Введение к работе
Актуальность темы. Острые коронарные синдромы - распространенные и опасные проявления ИБС: они составляют большую часть оснований для неотложных госпитализаций у кардиологических больных и остаются одной из главных причин инвалидизации и смертельных исходов в популяции.
Закончившиеся фатально случаи ОКС имеют общий морфологический субстрат - осложненную тромбозом атеросклеротическую бляшку (Жданов B.C. 1981, Falk Е. 1983, Davies М. 1985 и др.). У многих больных с благополучным завершением обострения ИБС, по данным прижизненных ангиографических (Грацианский Н.А. 1988, Ambrose J.A. 1986 и др.) и ангиоскопических (Sherman СТ. 1986, Mi-zuno К. 1992) исследований, также имелись признаки тромбоза. До настоящего времени остается неясным, почему у одних больных с ОКС BTiST тромбоз является субстратом для сохранения симптомов и развития неблагоприятного исхода, а у других протекает без повторных эпизодов ишемии миокарда и разрешается без серьезных последствий.
Необходимым условием для образования и прогрессирования тромба при ОКС BTIST считается повышение активности тромбоцитов и свертывающей системы крови (Грацианский Н.А. 1998, Fuster V. 1995), происходящие не только в месте образования тромба, но и в системном кровотоке (Воскобой И.В. 2002, Biasucci L.M. 1996). Выводы ранее проведенных исследований, посвященных изучению системы гемостаза при ОКС, основываются на:
отличии показателей гемостаза в исследуемой группе от нормальных величин (Xu D. 1998, Grubel М. 2000, Kottke-Marchant 2002);
сравнении уровней маркеров гемостаза у больных ОКС и больных стабильной стенокардией (Ault К. 1999, Manten А. 1998 и др.) или здоровых добровольцев (А1 Nozha М. 1994, Becker R. 1995, Ver-hegenP. 1997);
простом сравнении усредненных значений параметров гемостаза в группах с благоприятными и неблагоприятными исходами (Воскобой И.В. 2002, Hillis G. 2002);
изолированной оценке прогностической ценности одного или нескольких показателей, принадлежащих к одному из звеньев системы гемостаза (Montalescot J. 1998, Sonel А. 2000, Петрик Е.С. 2001).
Современная доказательная оценка значения системы гемостаза для течения ОКС представляется более многосторонней. Она требует применения подходов, позволяющих выделить среди показателей этой системы наиболее надежные, имеющие независимую связь с исходами наблюдения. При этом крайне желательно учитывать влияние других (анамнестических, клинических и инструментальных) факторов. Подобная оценка невозможна без использования современных статистических методов и, прежде всего, многофакторного анализа.
Результаты поиска и оценки связи маркеров гемостаза с риском ишемических событий у больных с ОКС BnST могут иметь очевидное прикладное значение. Возможно обнаружение новых показателей для разделения достаточно неоднородной (по уровню риска) популяции больных. Областью применения полученных данных может стать поиск вмешательств, направленных на изменение уровня или активности показателей гемостаза (как потенциально модифицируемых факторов риска).
Сложные и разносторонние взаимосвязи различных элементов системы гемостаза заставляют ожидать от многих, уже известных и используемых при лечении ОКС BnST средств, дополнительных про-и/или антитромботических эффектов, отличающихся от их основного действия. Подобные влияния давно известны для аспирина (Yasu Т. 1991, Milwidsky А. 1991) и гепарина (Farced J. 1986, Xiao Z. 1998). У больных с преимущественно стабильными проявлениями атеросклероза описано действие статинов на уровень ФГ (Tsuda Y. 1996), активность тромбоцитов (Васютина Е.И. 2003, Mischke R. 2001), фиб-ринолиз (Wada Н. 2003) и показатели тромбинемии (Жданова М.В. 2001, Di Garbo V. 2000, Porreca Е. 2000).
Таким образом, наряду с изучением возможных связей показателей гемостаза с риском неблагоприятных исходов в период госпитализации, нуждаются в изучении изменения этих показателей, происходящие при применении медикаментозных средств, используемых или предлагаемых для использования при ОКС БПБТ.
Цель работы: определить значение показателей системы гемостаза для оценки риска ишемических событий у больны> с острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ и выяснить возможности воздействия на эти показатели с помощью медикаментозных вмешательств.
Задачи исследования:
-
У больных с ОКС BITST, используя многофакторный анализ, оценить связь между показателями гемостаза, зарегистрированными в первые сутки после поступления в стационар, и ишемическими событиями (смерть, ИМ и повторные эпизоды стенокардии с документированной ишемией миокарда), развившимися в первые 14 дней госпитализации.
-
Сравнить изменения показателей агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза у больных с ОКС BITST во время и после использования НФГ, вводимого в виде внутривенной инфузии, и НМГ - эноксапарина, вводимого подкожно.
-
В рандомизированных, открытых, контролируемых исследованиях у больных с ОКС BTTST оценить влияние тиенопиридинов (тикло-пидина и клопидогреля), примененных краткосрочно (7 суток) с использованием нагрузочной дозы в дополнение к аспирину и гепарину, на показатели агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза.
-
В группе больных с ОКС BITST высокого риска изучить изменения показателей агрегации тромбоцитов, свертывания крови и фибринолиза во время и после краткосрочного внутривенного введения блокатора гликопротеиновых НЬ/Ша рецепторов тромбоцитов ти-рофибана, используемого в дополнение к аспирину и гепарину (НФГ или эноксапарину).
-
В предварительном (пилотном) рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании у больных с ОКС BITST изучить изменения агрегации тромбоцитов и некоторых показателей свертывания крови и фибринолиза при использовании высоких доз правастатина с первого дня госпитализации.
-
У больных с ОКС BITST в рандомизированном, открытом, контролируемом исследовании сравнить изменения показателей гемостаза (агрегация тромбоцитов, свертывание крови и фибринолиз) при раннем краткосрочном применении аторвастатина в малой (10 мг/сут) и средней (40 мг/сут) дозах и правастатина в стандартной дозе (40 мг/сут).
Научная новизна.
Проведенное исследование позволило определить новые маркеры и модели для оценки риска ишемических событий у больных с
OKC BI1ST. Выявлены ранее не описанные эффекты лекарственных средств.
Впервые доказана возможность использования показателя активности тромбина (ТАТ) и уровня фВ для оценки риска ишемиче-ских событий в период госпитализации у больных с OKC БПБТ. Показано, что определение активности тромбина при кратісосрочном прогнозировании превосходит другие показатели гемостаза и многие из общепризнанных маркеров риска за счет более высокой предска-зующей ценности, чувствительности и специфичности.
Впервые для дополнительного подавления агрегационной способности тромбоцитов в рамках неинвазивного лечения OKC EEtST в качестве второго антитромбоцитарного средства (в дополнение к аспирину) эффективно применен представитель класса тиенопиридинов тиклопидин.
Убедительно доказано, что раннее краткосрочное применение тиклопидина или клопидогреля с использованием нагрузочных доз этих средств у больных с OKC EIIST, получающих аспирин и гепарин, предотвращает острофазовое повышение содержания фВ. Показано, что использование клопидогреля, кроме этого, сопровождается активацией фибринолиза.
Впервые в клинических условиях (у больных OKC BUST) обнаружено угнетение образования тромбина и фибрина и снижение уровня фВ под влиянием вводимого внутривенно блокатора глико-протеиновых Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов тирофибана.
Впервые у больных ОКС БШТ в рандомизированном сравнительном исследовании ранних эффектов двух статинов в дозах, как эквивалентных, так и существенно различающихся по действию на липиды, выявлены различия в изменениях показателей гемостаза: применение аторвастатина сопровождалось благоприятными изменениями агрегации тромбоцитов и уровня фВ, а применение праваста-тина - благоприятными изменениями показателей коагуляционного гемостаза.
Теоретическая и практическая значимость.
Получены подтверждения ключевой роли системы гемостаза в течении обострений ИБС. Обнаружены новые эффекты у целого ряда медикаментозных средств (тиклопидина, клопидогреля, аторвастатина и правастатина).
Показано что, лабораторные маркеры гемостаза (ТАТ, фВ, CAT), определенные в первые сутки после поступления у больных ОКС БПЯТ, в сочетании с демографическим и анамнестическими факторами (и без них) могут с высокой предсказующей способностью (93,8-96,5% исходов) использоваться для выявления больных с угрозой ишемических осложнений в период госпитализации. Выявлено, что некоторые другие показатели гемостаза (ТАП, Фі+2, D ди-мер). показавшие более высокие средние значения у больных с неблагоприятными исходами при однофакторном сравнении, самостоятельного значения для ишемических осложнений у больных ОКС EITST в период госпитализации не имеют.
Выявлены признаки активации фибринолиза в результате использования нескольких средств при ОКС BFIST. Для клопидогреля и эноксапарина они отмечены в период их применения, а для НФГ уже после его отмены.
Показано, что желаемое раннее подавление активности тромбоцитов с помощью нагрузочной дозы тиклопидина близко к таковому у официального рекомендованного, но более дорогого клопидогреля.
Показано, что тиенопиридины (тиклопидин и клопидогрель), успешно применяемые для подавления активности тромбоцитов у больных с ОКС BnST, могут использоваться для предотвращения прогностически неблагоприятного повышения содержания фВ.
Выявлена резистентность к клопидогрелю: у части больных его применение на каждом из этапов краткосрочного использования не сопровождалось основным эффектом препарата, а именно подавлением АДФАТ. При применении тиклопидина не выявлено больных, у которых хотя бы на одном из этапов его краткосрочного применения не удалось добиться желаемого снижения АДФАТ
Обнаружено различие в «плеотропных» эффектах двух сравниваемых препаратов из класса статинов. При однонаправленном изменении уровня ХС ЛПНП у аторвастатина отмечено положительное влияние на активность тромбоцитов и уровень фВ, у правастатина -на показатели тромбинообразования и тромбинемии.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику отделений неотложной кардиологии 29-ой и 51-ой Городских клинических больниц г.Москвы, отделения реанимации 31 -ой Городской клинической больницы г.Москвы, центра Атеросклероза НИИ Физико-химической Медицины МЗ РФ, и используются в научной и учеб-
ной деятельности Лаборатории клинической кардиологии НИИ Физико-химической Медицины МЗ РФ.
Основные положения, выносимые на защиту.
Маркеры активности тромбина (ТАТ), тромбоцитов (CAT) и фВ, определенные у больных с ОКС БПБТ в первые сутки пребывания в стационаре, связаны с риском ишемических событий, произошедших в период госпитализации. Эта связь, подтвержденная данными многофакторного анализа, наиболее значима для показателя активности тромбина, у которого она оказалась сильнее, чем у общепризнанных маркеров риска (возраст, изменения ЭКГ, анамнестические данные) и других показателей гемостаза.
Ряд средств, предлагаемых для использования при ОКС БПБТ, способны, помимо их основного действия, оказывать потенциально благоприятное влияние на различные звенья системы гемостаза. Подобными эффектами оказались:
у антиагреганта тиклопидина - предотвращение острофазового повышения уровня фактора Виллебранда, снижение содержания маркера тромбинемии (ТАТ) и фибриногена;
у антиагреганта клопидогреля - предотвращение острофазового повышения уровня фактора Виллебранда и активация фибрино-лиза;
у антиагреганта тирофибана - снижение уровня фактора Виллебранда и содержания маркеров тромбинемии и фибринообра-зования;
у антикоагулянта эноксапарина - активация фибринолиза и меньшая, чем при применении НФГ, активность тромбоцитов;
у гиполипидемического средства аторвастатина - снижение уровня фактора Виллебранда и активности тромбоцитов;
у гиполипидемического средства правастатина - снижение уровня маркеров образования и активности тромбина и фибринооб-разования.
Материалы диссертации доложены и представлены на 1 -ом Международном конгрессе по Коронарной болезни сердца, Прага, 1997, >'Ш Всемирном кардиологическом конгрессе, Рио де Жанейро, 1998; V, VII и IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» Москва 1998, 2000 и 2002; VI Всероссийском съезде кардиологов, Москва, 1999; 8-ом Международном симпозиуме по сердечнососудистой фармакотерапии, Амстердам, 1999; конференции по проблеме острых коронарных синдромов, Копенгаген, 1999; 1-ой Всероссийской конференции «Профилактическая кардиология», Москва,
2000; Российских национальных конфессах кардиологов 2000 и 2003г; 73-ем конгрессе Европейского общества по изучению атеросклероза, Зальцбург, 2002; 52-ой научной сессии Американской коллегии кардиологов, 2003; на конференции «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний», Москва, 2003; XIX международном конфессе по тромбозам и гемостазу, Бирмингем, 2003; XXV и XXVI конфессах Европейского общества кардиологов, Вена и Мюнхен, 2003 и 2004.
Апробация диссертации состоялась 16 марта 2005 года на научно-практической конференции кафедры кардиологии и общей терапии при ФГУ Учебно-научного центра МЦ УД Президента РФ с участием сотрудников Лаборатории клинической кардиологии НИИ Физико-химической Медицины МЗ РФ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 43 работы, в том числе 15 статей в рецензируемых научных журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Материалы диссертации изложены на 339 страницах, представлены в 74 таблицах, иллюстрированы 80 рисунками. Указатель литературы содержит 33 отечественных и 318 зарубежных источников.
