Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 16
1.1. Головной мозг как орган-мишень при артериальной гипертонии 16
1.2. Структурное поражение головного мозга при артериальной гипертонии 18
1.3. Роль суточного мониторирования артериального давления 32
1.4. Мозговое кровообращение в норме и при гипертонической болезни...39
1.5. Место перфузионной спиральной компьютерной томографии головного мозга среди современных методов оценки поражения головного мозга при АГ 51
1.6. Современные принципы лечения артериальной гипертонии. Церебропротективные свойства антигипертензивных препаратов 55
1.7. Применение антагонистов кальция у больных с артериальной гипертонией 60
1.8. Место бета-блокаторов в лечении артериальной гипертензии 77
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 90
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 90
2.2. Методы исследования 94
2.2.1. Клинические методы 94
2.2.2. Инструментальные методы исследования 95
2.2.2.1. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и оценке эффективности лечения АГ 95
2.2.2.2. Магнитно-резонасная томография в выявлении структурных признаков хронической гипертензивной энцефалопатии 97
2.2.2.3. Перфузионная динамическая рентгеновская спиральная компьютерная томография головного мозга с количественным определением показателей мозгового кровотока 99
2.2.2.4. Ультразвуковое исследование сердца и сонных артерий 100
2.2.2.5. Велоэргометрия в оценке толерантности к физической нагрузке... 102
2.2.3. Лабораторные методы исследования 103
2.3. Организация и протокол исследования 104
2.4. Статистическая обработка результатов 109
2.5. Степень личного участия соискателя в выполнении работы 109
Результаты собственных исследований 110
ГЛАВА III. Оценка структурно-функциональных проявлений хронической гипертензивнои энцефалопатии и их взаимосвязь с клинико-инструментальными показателями у пациентов с артериальной гипертензией 110
3.1. Характеристика исходных структурных признаков хронической гипертензивнои энцефалопатии и показателей мозгового кровотока у пациентов с АГ 110
3.2. Исходные показатели суточного мониторирования АД 114
3.3. Исходные показатели УЗИ сердца, сонных артерий 116
3.4. Особенности мозгового кровотока, структурных изменений головного мозга, миокарда, сонных артерий и в зависимости от уровня артериального давления 119
3.5. Оценка взаимосвязи показателей кровотока и структурных изменений головного мозга у пациентов с АГ 129
3.6. Взаимосвязь структурно-функциональных признаков ХГЭ с субъективными проявлениями АГ и психическим статусом пациентов. Влияние нарушений суточного профиля на выраженность субъективных проявлений АГ 130
3.7. Влияние параметров углеводного и липидного обменов на формирование структурно-функциональных проявлений хронической гипертензивной энцефалопатии 135
3.8. Влияние структурных изменений сонных артерий на развитие проявлений ХГЭ 136
3.9. Оценка толерантности к физической нагрузке и ее влияние на структурно-функциональные проявления ХГЭ и показатели УЗИ сердца, сонных артерий 136
3.10. Факторы, определяющие развитие хронической гипертензивной энцефалопатии у пациентов с АГ 140
ГЛАВА IV. Сравнительная оценка клинической и церебропротективной эффективности длительной гипотензивной терапии антагонистами кальция и бета-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией 146
4.1. Влияние антигипертензивной терапии на субъективные проявления хронической гипертензивной энцефалопатии и психический статус больных артериальной гипертензией 146
4.2 Оценка гипотензивной эффективности и переносимости гипотензивной терапии метопрололом, верапамилом и фелодипином по данным офисных измерений и СМАД : 153
4.3. Влияние гипотензивной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция на суточный профиль АД 161
4.4. Сравнительная оценка действия препаратов на АД по данным суточного мониторирования 167
4.5. Динамика структурных проявлений хронической гипертензивной энцефалопатии под влиянием гипотензивной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция 178
4.5.1. Динамика МРТ-показателей под влиянием гипотензивной терапии метопрололом 178
4.5.2. Динамика МРТ-показателей под влиянием 6-месячной терапии верапамилом 180
4.5.3. Динамика МРТ-показателей под влиянием лечения фелодипином 182
4.6. Динамика показателей мозгового кровотока по данным перфузионной СРКТ головного мозга на фоне терапии метопрололом, верапамилом и фелодипином 186
4.7. Особенности показателей мозгового кровотока и структурных МРТ-признаков хронической гипертензивной энцефалопатии в зависимости от уровня АД на фоне гипотензивной терапии 189
4.8. Особенности мозгового кровотока в зависимости от степени снижения АД на фоне гипотензивной терапии 194
4.9. Взаимосвязь динамики мозгового кровотока с изменением показателей СМАД и структурных признаков гипертензивной энцефалопатии на фоне гипотензивной терапии 195
4.10. Влияние гипотензивной терапии на метаболические показатели 200
4.11. Влияние гипотензивной терапии на структурно-функциональные показатели сердца 203
4.12. Влияние гипотензивной терапии на показатели УЗИ сонных артерий 206
4.13. Влияние гипотензивной терапии на толерантность к физической нагрузке по данным ВЭМ-пробы 208
Обсуждение результатов 214
Выводы 233
Практические рекомендации 234
Список литературы 235
- Структурное поражение головного мозга при артериальной гипертонии
- Характеристика исходных структурных признаков хронической гипертензивнои энцефалопатии и показателей мозгового кровотока у пациентов с АГ
- Факторы, определяющие развитие хронической гипертензивной энцефалопатии у пациентов с АГ
- Влияние гипотензивной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция на суточный профиль АД
Введение к работе
Актуальность проблемы
Артериальная гипертензия (АГ) является одной из наиболее значимых медико-социальных проблем в развитых странах в связи с ее большой распространённостью и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Частота встречаемости ее превышает 20% среди взрослого населения в развитых странах (среди людей старше 65 лет она достигает 50% и более). Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизированной по возрасту, распространенность АГ у мужчин составляет 37,2%, у женщин - 40,4% [1]. Прогноз заболевания у пациентов с АГ зависит не только от уровня артериального давления. Степень поражения органов-мишеней, наличие сопутствующих факторов риска и ассоциированных клинических состояний имеет большее значение, чем просто степень повышения АД [44]. Длительно существующая АГ приводит к поражению органов-мишеней -сердца, почек, сетчатки глаза, а также сосудистой системы и вещества головного мозга, причем функциональные и органические изменения головного мозга и связанная с ними симптоматика часто занимают ведущее место в клинической картине АГ. При этом чем раньше манифестирует артериальная гипертония, тем больше вероятность развития цереброваскулярных осложнений и когнитивных нарушений в последующем. В свою очередь цереброваскулярные осложнения АГ - мозговые инсульты (МИ) и транзиторные ишемические атаки (ТИА) - значительно ухудшают качество жизни и прогноз у пациентов с АГ. В России из-за болезней системы кровообращения ежегодно умирает около 1,3 млн. человек (56 % всех случаев смерти), из них в связи с болезнями сердечно-сосудистой системы на долю ИБС приходится 47 %, а цереброваскулярных заболеваний -38% [194].
Ранняя 30-дневная летальность после МИ составляет 34,6%, в течение года умирает 50% больных. 31% пациентов, перенесших МИ, требует посторонней помощи для ухода за собой, а 20% не могут самостоятельно ходить. Лишь 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе. У 2/з больных после сосудистой катастрофы наблюдаются остаточные явления различной степени выраженности и характера. Примерно у 50% пациентов отмечаются когнитивные расстройства, которые приводят к социально-бытовой дезадаптации, даже при отсутствии значительных двигательных нарушений. Помочь этим пациентам крайне трудно, в связи с этим основные усилия должны быть направлены на предотвращение этих грозных осложнений АГ и повышение эффективности лечения больных с признаками хронической церебро-сосудистой недостаточности, направленное на снижение степени выраженности патологических церебральных изменений. Для этого, согласно международным рекомендациям [12, 13], необходима модификация образа жизни пациента, правильное воздействие на факторы риска заболевания и, безусловно, грамотно подобранная антигипертензивная терапия.
В настоящее время антагонисты кальция и бета-блокаторы входят в группу основных классов препаратов, используемых для инициации и поддерживающего антигипертензивного лечения.
Однако вопросы, касающиеся объективной оценки их влияния на изменение степени выраженности признаков хронической гипертензивной энцефалопатии до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Распространенными методами количественной оценки кровотока в головном мозге являются радионуклидные исследования [3], однако в плане широкого практического клинического применения они являются малодоступными для больных с АГ в виду высокой себестоимости, малой распространенности установок и довольно ' большой временной длительности исследования.
В связи с этим использование контрастированной рентгеновской компьютерной томографии (РКТ) и спиральной рентгеновской компьютерной томографии (СРКТ) приобретает особую актуальность. Метод дает возможность точного количественного определения концентраций рентгенконтрастного препарата в сосудах и тканях и оценить тканевой кровоток в физиологических единицах (мл/мин/ 100г ткани), не ограничиваясь контрастированием просвета артерий. Следует, однако, отметить, что применение лучевых методов диагностики является недостаточно изученным. В частности, остаются неизученными особенности влияния на динамику мозгового кровотока и изменение степени выраженности гипертензивной энцефалопатии наиболее часто используемых антигипертензивных препаратов - антагонистов кальция и бета-блокаторов.
Цель исследования
Изучить изменения мозгового кровотока в сопоставлении с кардиоцеребральными нарушениями у больных с артериальной гипертонией и исследовать их динамику под влиянием терапии антагонистами кальция и бета-блокаторами.
Задачи исследования
Изучить особенности церебральных изменений в зависимости от характера нарушения суточного профиля артериального давления, структурных изменений сердца, сонных артерий, метаболических параметров и толерантности к физической нагрузке.
Изучить особенности влияния б-месячной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция на динамику клинических
показателей, изменение толерантности к физической нагрузке, состояние мозгового кровотока и изменение степени выраженности гипертензивной энцефалопатии.
Изучить возможность совместного использования магнитно-резонансной томографии и перфузионной спиральной рентгеновской компьютерной томографии головного мозга в комплексной оценке органопротективной эффективности антигипертензивной терапии.
Разработать схемы оптимальной церебропротективной антигипертензивной терапии в зависимости от характера изменения мозгового кровотока и особенностей структурных проявлений хронической гипертензивной энцефалопатии.
Научная новизна
Впервые у больных с артериальной гипертензией изучены особенности изменения мозгового кровотока в зонах структурных нарушений головного мозга.
Впервые доказана зависимость формирования структурных признаков гипертензивной энцефалопатии от нарушения суточных профилей артериального давления. Обнаружено, что степень снижения систолического АД, повышения уровня глюкозы, общего холестерина и толщины интимомедиального комплекса наиболее тесно коррелируют с ликвородинамическими и цереброишемическими изменениями головного мозга.
Установлено, что показателем, в наибольшей степени влияющим на изменение мозгового кровотока, является индекс времени среднедневного систолического АД.
По данным комплексного лучевого исследования с использованием магнитно-резонансной томографии и перфузионной спиральной компьютерной томографии головного мозга у пациентов с артериальной гипертензией выделен синдром перивентрикулярной отечности-гипоперфузии, проявляющийся перивентрикулярным отеком у больных с достоверным снижением локального мозгового кровотока в этой области.
Установлено, что у больных с пониженной толерантностью к физической нагрузке обнаружены более выраженные структурные нарушения головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии.
Показано, что под влиянием фелодипина отмечалось наиболее выраженное улучшение показателей мозговой перфузии, уменьшение размеров перивентрикулярного отека и уменьшение субъективных проявлений артериальной гипертензии.
Выявлено, что фелодипин оказывал наиболее благоприятное влияние на суточный профиль артериального давления, метаболические показатели и толерантность к физической нагрузке по сравнению с метопрололом и верапамилом.
Определены значения АД по данным суточного мониторирования артериального давления на фоне гипотензивной терапии, при которых наблюдается максимальное увеличение мозгового кровотока.
Практическая значимость работы
Выявлены показатели суточного мониторирования артериального давления, в наибольшей степени оказывающие влияние на нарушение мозгового кровотока и формирование структурных изменений головного мозга.
Разработаны рекомендации по назначению фелодипина, верапамила и метопролола в зависимости от изменения показателей мозгового кровотока и суточного мониторирования АД.
Показано, что использование спиральной рентгеновской компьютерной томографии головного мозга с определением показателей мозгового кровотока способствует повышению эффективности церебропротективной терапии у пациентов, имеющих структурно-функциональные признаки гипертензивной дисциркуляторной энцефалопатии.
Основные положения, выносимые в защиту
У больных с артериальной гипертонией обнаружено снижение мозгового кровотока в зоне перивентрикулярного отека головного мозга.
Значительное увеличение «нагрузки систолическим АД», нарушение структуры сонных артерий и снижение толерантности к физической нагрузке ассоциируют со снижением мозговой перфузии и развитием структурных изменений головного мозга.
Антигипертензивная терапия фелодипином оказывает более выраженный церебропротективный эффект по сравнению с терапией метопрололом и верапамилом.
Внедрение полученных результатов
Результаты исследования используются в отделениях артериальных гипертоний и рентгеновских и томографических методов исследования в клинике НИИ кардиологии СО РАМН (г. Томск).
Апробация работы
Материалы работы были представлены на IX ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008г.), Юбилейном X ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2009г.), в виде постерных докладов - на V Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 20 мая 2008г.), Конгрессе «Hypertension 2008» 22-го Международного общества по артериальной гипертонии и 18-го Европейского общества по артериальной гипертонии (Берлин, Германия, 16 июня 2008г.)
Диссертация апробирована на заседании научно-экспертного совета НИИ кардиологии СО РАМН (протокол № 260 от 15 апреля 2009 года).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 21 печатная работа, из них 4 - в резензируемых журналах, 1 - в зарубежной печати.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 270 печатных страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, раздела собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 26 рисунками и 102 таблицами. Библиографический указатель включает 310 источников, из них ПО отечественных и 200 зарубежных.
Структурное поражение головного мозга при артериальной гипертонии
Церебральные осложнения АГ являются одной из главных причин смертности и инвалидизации во всех развитых странах мира. В ряде многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований установлена несомненная связь между уровнем артериального давления (АД) и риском развития мозговых инсультов, ИБС, в том числе ИМ, сердечнососудистой и общей смертности [2, 3].
В настоящее время многочисленными многоцентровыми исследованиями точно установлено, что артериальная гипертензия является независимым и важнейшим фактором риска инсульта [7]. По данным J. Chalmers и соавт. (1996г.), относительный риск инсульта при артериальной гипертонии составляет от 2 до 4 по сравнению с лицами с нормальным артериальным давлением, а М.С. Кушаковский (2002г.) приводит еще более высокую цифру 9 [10]. В исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) отмечена более тесная связь инсульта с уровнем систолического АД. По данным Е.В. Смирнова (1976г.), риск геморрагического инсульта у лиц, имеющих систолическое артериальной давление от 160 до 200 мм рт.ст., возрастает в 8-9 раз, а при давлении больше 200 мм рт.ст. — в 13 раз по сравнению с лицами, имеющими систолическое АД меньше 140 мм рт.ст. По данным 5-летнего наблюдения 80 пациентов с эссенциальной гипертензией в возрасте 25-60 лет [11], установлено, что повышение систолического АД, нарушения суточного профиля по типу недостаточного ночного снижения АД или ночной гипертензии, курение, гиперхолестеринемия являются важнейшими факторами риска возникновения церебральных осложнений артериальной гипертонии.
В то же время объединенный анализ 9 проспективных исследований, включавших в сумме 418 340 пациентов в возрасте от 18 до 84 лет с длительностью наблюдения от б до 25 лет, продемонстрировал положительную и независимую взаимосвязь между уровнем диастолического артериального давления и частотой возникновения инсульта [8]. Риск осложнений закономерно увеличивался при повышении АД. Такая закономерность прослеживалась по всему диапазону. Согласно эпидемиологическим данным, не было установлено такого значения уровня АД, ниже которого риск инсульта отсутствовал бы. С увеличением ДАД на каждые 5 мм рт.ст. риск развития мозгового инсульта возрастает на 34% [9]. При этом во всех возрастных группах существует прямая связь между степенью повышения как систолического, так и диастолического артериального давления и риском инсульта. Однако зависимость инсульта от уровня АД является более тесной у больных моложе 45 лет по сравнению с больными старших возрастных групп.
Важнейшим условием предотвращения сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ является эффективное снижение уровня АД. По данным MacMahon S. и Rodgers А. (1994), снижение диастолического АД на фоне приема гипотензивных средств на 5-6 мм рт.ст. и систолического АД на 10-12 мм рт.ст. сопровождается снижением частоты мозгового инсульта на 38% [14]. Особенно убедительно была продемонстрирована важность строгого контроля уровня АД среди больных АГ с сахарным диабетом. Так, в исследовании НОГ (The Hypertension Optimal Treatment Study, 1998 г.) среди больных с сахарным диабетом, у которых был достигнут уровень ДАД 80 мм рт.ст., относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений был на 56% меньше, чем в группе больных с уровнем ДАД 85 мм рт.ст., и в два раза меньше, чем у больных, целью лечения которых было достижение уровня диастолического АД 90 мм рт.ст. [15]. Результаты крупнейшего многоцентрового исследования по первичной профилактике осложнений сахарного диабета UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) показали, что у больных с более строгим контролем уровня АД (в среднем 144/82 мм рт.ст.) по сравнению с больными с более высоким АД на фоне лечения, (в среднем 154/87 мм рт.ст.) риск развития инсульта был на 44% меньше [16].
Метарегрессионный анализ 27 клинических исследований, в которых под наблюдением находились 136 124 больных, был проведен J.A. Staessen и соавт. Его результаты свидетельствуют о том, что уменьшение частоты летальных и нелетальных осложенний на фоне антигипертензивной терапии достигается за счет умеренного снижения АД (САД на 15 мм рт.ст. и ДАД на 5 мм рт.ст.) У больных пожилого возраста с изолированной систолической гипертонией снижение САД на 10 мм рт.ст. и ДАД на 4 мм рт.ст. сопровождалось уменьшением риска мозгового инсульта и инфаркта миокарда на 26 и 23% соответственно [17].
Характеристика исходных структурных признаков хронической гипертензивнои энцефалопатии и показателей мозгового кровотока у пациентов с АГ
Улучшение микроциркуляции. В ряде работ, выполненных в факультетской терапевтической клинике ММА имени И.М. Сеченова, было показано позитивное влияние АК различных групп на состояние микроциркуляции у больных АГ. В одном из исследований проведен анализ влияния верапамила SR и фелодипина ER на состояние микроциркуляции у больных мягкой и умеренной АГ. Оба препарата увеличивали объем периферического кровотока и оказались наиболее эффективными при спастическом типе микроциркуляции, что преимущественно обусловлено вазодилатирующим эффектом препаратов этой группы [133]. Влияние АК на толерантность к физическим нагрузкам (ТФН). Увеличение ТФН под влиянием АК нифедипина и верапамила у больных АГ убедительно продемонстрировал Limd-Johansen в 1987 г. [158]. Подобные результаты при изучении эффективности БКК были получены в работах многих других авторов. Так, существенное увеличение времени нагрузки до достижения субмаксимальной ЧСС при пробе с физической нагрузкой отмечено на фоне как однократного, так и длительного приема риодипина, нифедипина, верапамила и дилтиазема [157J. Результаты исследования V-HeFT III (Vasodilator-heart Failure Trial III) показали, что добавление АК фелодипина к терапии ингибитором АПФ и диуретиком у больных хронической сердечной недостаточностью улучшает переносимость физической нагрузки и качество жизни таких пациентов. [246, 248]. Антиатеросклеротическое действие АК. В последнее время имеется весьма солидная база экспериментальных данных о возможности замедлить поражение сосудистой стенки с помощью АК, особенно на ранних этапах развития атеросклероза [135, 137, 138]. Многоцентровые исследования, посвященные влиянию АК на развитие атеросклероза, доказали замедление утолщения интимы-мадии сонных артерий на фоне терапии АК по сравнению с атенололом (ELSA), плацебо (PREVENT, CAMELOT) и эналаприлом (CAMELOT) [139, 140, 141]. Результаты исследования INTACT (International Nifedipine Trial on Antiaterosclerotic Therapy) свидетельствуют о замедлении скорости коронарного атеросклероза при лечении нифедштаном [223]. Данные Diltiazem Trial свидетельствуют о протективном влиянии дилтиазема на течение коронарного атеросклероза у пациентов с трансплантированным сердцем [226]. Назначение верапамила после аортокоронарного шунтирования замедляло развитие коронарного рестеноза [227]. Достоверное уменьшение толщины интимы сонных артерий у пожилых больных АГ на фоне приема 5-10 мг амлодипина в течение 2 лет, сопоставимое с эффектом 10-20 мг лизиноприла, отмечено в двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA у 166 пациентов [250, 251]. Пока не получены результаты рандомизированного исследования FAPS (Felodipine Atherosclerosis Prevention Study), в котором изучается влияние фелодипина SR на прогрессирование процессов атеросклероза [248, 249]. АК обладают антиагрегантным эффектом, особенно этот эффект выражен у дигидропиридинов. Полагают, что механизм антиагрегантного действия АК заключается в угнетении синтеза тромбоксана А2. Улучшение эндотелийзависимой вазодилятации. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда в эксперименте и в клинических исследованиях улучшают эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения NO (нифедипин, амлодипин, лацидипин, пранидипин, фелодипин) [149, 150]. Такие свойства АК дигидропиридинового ряда, как антиатеросклеротические (усиление гидролиза холестерина, снижение внутриклеточной аккумуляции липидов), антипролиферативные (подавление миграции и пролиферации гладкомышечных клеток и макрофагов), в определенной мере антиагрегационные и обусловлены NO эффектом. В исследовании ENCORE I [156] было изучено влияние 6 месячного лечения нифедипином GITS на состояние эндотелий-зависимой вазодилатации коронарных артерий у больных ИБС. Нифедипин уменьшал выраженность вазоконстрикции (на 18,8%), обусловленной введением раствора ацетилхолина в непораженный (по данным коронарографии) сегмент коронарной артерии. Было продемонстрировано восстановление нарушенной функции эндотелия коронарных артерий на фоне терапии антагонистами кальция. В настоящее время продолжается исследование ENCORE II (Endothelial dysfunction as a therapeutic target), которое продемонстрирует влияние антагонистов кальция и статинов на функцию эндотелия а также позволит оценить связь дисфункции эндотелия и ее фармакологического восстановления с течением заболеваний коронарных артерий [147]. Антиоксидантные свойства АК. Фелодипин в экспериментальных исследованиях подавлял ПОЛ. Оценивались эффекты фелодипина и рамиприла на баланс свободных радикалов воздействием на гладкомышечные клетки аорты человека цитокинами (ИЛ-1, фактор некроза опухоли, липополисахарид, гамма-интерферон) и глюкозой в большой концентрации в присутствии и отсутстии этих препаратов. Фелодипин, в отличие от рамиприла, подавлял цитокин-индуцированную продукцию супероксидов. Воздействие глюкозой в большой концентрации (22 ммоль/л в течение 48 часов) также значительно повысило продукцию супероксидов в испытуемых клетках и это повышение тормозилось дозозависимым воздействием фелодипина, но не рамиприла [241].
Способность АК предотвращать утренний подъем АД. Широко исследовалось влияние блокаторов кальциевых каналов на способность предотвращать утренний подъем АД. При оценке эффективности пролонгированных форм антагонистов кальция - фелодипина и верапамила — у больных ГБ после 4 недель лечения было выявлено, что у 30 пациентов на фоне приема изоптина 240 SR уменьшалась скорость роста АД в ранние утренние часы с 7,1±3,5 до 4,8±2,4 мм рт.ст./ч, а на фоне фелодипина — с 6,9±3,3 до 4,6±2,2 мм рт.ст./ч. Применение плендила (фелодипина) в дозе 5— 10 мг/сут у 20 женщин с АГ и метаболическими нарушениями в течение 2 месяцев привело к достоверному снижению величины утреннего подъема и скорости утреннего подъема АД. Выявлено положительное влияние на величину утреннего подъема и у других АК (амлодипин, исрадипин, дилтиазем) [169]. Таким образом, по мнению большинства авторов, блокаторы медленных кальциевых каналов оказывают положительное влияние на уровень АД в ранние утренние часы. Влияние антагонистов кальция на суточный профиль также было оценено в ряде исследований. Ш. Чумбуридзе и соавт. под влиянием терапии амлодипином наблюдали положительное влияние на суточный профиль больных АГ в виде уменьшения количества нон-дипперов и увеличения дипперов. Леонова М. В. и соавт. оценивали суточный профиль АД под влиянием терапии антагонистами кальция разных групп (дилтиазем SR, нифедипин SR, исрадипин SRO и амлодипин). Было установлено, что дилтиазем наиболее благоприятно влиял на суточный профиль АД у больных как с нормальным, так и с нарушенным циркадным ритмом АД, приводя к его нормализации более чем у половины больных. Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда оказывали наиболее благоприятное влияние у больных с «ночной» гипертонией, причем среди дигидропиридинов наиболее благоприятное действие на суточный профиль АД оказывал исрадипин, а менее выраженное — нифедипин [170]. Детальной оценки влияния фелодипина на суточный профиль АД до настоящего времени не проводилось.
Факторы, определяющие развитие хронической гипертензивной энцефалопатии у пациентов с АГ
Из таблицы следует, что уже через 1 месяц лечения отмечено выраженное статистически значимое снижение АД и показателя нагрузки давлением во все периоды суток. К 6-му месяцу наблюдалось максимальное снижение АД, временного индекса, а также значимое уменьшение показателя вариабельности по суточному систолическому АД. Отмечено статистически значимое увеличение ЧСС в дневные часы с 3 месяца лечения, влияние препарата на ЧСС ночью отсутствовало. При лечении фелодипином отмечено некоторое повышение суточного индекса, не достигающее статистической значимости.
По данным литературы, терапия кардиоселективным Ь-блокатором метопрололом может сопровождаться побочными эффектами со стороны ЦНС и периферической нервной системы (утомляемость, слабость, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения), органов чувств (снижение зрения, снижение секреции слезной жидкости и др.), сердечнососудистой системы (синусовая брадикардия, сердцебиение, усугубление нарушения периферического кровообращения, нарушения проводимости, усугубление симптомов сердечной недостаточности и др.), пищеварительной системы (запоры или поносы, тошнота и др.), дыхательной системы (одышка, бронхоспазм и др.), дерматологические реакции (крапивница, сыпь, обострение псориаза и др.), эндокринной системы (гипогликемия у больных с инсулинпотребным сахарным диабетом), системы кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения), нарушения липидного обмена (подъем уровня ТГ и ЛПНП, снижение ЛПВП), сексуальные нарушения (снижение либидо и/или потенции) [72, 73]. В данном исследовании 1 пациент жаловался на головную боль, у 1 пациентки на фоне терапии минимальными дозами препарата появилась выраженная брадикардия менее 50 уд/мин. В этих случаях пациенты были исключены из исследования. У 2 пациенток были жалобы на сонливость, у 1 пациента на снижение потенции, эти жалобы были устранены уменьшением дозы препарата.
Терапия антагонистом кальция I поколения группы фенилалкиламинов верапамилом, по данным литературы, может сопровождаться побочными явлениями со стороны сердечно-сосудистой системы (синусовая брадикардия, AV-блокада, тахикардия, гипотензия и др.), пищеварительной системы (запоры, тошнота, рвота), UHC (головная боль, головокружение, утомляемость), отеками голеней, покраснением кожных покровов, потливостью и др [72]. В данном исследовании 1 пациентка жаловалась на запор, что было скорректировано изменением диеты и не потребовало отмены препарата.
При лечении антагонистом кальция II поколения дигидропиридивых производных фелодипином могут отмечаться те же побочные эффекты, что и на фоне терапии верапамилом, однако к наиболее частым эффектам относят периферические отеки, головную боль, ощущение жара, сердцебиения, экстрасистолию, боли в сердце. В данном исследовании 1 пациент жаловался на отечность голеней, 2 пациента - на головную боль, в связи с чем пациенты были исключены из исследования. 1 пациент жаловался на покраснение лица без других побочных эффектов, что не потребовало отмены препарата. Таким образом, среди трех гипотензивных препаратов наилучшая переносимость была отмечена у верапамила (изоптина SR), на фоне терапии которым наблюдалось меньше всего побочных эффектов, не требующих отмены препарата. 4.3. Влияние гипотензивной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция на суточный профиль АД Для более детальной оценки влияния препаратов на суточный профиль АД больные были разделены по исходному суточному индексу на 4 группы: 161 dippers (СИ 10-20%), non-dippers (СИ 0-10%), night-peakers (СИ 0%), over-dippers (СИ 20%). При лечении метопрололом выявлено статистически значимое снижение суточного индекса САД и ДАД у пациентов с нормальным снижением АД ночью (дипперов), хотя показатели все же остались в пределах нормальных значений (таблица 54). Не было значимого влияния на профиль АД у пациентов с недостаточной степенью ночного снижения АД (нон-дипперов) для систолического АД, в то же время для диастолического АД выявлена нормализация СИ у нон-дипперов. Также отмечено статистически значимое уменьшение СИ систолического и диастолического АД у пациентов с избыточным снижением давления ночью и нормализация СИ для САД у пациентов с ночной гипертензией (найт-пикеров). На фоне терапии метопрололом в процентном соотношении (таблица 55) для систолического АД наблюдалось уменьшение количества дипперов вследствие роста, количества нон-дипперов, хотя эти изменения были статистически незначимы. Процентное соотношение овер-дипперов и найт-пикеров осталось без изменений. Для диастолического АД количество нон-дипперов осталось без изменений, увеличилось количество дипперов за счет уменьшения числа овер-дипперов: Таким образом, терапия метопрололом оказывала влияние на суточный ритм пациентов, уменьшая степень ночного снижения как у пациентов с избыточным снижением АД ночью, так и- с нормальным суточным ритмом, в то же время повышая СИ диастолического АД для, нон-дипперов. Влияние терапии верапамилом показано в таблице 56.
Влияние гипотензивной терапии бета-блокаторами и антагонистами кальция на суточный профиль АД
Повышение эффективности мероприятий по первичной и вторичной профилактике церебральных осложнений артериальной гипертонии рассматривается в качестве одной из наиболее важнейших задач современной медицины. В последние годы во всем мире прогрессивно возрастает количество мозговых инсультов, в первую очередь за счет ишемических нарушений мозгового кровообращения. В развитых странах заболеваемость инсультом составляет 2900 случаев (500 преходящих нарушений мозгового кровообращения и 2400 инсультов) на 1 000 000 населения в год. По данным ВОЗ, инсульт является второй по частоте причиной смертности, ежегодно около 4,5 млн. людей умирают вследствие инсультов.
Особенно высокой остается частота возникновения острых нарушений мозгового кровообращения в Российской федерации: 630 случаев в год на 100 000 населения (с поправкой на возраст), тогда как в других экономически развитых странах она колеблется от 350 до 480 случаев на такое же количество населения. Из них на долю ишемических инсультов приходится 70-80%, более редко встречаются кровоизлияние в мозг и субарахноидальное кровоизлияние (20-30% и 5% соответственно). Смертность от инсульта в нашей стране в 3-8 раз выше, чем во Франции, Швейцарии и других странах Западной Европы и США [283].
В ближайшие десятилетия эксперты ВОЗ предполагают дальнейший рост количества ишемических инсультов, что обусловлено увеличением числа людей пожилого возраста и значительной распространенностью таких факторов риска МИ, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, курение и др.
В связи с этим предупреждение возникновения церебральных осложнений является одним из наиболее актуальных медико-социальных проблем российского здравоохранения. Одним из путей решения этой проблемы является выявление ранних стадий формирования гипертензивной энцефалопатии, для чего в последние годы успешно используются нейровизуализирующие методики (магнитно-резонансная томография, компьютерная томоргафия). В результате проведения этих исследований структурные изменения головного мозга у больных артериальной гипертонией описаны достаточно хорошо.
Вместе с тем механизмы формирования этих изменений и их связи с особенностями нарушения суточного профиля АД остаются недостаточно изученными. В некоторых из ранее выполненных работ имеются указания на наличие определенных корреляций между показателями СМАД и степенью выраженности отдельных признаков гипертензивной энцефалопатии [229-234]. Следует, однако, отметить, что подобные результаты весьма немногочисленны и их анализ не позволяет составить целостное представление о характере связей изучаемых церебральных показателей с результатами длительной регистрации АД.
В связи с этим в данной работе было выполнено изучение клинической значимости показателей СМАД с использованием многофакторного анализа. Было установлено, что факторами, наиболее ответственными за формирование хронической гипертензивной энцефалопатии, являются среднесуточные и среднедневные значения АД, показатель нагрузки давлением САД в дневные часы и суточный индекс САД. Кроме того, на развитие ХГЭ установлено доказанное влияние уровня глюкозы и общего холестерина плазмы крови, толщины ИМК и атеросклеротического стеноза сонных артерий.
Также установлено, что на структурные изменения головного мозга в наибольшей степени оказывали влияние сочетанное действие среднедневных значений систолического и диастолического АД, совместное влияние среднесуточных показателей систолического и диастолического АД и степень ночного снижения систолического АД. Наряду с этим на формирование структурных признаков ХГЭ было отмечено выраженное влияние повышения уровня глюкозы крови, общего холестерина, толщины ИМК и степени стенозирования сонных артерий.
Показателем СМАД, оказывающим преимущественное влияние на мозговой кровоток, оказался индекс времени среднедневного систолического АД, влиявший на кровоток как в области перивентрикулярного отека, так и в области базальных ядер.
Обращает внимание, что клинические проявления хронической церебро-сосудистой недостаточности также в значительной степени коррелировали с показателями СМАД. Установлено, что наибольшее влияние на формирование субъективных проявлений АГ оказывали среднесуточное систолическое АД и, в меньшей степени, среднедневное диастолическое АД и показатель нагрузки давлением дневного систолического АД.
Немаловажно отметить, что, по данным выполненного исследования, индекс времени среднедневного систолического артериального давления является наиболее важным интегративным показателем, оказывающим выраженное влияние на интенсивность мозгового кровотока области перивентрикулярного отека и базальных ядер, а также на клинические проявления хронической гипертензивной энцефалопатии.
Вместе с тем необходимо учитывать, что механизмы формирования нарушений мозгового кровотока у пациентов с АГ имеют сложный характер и определяются не только цифрами АД, но и особенностями изменения сосудистой реактивности.
