смерть наступила вследствие некардиальных причин, у трех -причина смерти осталась неустановленной.
Анализ клинических факторов показал прогностическую ценность острых расстройств гемодинамики и наличия НРиП на первые сутки развития симптомов ОКС. Так, наличие остро возникших НРиП увеличивают риск наступления НКС в 5,8 раз (р 0,0001) у больных ОКС с элевацией ST, III класс острой СН по Killip увеличивает риск развития неблагоприятных исходов в 19 раз (р=0,049), а IV класс - в 28,6 раз (р=0,023). В свою очередь, пациенты с низким классом СН, не превышающий I по Killip, статистически значимо чаще не имели осложнений после 4KB в течение года наблюдения (р 0,0001).
Проявил свою прогностическую значимость, подтвержденную в проведенных ранее исследованиях, также фактор курения [86]. Так, в группе с развитием НКС выявлено 76,9% курильщиков (р=0,045). Анализ показателей в исследуемых группах выявил, что курение в анамнезе увеличивает риск развития НКС в 2,15 раза (р=0,047) у больных ОКС с элевацией ST в течение годового периода после проведения 4KB.
Несмотря на отсутствие различий в исследуемых группах по количеству пациентов страдающих СД, в группе с развитием НКС отмечались статистически значимо более высокие показатели уровня гликемии в первые сутки от развития симптомов ОКС в сравнении со II группой (р=0,041). Можно думать, что гипергликемия в первые сутки ОКС является предиктором неблагоприятного прогноза у больных ОКС, подвергшихся 4KB.
Признаки, объединенные в прогностические шкалы, в частности, TIMI ST-segment elevation [145] и CADILLAC [108] позволяют оценить исходный риск развития НКС у больных ОКС. Сравнение групп по исходному риску развития НКС с использованием прогностических шкал TIMI ST-elevation и CADILLAC показало преимущество последней для прогнозирования развиия НКС у больных ОКС с элевацией сегмента ST. Отмечено, что в I группе преобладали пациенты с высоким баллом риска по шкале CADILLAC (4 балла - 11,5%, 5 балов - 11,5%, 6 баллов - 7,7%, 7 баллов - 15,4%, 8 баллов -3,9%) против II группы, где 4 балла по шкале CADILLAC набрали 3,9% пациентов и от 5 до 7 баллов по 5,9% больных, а с баллом 8 не отмечалось ни одного случая (р=0,018). В то же время, во II исследуемой группе превалировали пациенты с низким баллом риска развития НКС. Приведенные данные демонстрируют высокую прогностическую значимость ангиографических признаков наряду с известными клиническими предикторами, используемые в шкале CADILLAC.
