Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Противотромботическая терапия острого инфаркта миокарда (обзор литературы) 20
1.1. Современная концепция нестабильной атеросклеротической бляшки... 20
1.1.1. Атеротромбоз - ключ развития острого коронарного синдрома... 22
1.2. Спонтанная реперфузия инфаркт-связанной коронарной артерии 24
1.3. Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда 29
1.3.1. Стрептокиназа 32
1.3.2. Ацилированный плазмин-стрептокиназный комплекс 36
1.3.3. Тканевой активатор плазминогена 38
1.3.4. Урокиназа 42
1.3.5. Тромбовазим - новый представитель прямых тромболитиков 45
1.3.6. Время как главный фактор, определяющий эффективность тромболизиса 48
1.3.7. Осложнения тромболитической терапии 51
1.3.8. Неинвазивные признаки реперфузии миокарда 55
1.3.9. Реокклюзии коронарной артерии 56
1.4. Основы антикоагулянтной терапии инфаркта миокарда 59
1.4.1. Гепарин 60
1.4.2. Низкомолекулярные гепарины 64
1.4.3. Фондапаринукс 68
1.4.4. Прямые ингибиторы тромбина 70
1.4.5. Оральные антикоагулянты 72
1.5. Антиагрегантная терапия инфаркта миокарда 75
1.5.1. Аспирин 76
1.5.2. Тиенопиридины : 80
1.5.2.1. Тиклопидин 80
1.5.2.2. Клопидогрел 82
1.5.3. Ингибиторы ПЬ/Ша рецепторов тромбоцитов 95
1.5.4. Вопросы резистентности к антиагрегантам 96
ГЛАВА II. Материал и методы исследования 102
2.1. Протокол исследования спонтанной реперфузии коронарной артерии: дизайн исследования, клиническая характеристика групп 102
2.2. Протокол исследования сравнительной эффективности двух методов тромболизиса стрептокиназой 102
2.2.1. Историческое когортное исследование ТЛТ 110
2.3. Протокол исследования тромболитической активности тромбовазима на модели тромбоза и его влияния на показатели гемостаза в эксперименте 110
2.4. Протокол изучения безопасности и эффективности терапии тромбовазимом у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда в сравнении с терапией стрептокиназой: дизайн исследования, клиническая характеристика групп 112
2.5. Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, тиклопидина и их комбинации 115
2.6. Протокол исследования сравнительной эффективности аспирина, клопидогрела и их комбинации 116
2.6.1. Методы обследования пациентов 121
2.6.2. Методы исследования тромбоцитарно-сосудистого гемостаза... 122
2.6.3. Определение маркеров некроза миокарда 123
2.7. Статистические методы анализа 123
ГЛАВА III Результаты собственного исследования 125
3.1. Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных острым инфарктом миокарда 125
3.2. Сравнение эффективности и безопасности стрептокиназы при болюсном и капельном введении у больных острым инфарктом миокарда 127
3.2.1. Эффективность тромболитической терапии 127
3.2.2 Скорость наступления коронарной реперфузии 129
3.2.3. Влияние тромболизиса на артериальное давление 130
3.2.4. Особенности клинического течения при разных методах тромболизиса 132
3.2.5. Клинический пример № 1 138
3.2.6. Геморрагические осложнения 139
3.2.7. Показатели коагулограммы 142
3.2.8. Сравнение объёмов поражения миокарда 144
3.2.9. Частота смертельных геморрагических осложнений при разных режимах тромболизиса стрептокиназой 146
3.3. Исследование тромболитической активности тромбовазима в эксперименте 148
3.4. Исследование клинического применения тромбовазима при остром инфаркте миокарда 151
3.4.1. Клинический пример № 2 154
3.5. Применение тиклопидина при остром инфаркте миокарда 155
3.6. Применение клопидогрела при остром инфаркте миокарда 158
3.6.1. АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов 158
3.6.2. Адреналин-индуцированная агрегация тромбоцитов 162
3.6.3. Спонтанная агрегация тромбоцитов 163
3.6.4. Дезагрегация тромбоцитов 165
3.6.5. Резистентность к антиагрегантам 167
3.6.6. Сравнительная оценка геморрагических осложнений 167
3.6.7. Объем поражения миокарда, определенный по активности общей КФК в плазме крови и QRS-индексу 170
3.6.8. Особенности клинического течения 171
3.6.9. Показатели гемостаза и клиническое течение ОИМ
у больных после тромболизиса 173
ГЛАВА IV Обсуждение полученных результатов 173
4.1. Клинические аспекты спонтанной реперфузии коронарной артерии 176
4.2. Повышение эффективности тромболизиса стрептокиназой 181
4.3. Тромбовазим как новый перспективный тромболитик 194
4.4. Возможности тиенопиридинов при остром инфаркте миокарда 200
4.5. Заключение 212
Выводы 214
Практические рекомендации 216
Список литературы 218
- Спонтанная реперфузия инфаркт-связанной коронарной артерии
- Протокол исследования сравнительной эффективности двух методов тромболизиса стрептокиназой
- Особенности клинического течения при разных методах тромболизиса
- Повышение эффективности тромболизиса стрептокиназой
Введение к работе
Актуальность проблемы
Время, в которое мы живем, справедливо называют эпохой ядерной энергии, информатизации, глобализации, веком бензиновых автомобилей, космическим веком и т.д. Действительно, это отражает основные достижения человечества в разных областях науки, техники и социальной сфере. Продолжая этот ряд, настоящее время можно назвать и эпохой революции в фармакологии, или даже рождением современной фармакологии. Всего в течение несколько десятилетий возможности лекарственной терапии радикально расширились практически во всех областях медицины. И особенно ярко это проявилось в кардиологии, при терапии наиболее социально значимых заболеваний сердечно-сосудистой системы. Огромные финансовые вложения, работа большого количества исследовательских лабораторий и организация фармацевтических производств по всему миру привели к тому, что появились совершенно новые классы лекарственных препаратов, без которых современную кардиологию представить уже невозможно. В частности, в кардиологии такими классами являются (3-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты рецепторов ангиотензина, статины, антиаритмики, аспирин, тиенопиридины, блокаторы рецепторов тромбоцитов ПЬЯПа, гепарины, антагонисты витамина К, тром-болитики. Каждый класс представлен целым рядом препаратов с различным набором особенностей их действия.
При появлении в клинической практике большого количества новых препаратов встал вопрос о доказательстве их эффективности, сравнения их между собой, сравнения комбинаций препаратов из разных классов и определения наиболее оптимальных схем лечения. С этой целью с середины XX века начали проводиться рандомизированные клинические испытания с использованием контрольных групп сравнения. Постепенно они трансформировались в большие международные испытания по единым протоколам од-
новременно в десятках клиник по всему миру, с включением в эти испытания тысяч пациентов. Для решения возникших при этом проблем, связанных с качественным соблюдением протоколов, взаимоотношением исследователей между собой и с руководством клиник, и, самое главное, для соблюдения прав пациентов, включаемых в эти исследования, в 1978 г. были разработаны специальные правила для проведения таких испытаний. Они получили название «Good clinical practice» (GCP), или «Качественная клиническая практика».
Результаты этих испытаний стали основой рекомендаций по терапии различных заболеваний. Так как эти рекомендации являются результатом не мнения отдельных специалистов или опытом отдельных клиник, а имеют доказательную базу в виде результатов многоцентровых исследований, появилось понятие «доказательная медицина». Международный характер этой работы и широкое распространение принципов доказательной медицины привели к тому, что схемы терапии стали стандартными по всему миру. Конечно, социально-экономические особенности в разных странах обусловливают и различия в реальной клинической практике, но основные принципы и цели, к которым надо стремиться, стали универсальны.
Одной из наиболее социально значимых проблем современной медицины является лечение и профилактика острых инфарктов миокарда (ОРІМ). Это определяется как высокой летальностью непосредственно во время этого заболевания, так и развитием впоследствии тяжелой сердечной недостаточности, которая приводит к инвалидизации пациентов. Основные принципы терапии этого заболевания определены в рамках доказательной медицины и основаны на результатах многочисленных многоцентровых клинических испытаний. Центральное место в лечении ОИМ занимает восстановление кровотока в инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА). Существует прямая зависимость: чем раньше и чем полноценнее удается восстановить коронарный кровоток, тем более благоприятны исходы заболевания. Поэтому
противотромботическая терапия в острый период заболевания является основой лечения.
Учитывая, что система гемостаза состоит из тромбоцитарного (или первичного, микроциркуляторного), коагуляционного (вторичного) звена, и противотромботической системы: антикоагулянтов и фибринолиза, с терапевтической целью используют антиагреганты (антитромбоцитарные препараты), антикоагулянты и тромболитики (фибринолитики). Из антиагрегантов в настоящее время применяют аспирин и тиенопиридины (клопидогрел и тиклопидин), из антикоагулянтов — нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины (эноксапарин) и пентасахарид фондапаринукс, из тромболитиков - стрептокиназа и тканевой активатор плазминогена (альте-плаза, тенектеплаза). Доказана эффективность всех этих препаратов при ОИМ. Постоянно проводятся исследования по изучению эффективности их разных доз и разных комбинаций, а также разрабатываемых новых противо-тромботических препаратов.
Тромболитическая терапия открыла новую страницу в лечении ОИМ, позволив уменьшить госпитальную летальность в среднем на 21% по сравнению с пациентами, ее не получавшими [28, 303]. Хотя в последние годы все более широкое распространение стала получать первичная коронарная ангиопластика, согласно европейскому эпидемиологическому исследованию Euro Heart Survey в 2006 г. из всех больных ОИМ у 64% проводятся реперфу-зионные мероприятия; из них 59%) получают коронарную ангиопластику, а 41% - тромболизис [356]. И это в странах Европы, где доступность интрако-ронарных вмешательств значительно выше, чем в России. Поэтому тромболитическая терапия продолжает сохранять большое значение при лечении ОИМ, что требует усилий по ее дальнейшему совершенствованию и более широкому внедрению в клиническую практику.
Тромбоз в коронарной артерии начинается с адгезии и агрегации тромбоцитов на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки [61]. В
настоящее время уже рутинным стало назначение аспирина как антиагреган-та этим больным и необходимость его использования при лечении больных ОКС с подъемом сегмента ST сомнений не вызывает [260, 61]. Достаточно хорошо исследованы его эффекты и оптимальные режимы дозирования [101]. Однако это далеко не идеальный препарат: у части больных аспирин не только не оказывает ожидаемого влияния на тромбоцитарный гемостаз, но и приводит к развитию побочных эффектов, обладая ульцерогенным действием. Распространенность резистентности к терапии аспирином, по данным разных исследований, составляет от 10 до 45% [333]. Таким образом, аспирин часто недостаточно эффективен, а иногда даже и противопоказан больным. Поэтому продолжается поиск более эффективных и безопасных антиагрегантов с иным механизмом действия. В этом плане оптимальными являются тиенопи-ридиновые производные: тиклопидин и клопидогрел. Когда начиналась настоящая работа, еще не проводились международные исследования по применению этих препаратов у больных ОИМ. В настоящее время полученные нами данные можно сравнивать с результами опубликованных иследований CLARITY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2 [162, 349] и наши находки в определенной степени дополняют и объясняют результаты многоцентровых испытаний по применению тиенопиридов при ОИМ.
Проводимые широкомасштабные международные рандомизированные исследования по применению лекарственных препаратов позволяют получить очень ценную информацию, но при этом определяются только основные, стратегические направления, а многие более узкие вопросы остаются открытыми и поэтому остается большое поле для проведения менее масштабных исследований. Это включает в себя выяснение механизмов действия лекарственных средств, предварительное определение эффективных дозировок, пилотные испытания новых препаратов и т.д.
Настоящая работа посвящена изучению нескольких вопросов противо-тромботической терапии:
1. У части больных ИМ после острой окклюзии коронарной артерии
происходит восстановление кровотока без применения реперфузионных мероприятий, т.н. спонтанная реперфузия коронарной артерии. Было известо, что:
частота выявления спонтанной реперфузии КА увеличивается с течением времени от начала инфаркта миокарда [87, 189];
заболевание при этом протекает более благоприятно: уменьшается размер некроза миокарда, количество осложнений и летальность ся [168,343,371,383];
спонтанная реперфузия наблюдается у больных с более активными фибринолизом и антикоагулянтной системой [31, 33].
Несмотря на проведенные работы, многие вопросы спонтанной реперфузии ИСКА у больных ОИМ остаются открытыми. В частности, неизвестно влияние клинико-демографических факторов и особенностей лечения этих больных на догоспитальном этапе на частоту спонтанной реперфузии ИСКА. Изучение этих вопросов может открыть пути увеличения частоты спонтанной реперфузии ИСКА, а значит, улучшению исходов этого грозного заболевания.
2. Наиболее доступным патогенетическим методом терапии острого
инфаркта миокарда является тромболитическая терапия (ТЛТ). В странах За
падной Европы и северной Америки основным тромболитическим препара
том в последние годы стал тканевой активатор плазминогена, но для России,
где большая часть больных с инфарктом миокарда вообще не получают ре-
перфузионную терапию, актуальным остается внедрение стрептокиназы
(СК). Существует стандартная схема ее введения, предложенная Schroder в
1981 г., которая заключается в в/в инфузии 1,5 млн ЕД стрептокиназы в тече
ние 60 минут [352]. В 1987 г. была предложена ускоренная схема введения
средних доз стрептокиназы: 750 тыс. ЕД в/в болюсом в течение 5-10 минут
[50]. До настоящей работы было известно, что болюс 750 тыс. ЕД СК обеспе-
чивает уменьшение летальности и развития сердечной недостаточности по сравнению с больными без ТЛТ [53], и что болюс 750 тыс. ЕД СК на догоспитальном этапе (ДГЭ) более эффективен по сравнению с инфузией 1,5 млн ЕД в стационаре [26]. Прямого сравнения этих методов тромболизиса не проводилось, что явилось одной из задач настоящего исследования.
С целью создания отечественного, безопасного и доступного в финансовом отношении тромболитика в Новосибирском Академгородке было синтезировано лекарственное средство с тромболитическими свойствам под рабочим названием «Тромбовазим». Это высокоочищенный ферментный препарат, получаемый в результате иммобилизации на полиэтиленоксиде субтилиназ (протеиназ, которые растворяют денатурированные и нерастворимые белки), продуцируемых Bacillus subtilis. По результатам токсикологических исследований в соответствии с международными требованиями GLP препарат отнесен к 4-му классу — «вещества малоопасные». Это дало возможность исследовать тромбовазим с перспективой его применения в клинической практике. Необходимо было проверить его тромболитические характеристики сначала в эксперименте, а затем испытать новый препарат в реальной клинической практике у больных ОИМ.
Для повышения эффективности тромболитической терапии и профилактики рецидивов ОИМ вместо традиционного антиагреганта аспирина или вместе с ним стали применяться тиенопиридины: тиклопидин и клопидогрел [57, 279]. Как было отмечено выше, настоящая работа была начата раньше, чем соответствующие международные исследования CLAR1TY-TIMI 28 и COMMIT/CCS-2. В отличие от этих исследований, мы оценивали эффективность проводимой терапии не только по конечным клиническим точкам, но и по агрегационной активности тромбоцитов в динамике. Полученные нами данные согласуются, объясняют и дополняют результаты международных исследований.
Цель исследования
Разработать способы, позволяющие повысить эффективность и безопасность реперфузионной терапии у больных острым инфарктом миокарда на догоспитальном этапе и в стационаре и схемы антиагрегантной терапии аспирином и тиенопиридинами.
Задачи исследования
Изучить частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) с подьемом сегмента ST на момент поступления больных в стационар.
Оценить влияние клинико-демографических характеристик больных и особенностей терапии на догоспитальном этапе на частоту развития спонтанной реперфузии коронарной артерии при ОКС с подьемом сегмента ST.
Сравнить частоту и сроки реперфузии миокарда у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST при в/в инфузии стреп-токиназы в дозе 1,5 млн. в течение одного часа и 750 тыс. ЕД внутривенно болюсом.
Изучить безопасность и влияние двух режимов тромболитической терапии стрептокиназой на размер очага некроза, клиническое течение острого инфаркта миокарда и показатели коагулограммы в течение 30 дней заболевания.
Изучить тромболитическую активность тромбовазима в эксперименте.
Изучить влияние внутривеного введения тромбовазима на частоту и время достижения реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных инфарктом миокарда.
Изучить влияние тромболизиса тромбовазима на показатели коагулограммы, частоту повторных коронарных катастроф и геморрагических осложнений в течение 30 дней по сравнению с внутривенной инфузией стреп-токиназы 1,5 млн. ЕД.
Изучить в сравнительном аспекте динамику агрегационной способности тромбоцитов у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда при лечении аспирином, клопидогрелем и тиклопидином, а также комбинацией аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином.
Сравнить влияние аспирина, клопидогрела и тиклопидина, а также комбинации аспирина с клопидогрелем и аспирина с тиклопидином на частоту рецидивов инфаркта миокарда, постинфарктной стенокардии, геморрагических осложнений и летальность у больных острым крупноочаговым инфарктом миокарда.
10. Определить эффективность уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг
через день) в комбинации с аспирином у больных с острым крупноочаговым
инфарктом миокарда.
Научная новизна
Впервые обнаружено, что в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе у больных с первичным острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что, в свою очередь, обеспечивает уменьшение летальности у этих больных.
Впервые проведено сравнение болюсного и капельного методов введения стрептокиназы. Доказано, что болюсное введение 750 тыс. ЕД стрепто-киназы у больных острым инфарктом миокарда обеспечивает более раннюю - на 36 минут - реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии при равной частоте ее развития по сравнению с капельной инфузией 1,5 млн. ЕД в течение 1 часа. Доказано, что использование болюсного метода введения 750 тыс. ЕД стрептокиназы приводит к уменьшению частоты геморрагических осложнений по сравнению с ее капельной инфузией 1,5 млн. ЕД.
Впервые проведено изучение тромболитической активности нового отечественного препарата тромбовазима. На основании экспериментальных и клинических исследований тромбовазим классифицирован как фибринспе-
цифичный тромболитик «неактиваторного» типа. Доказана возможность применения тромбовазима как тромболитика в острый период острого инфаркта миокарда с эффективностью, не уступающей стрептокиназе.
Впервые проведено изучение агрегации тромбоцитов в динамике у больных острым инфарктом миокарда при сочетании аспирина с разными режимами назначения клопидогрела. Показано, что нагрузочная доза клопи-догрела 300 мг на фоне приема аспирина у больных острым инфарктом миокарда реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект не уменьшением максимума агрегации, а усилением дезагрегации тромбоцитов.
Доказано, что сочетание аспирина и клопидогрела у больных острым инфарктом миокарда после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда без увеличения риска больших геморрагических осложнений.
Впервые показано, что вдвое уменьшенная доза клопидогрела (75 мг через день) через 10 дней приема обладает такой же антиагрегационной эффективностью, как и общепринятая (75 мг ежедневно) на фоне терапии аспирином у больных острым инфарктом миокарда.
Практическая значимость
Результаты работы позволяют оптимизировать терапию ОКС с подъемом сегмента ST на догоспитальном этапе: повышают частоту реперфузии миокарда, уменьшают ишемическии период, улучшают клиническое течение заболевания, исходы, позволяют в перспективе (при дополнительных клинических испытаниях) использовать новый отечественный тромболитик тром-бовазим, расширяют возможности практических врачей в выборе антиагре-гантной терапии у больных с крупноочаговым инфарктом миокарда путем назначения клопидогрела.
Положения, выносимые на защиту
1. Частота спонтанной реперфузии инфаркт-связанной коронарной артерии у больных, поступивших в стационар в первые 6 часов острого пер-
вичного крупноочагового инфаркта миокарда, составляет 32%; эта частота не зависит от клинико-демографических характеристик больных, при этом в/в введение 5 мг верапамила на догоспитальном этапе увеличивает частоту спонтанной реперфузии коронарной артерии на 14%, что приводит к более благоприятному течению острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.
Внутривенное болюсное введение 750 тыс. ЕД стрептокиназы вызывает реперфузию инфаркт-связанной коронарной артерии на 36 мин раньше при равной частоте её открытия по сравнению с внутривенным капельным введением 1,5 млн. ЕД стрептокиназы в течение 60 минут у больных острым инфарктом миокарда и обеспечивает уменьшения частоты и тяжести геморрагических осложнений, т.е. является более эффективным и безопасным.
Новый препарат тромбовазим является тромболитиком «неактива-торного» типа, фибринспецифичным и обладает антиагрегационным эффектом. Тромбовазим можно использовать в качестве тромболитика у больных острым инфарктом миокарда; при этом он обеспечивает реперфузию коронарной артерии с частотой, не уступающей стрептокиназе.
Комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клопидог-релем у больных после тромболизиса уменьшает частоту рецидивов инфаркта миокарда и не сопровождается значимым увеличением частоты больших геморрагических осложнений по сравнению с монотерапией аспирином, при этом нагрузочная доза клопидогрела 300 мг реализует свой дополнительный антиагрегационный эффект путем усиления дезагрегации тромбоцитов.
Комбинированная терапия аспирином и клопидогрелем с применением уменьшенной дозы клопидогрела (75 мг/через день) не менее эффективна, чем комбинированная терапия с ежедневным приемом 75 мг клопидогрела, однако снижение дозы клопидогрела возможно только после 10-дневного ежедневного приема препарата.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы внедрены в педагогический процесс на кафедре кардиологии факультета постдипломного повышения квалификации и по-сдипломной подготовки специалистов ГОУ СибГМУ, в практическую деятельность станции скорой медицинской помощи г.Томска, отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН и кардиологического отделения Томской областной клинической больницы.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены на:
Красноярской Сибирской конференции кардиологов (1998);
II Всероссийской конференции «Атеротромбоз» (Москва, 2000);
заседании школы-семинара молодых ученых «Актуальные вопросы кардиологии» (Томск, 2000);
конференции «Актуальные проблемы кардиологии», посвященной 50-летию Новокузнецкого ГИДУВа, (Новокузнецк, 2001);
региональной конференции «Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификаци, терапии» (Томск, 2001);
научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия сегодня», (Зеленогорск, 2002);
ежегодном конкурсе молодых ученых в г. Томске в 2004 г.;
Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004);
I Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2005);
II Межрегиональной конференции «Патология сосудов и гемостаз» (Омск в, 2005);
Региональном симпозиуме «Методы лечения ишемической болезни сердца — взгляд в будущее» (Новосибирск, 2006);
всероссийской конференции «Острый коронарный синдром: механизмы развития и новые тактики терапии» (С.-Петербург, 2007);
II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007);
5-й всероссийской конференции молодых ученых в ВМА им.Сеченова (Москва 2008);
Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск 2008).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, из них 18 статей, в том числе 10 статей в рецензируемых журналах, 1 статья в зарубежной печати, 2 монографии, 1 заявка на изобретение.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, результатов собственного исследования, изложенного в 5 главах, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 31 рисунками и 31 таблицей. Список литературы включает 437 источников, из которых 88 отечественных и 349 иностранных.
Спонтанная реперфузия инфаркт-связанной коронарной артерии
Трансформация хронического течения ИБС в острый коронарный синдром (ОКС) происходит в результате разрыва атеросклеротической бляшки или эрозии эндотелия на ней. До 75% случаев ОКС обусловлены разрывом бляшки с распадом [203]. Часто это происходит остро, даже без предшествующей клиники ИБС [204, 206]. Эрозия эндотелия, которая развивается на поверхности атеросклеротической бляшки и чаще всего встречается у женщин, у больных сахарным диабетом, а также артериальной гипертензией, т.е. у пациентов с факторами риска ИБС [150, 151, 185]. Эрозия эндотелия выявляется на аутопсии в 40% случаев внезапной смерти и в 25% случаев ИМ [107, 108]. При анализе случаев внезапной смерти обнаружение эрозии эндотелия ассоциировалось с более молодым возрастом пациентов, курением, женским полом и более низким соотношением общего холестерина к липо-протеидам высокой плотности по сравнению с разрывом бляшки [151, 207]. Обычно клинически значимому повреждению эндотелия предшествует нарушение его функции. Обсуждается роль как традиционных (повышение ЛПНП, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, отягощенная наследственность), так и новых факторов риска (гипергомоцистеинемия, chlamydia pneumoniae, herpes virus и пр.) в данном процессе [346]. У людей, умерших от ИБС, часто находят поврежденные бляшки с тромбозом или без него [184, 199, 206, 336]. В среднем в таких случаях находят более двух поврежденных бляшек, но критический стеноз при этом обнаруживается менее, чем в половине случаев [184, 206].
Разрыв или повреждение бляшки происходит в результате ослабления коллагенового каркаса, истончения и разрыва покрышки атеромы под дейст виєм металлопротеаз и других субстанций, выделяемых макрофагами под действием различных факторов. К таким факторам относятся у-интерферон, интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли, лейкотриены, активный оксидативный стресс. Преимущественным источником цитокинов являются активированные Т-лимфоциты атеромы [245, 299, 319, 361]. Морфологические исследования показали, что покрышка бляшки имеет уязвимые места, расположенные в ее плечевых регионах. Здесь выявляют скопления макрофагов, Т-лимфоцитов и тучных клеток [150, 267]. Поврежденные бляшки содержат в 6-9 раз больше макрофагов, чем стабильные [319].
Ранимую бляшку характеризуют: (1) крупное, мягкое, богатое липида-ми ядро, (2) неравномерное истончение покрышки, (3) клеточная инфильтрация в плечевых регионах бляшки, (4) снижение содержания коллагена в покрышке, (5) повышение неоваскуляризации бляшки, (6) наличие позитивного ремоделирования сосуда [320]. Высокая частота позитивного ремоделирова-ния, выявляемая при ранимых и поврежденных бляшках, отчасти объясняет тот факт, что 50-70% ОКС развиваются на основе небольших или умеренных стенозов [169].
Прочность фиброзной капсулы в основном определяется балансом факторов, влияющих на метаболизм коллагена. Покрышка бляшки богата коллагеном, что предполагает устойчивость к значительным механическим воздействиям. Тем не менее, это - динамическая структура, определяемая соотношением синтеза коллагена под влиянием фактора роста и деградации ме-таллопротеазами активных макрофагов. Активные макрофаги могут также вызывать апоптоз и некроз гладкомышечных клеток [203]. Таким образом, баланс воспаления и репарации в атероме определяет ее устойчивость к повреждению [217, 293].
Триггером разрыва покрышки считают механический фактор, связанный с током крови и ритмичными движениями сердца. В качестве возможных пусковых механизмов разрыва бляшки рассматривают также вазоспазм и кровотечение из vasa vasoram атеромы [178, 270, 361]. Невозможно выделить ключевой фактор, определяющий риск деструкции атеромы. Теоретически, такие ее характеристики, как локализация, размер, консистенция и состав ли-пидного ядра, прочность фиброзной капсулы, степень локальной воспалительной реакции влияют на вероятность разрыва.
Внутрисосудистый тромбоз на месте повреждения эндотелия определяет клинический вариант большинства осложнений ИБС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть) [169, 347, 421]. Поскольку степень повреждения эндотелия, приводящего к тромбозу, варьирует в широких пределах, полагают, что несколько факторов может влиять на интенсивность тромботического ответа при ОКС.
Дисфункция эндотелия характеризуется нарушением продукции NO, повышением адгезии лейкоцитов и моноцитов, активацией тромбоцитов, усилением взаимодействия моноцитов и тромбоцитов с сосудистой стенкой, повышенным оксидативным стрессом и смещением баланса «вазорелаксации / вазоконстрикции» в сторону последней [139, 182, 358]. Сочетание данных факторов создает на поверхности эндотелия агрессивную провоспалитель-ную среду, в условиях которой повышается активность тканевого фактора и становится возможным запуск коагуляционного каскада [93, 139, 291, 320].
Основным тромботическим стимулом при эрозии эндотелия считается коллаген, в то время как при повреждении бляшки тромбообразование сильно стимулируется липидным ядром за счет большого содержания в нем тканевого фактора [405]. Роль тромбоцитов, факторов свертывания крови, фактора фон Виллебранда, гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa в дальнейшей реализации коагуляционного каскада в настоящее время подробно изучена [203,217,218,219].
Первичный тромб составляет тромбоцитарная пробка, биологический смысл которой заключается в закрытии места повреждения интимы от агрес сивной среды крови. В дальнейшем под влиянием тромбина и кофакторов к тромбоцитам может прикрепляться фибрин, что создает основу для микро-эмболизации дистального русла или формирования фибринового сгустка, вызывающего окклюзию коронарной артерии. Невозможно выделить ключевой фактор, объясняющий, почему в одних случаях тромбоз лимитируется на этапе тромбоцитарной пробки, а в других случаях развивается окклюзирую-щий фибриновый тромб. Степень стенозирования, изменение геометрии сосуда, баланс коагуляционной и фибринолитической системы крови, выраженность дисфункции эндотелия, а также активность системного воспалительного ответа влияет на конечный вариант тромбообразования [93, 219, 220, 297, 302, 361].
При окклюзирующем фибриновом тромбе обычно развивается острое повреждение миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ. В случаях быстрого самопроизвольного, медикаментозного или механического восстановления проходимости артерии инфаркт удается предотвратить или развивается мелкоочаговый инфаркт миокарда. При самопроизвольном ограничении тромбообразования, как правило, на этапе тромбоцитарного тромба врач имеет дело с ОКС без подъема ST. При неокклюзирующих тромбозах коронарных артерий, тромб часто имеет многослойную структуру, отражающую последовательность и повторяемость тромбогенных стимулов. Клиническим отражением данной ситуации является волнообразность симптомов. Полагают, что мелкоочаговый некроз миокарда может быть вызван эмболизацией дистального коронарного русла фрагментами частично лизирующегося тромба [21, 62,217,319].
Протокол исследования сравнительной эффективности двух методов тромболизиса стрептокиназой
Первая часть нашей работы является ретроспективной и представляет собой историческое когортное исследование путем сплошной выборки историй болезней согласно протоколу. Были проанализированы истории болезней всех больных, поступивших в отделение неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска в 1997—99 гг. Для статистической обработки отобраны 216 историй болезней пациентов, у которых на ДГЭ был выставлен диагноз острого первичного крупноочагового инфаркта миокарда согласно критериям с подъемом сегмента ST и которые поступили в отделение в первые 6 часов от начала ангинозного приступа. Все эти больные разделены на 2 группы. В 1-ю группу (основную) включались больные, у которых при поступлении в отделение наблюдались косвенные признаки реперфузии КА (купирование болевого синдрома и снижение сегмента ST на 50% и более по сравнению с исходной ЭКГ). Во 2-ю группу (контрольную) включались все остальные больные, т.е. у которых сохранялись признаки острой окклюзии коронарной артерии, продолжающегося повреждения миокарда. Анализировались клини-ко-демографические характеристики больных, особенности лечения на ДГЭ и основные исходы заболевания в течение госпитального периода.
В исследование включались больные с первичным острым крупноочаговым инфарктом миокарда, поступившие в первые 6 часов от начала затяжного ангинозного приступа и имеющие показания к проведению тромболи-тической терапии. Диагноз ОИМ устанавливался согласно критериям ВОЗ (ангинозный приступ продолжительностью не менее 30 минут, сопровождающийся типичными изменениями сегмента ST на ЭКГ не менее чем в двух стандартных отведениях, с последующим повышением активности сывороточной КФК более чем в два раза выше верхней границы нормы). В исследование не включались больные с признаками истинного кардиогенного шока на момент рандомизации, больные старше 80 лет и имеющие противопоказания к проведению антикоагулянтной и тромболитической терапии.
Проведено открытое, рандомизированное, контролируемое, параллельное, проспективное исследование. В исследование включено 159 пациентов, которые методом случайной выборки («закрытых конвертов») были распределены на 2 группы. Первая группа 81 человек - основная. Этим больным тромболитиче-ская терапия проводилась стрептокиназой в дозе 750000 ЕД внутривенно, в течение 5-10 мин. Во вторую группу (контрольную) вошли 78 пациентов, которым тром-болизис стрептокиназой проводился в/в капельной инфузией 1,5 млн. ЕД в течение 60 мин. Пациентам обеих групп перед ТЛТ вводились антигистаминные препараты, части больных - преднизолон (30-60 мг). Также всем пациентам во время введения стрептокиназы проводилось мониторирование артериального давления с интервалом 5 мин. В случае резкого снижения АД с появлением таких симптомов как тошнота, рвота, головокружение вводился 1% р-р меза-тона в дозе 0,2-1,0 мл.
Все больные при поступлении получали аспирин внутрь однократно 500 мг, затем по 250 мг ежедневно, всем больным перед ТЛТ вводился гепарин по 5-Ю тыс. ЕД в/в болюсом, затем через 6-8 ч продолжалось п/к или в/в капельное введение гапарина под контролем АЧТВ. П/к инъекции гепарина проводились каждые 6 часов в начальной дозе 20 тыс. ЕД/сут, затем доза гепарина корректировалась таким образом, чтобы обеспечить удлинение АЧТВ в 1,5-2 раза. У части больных (31 человек в первой группе и 34 человека во второй группе, различие между группами недостоверно) после первого бо-люсного введения гепарина в течение первых 48 ч продолжалось в/в капельное введение гепарина, причем в этом случае АЧТВ контролировалось каждые 6 ч, затем переходили на обычные п/к инъекции гепарина. Начиная с 7-х суток заболевания проводилось постепенное снижение дозы препарата и на 10-11-е сутки гепарин отменяли.
Кроме того, по показаниям всем больным проводилась общепринятая антиангинальная терапия пролонгированными нитратами, анальгетиками, бе-та-блокаторами (атенололом, талинололом, метапрололом, карведилолом), антагонистами кальция (верапамил). Основные клинико-демографические характеристики больных на момент рандомизации представлены в таблицах 2 и 3. Как видно из таблиц, по всем основным клиническим показателям до начала лечения статистического различия не выявлено. Так, средний возраст больных первой и второй групп не различался и составил 60,01+1,26 и 58,3±1,2 лет, соответственно. Во всех группах преобладали мужчины: 75% среди больных основной группы и 76,9% среди больных контрольной группы. По локализации очага некроза различий между группами также не было: инфаркт миокарда передней локализации диагностирован у 30 больных (37%) из первой группы и у 39 больных (50%) из второй группы, задней локализации - у 51 человек (63%) и у 39 человек (50%), соответственно.
Особенности клинического течения при разных методах тромболизиса
Сравнение объемов пораженого миокарда Прямое измерение объёма поражённого миокарда при развитии ОИМ пока не представляется возможным, поэтому о размере очага некроза мы судили по результатам двух независимых методов оценки степени повреждения миокарда: активности общей КФК и площади поражения сердечной мышцы, определенной по QRS-индексу.
Анализ объёма поражения миокарда по серийной активности КФК 144 проведен у 22 пациентов из 1-й группы и у 24 больных из 2-й группы. Результаты этого анализа представлены на диаграмме (рис. 21) и таблице 12. Как видно, по амплитуде пика общей КФК у пациентов обеих групп достоверных различий выявлено не было: 2953+379,4 ЕД/л, в 1-й группе и 2829±358 ЕД/л, во 2-й группе (р 0,05). Кроме того, следует отметить, что ни в одной из исследуемых групп не отмечалось второго пика концентрации КФК в течение первых трех суток после острого инфаркта миокарда. Время наступления пика активности КФК в плазме крови отмечалось через 15,7±1,1 ч от начала затяжного ангинозного приступа в 1-й группе и через 14,8±1,52 ч у больных 2-й группы. Разница между группами статистически недостоверна. Площадь под кривой активности КФК, ЕД/л, рассчитанная в двух группах, также достоверно не различалась. Данные по этому показателю представлены на рисунке 23. Таким образом, объем поражения миокарда, оцененный по активности общей КФК в обеих группах не различался. Кривая концентрации КФК В таблице 12 представлены размеры площади поражения левого желудочка у пациентов обследованных групп, получавших тромболитическую те рапию стрептокиназой различными способами. В 1-й группе (п=18) передние инфаркты миокарда диагностированы у 10 человек (56%), задние - у 8 человек (44%). Во второй группе (п=31) доля передних и задних локализаций ОИМ была одинакова и составила 50 на 50%. Таким образом, по локализации инфаркта миокарда различий между группами не установлено (р 0,05).
Исходно площадь пораженного миокарда была одинаковой в обеих группах: 11,2±2,4%, а=10,2 в 1-й группе и 11,8±1,8%, а=10,0 во 2-й группе (р 0,05). К третьему часу после тромболизиса отмечается достоверный прирост QRS-индекса в обеих группах по сравнению с исходными значениями, в дальнейшем QRS-индекс достоверно не изменялся.
Проведен ретроспективный анализ историй болезней отделения неотложной кардиологии НИИ кардиологии г. Томска за 2000-2006 гг. Для дополнительного анализа отобраны 729 историй с проведением тромболитиче-ской терапии стрептокиназой. Проведено сравнение клинико-демографических характеристик пациентов с болюсным и капельным введением СК (табл. 13). Время от начала развития инфаркта миокарда (ангинозного приступа) до начала ТЛТ достоверно не различалось и составляла около 3,5 ч. Возраст больных с болюсным введением половинной дозы СК оказался более высоким, чем при инфузии полной дозы СК: 64,9 против 61,5 г (р 0,05). То есть врачи неотложной кардиологии в практической работе уменьшают дозу стрептокиназы у больных старших возрастных групп. Учитывая более высокий возраст в 1-й группе, логично ожидать, что исходы заболевания при этом должны быть хуже. Но летальность в 1-й группе была даже недостоверно ниже, чем во 2-й: 14,9 против 15,5%.
Обнаружено, что среди причин смерти после проведения ТЛТ геморрагическими являлись 25 разрывов миокарда, 1 массивное желудочное кровотечение и 2 геморрагических инсульта. Достоверного различия между группами по частоте разрывов миокарда и желудочным кровотечениям не было.
Повышение эффективности тромболизиса стрептокиназой
Несмотря на то, что еще в середине прошлого века было много сомнений по поводу основного патогенеза развития инфаркта миокарда и одной из точек зрения было та, что тромбоз коронарной артерии развивается вторично по отношению к некрозу миокарда, в конечном итоге было доказано и общепризнано, что некроз миокарда развивается как результат атеротромботиче-ской окклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии. В частности, важный вклад в это понимание внесли отечественные кардиологи, которые под руководством академика Е.И. Чазова впервые в мире провели внутрикоронарныи тромболизис пациенту с острым инфарктом миокарда [84]. Абсолютно логично из такого механизма развития инфаркта миокарда вытекает и цель лечебных мероприятий — восстановление антеградного коронарного кровотока. Таким же логичным является факт того, что, чем дольше сохраняется окклюзия коронарной артерии, тем больше миокарда подвергается некрозу и, соответственно, более тяжело протекает заболевание. С другой стороны, чем быстрее удается восстановить коронарный кровоток, тем быстрее прекращается некроз миокарда и заболевание протекает более благоприятно [368, 134]. Но такое естественно-логичное и даже в какой-то степени привычное в настоящее время понимание этого вопроса появилось относительно недавно и потребовало огромного труда, проведения большого количества экспериментальных и клинических работ, в том числе и международных рандомизированных исследований.
Исходя из выше изложенного, основные усилия кардиологов в области неотложной кардиологии в последние десятилетия были направлены на то, чтобы как можно быстрее и полнее восстановить кровоток в инфаркт-связанной коронарной артерии и предупредить ее реокклюзию. Таким образом, главным объектом были пациенты, у которых сохранялась окклюзия коронарных артерий и продолжался некроз миокарда. Но в клинической практике часто встречаются пациенты, у которых на ДГЭ была типичная клиническая картина инфаркта миокарда и подъем сегмента ST на ЭКГ, а при поступлении в палату интенсивной терапии болевой синдром отсутствует, а сегмент ST уже находится на изолинии или приближается к ней. Такую ситуацию расценивают как спонтанную реперфузию КА. Учитывая, что заболевание при таком течении протекает более благоприятно, чем при сохранении признаков окклюзии КА, внимания к этим пациентам естественно было значительно меньше. Эти пациенты, как правило, не включались ни в исследования по ИМ с подъемом сегмента ST, ни в исследования по ОКС без подъема сегмента ST.
Учитывая, что количество этих пациентов достаточно большое, мы решили проанализировать их на своей клинической базе для выработки собственного подхода к лечению. По данным нашего исследования количество пациентов, у которых при поступлении были признаки реперфузии КА, составило 32%. То есть, у каждого третьего пациента, у которых произошла острая окклюзия КА, в процессе транспортировки в стационар восстанавливается антеградный кровоток без применения тромболитиков. Это большая, статистически значимая группа пациентов. Эти больные поступили в среднем через 2,5 часа от начала болевого синдрома. В литературе мы не обнаружили исследований с таким же дизайном, как наше. Поэтому прямо сравнить результаты с уже проведенными исследованиями по этому вопросу невозможно.
Когда мы поставили перед собой вопрос о влиянии исходных клинико-демографических характеристик пациентов на частоту спонтанной реперфузии КА, предполагалось, что эта реперфузия чаще происходит у более молодых больных, с более коротким анамнезом ИБС, при меньшем количестве тяжелых сопутствующих заболеваний и факторов риска ИБС, т.е. у которых можно ожидать более сохраненный потенциал собственной фибринолитической системы. Но результаты проведенного исследования не подтвердили нашего предположения: эти характеристики больных не влияют на частоту спонтанной реперфузии КА. Такой вывод согласуется с данными Л.С. Зин-германа с соавт. (1988г.), которые не получили достоверного различия по уровню плазминогена, ингибиторов фибринолиза, концентрации продуктов деградации фибрин-фибриногена в разных возрастных группах [31].
В литературе мы не обнаружили данных о влиянии терапии на догоспитальном этапе на частоту спонтанной реперфузии КА. Вероятно, мы были первыми, кто поставил перед собой такую задачу. При анализе данного материала выяснено, что только один препарат статистически значимо оказывает влияние на эту частоту - верапамил. В/в введение 5 мг верапамила на ДГЭ увеличивает частоту развития спонтанной реперфузии ИСКА на 14%. Это может быть объяснено двумя уже известными особенностями действия верапамила: коронаролитическим и антиагрегационным [35, 22, 39, 40].
Вазодилатирующий эффект верапамила объсняется его специфической особенностью влиять на биологическую активность эндотелина [96], которая является Са-зависимой и вызывает не только длительный вазоспазм микрососудов (вероятно, частично ответственный за феномен "no-reflow"), но и жесткую контрактуру миоцитов. Также верапамил ликвидирует вазоспазм, обусловленный ангиотензинном-П [97], тромбином [225]. Верапамил продемонстрировал способность предупреждать индуцированный тромбоцитами спазм артериальных сегментов, лишенных эндотелия [339].
Большое значение для кровоснабжения миокарда имеет эффективность диастолы. В эксперименте на животных верапамил ускорял уменьшение диа-столической контрактуры при реперфузии ишемизированного миокарда [415]. Показано, что верапамил нормализует диастолическую функцию [374], снижает постнагрузку, увеличивает венозный возврат, повышает скорость сокращения миокарда у больных ИБС [38], увеличивает коронарный кровоток в зоне ишемии [16].
Кардиопротективный эффект верапамила при ишемии и постишемической реперфузии реализуется путем уменьшения потребности миокарда в кислороде и высокоэнергетических фосфатах за счет энергосберегающего эффекта, который заключается в замедлении расходования АТФ и аденозино-вых предшественников [324]. Уменьшение потребности в кислороде также является следствием отрицательных хроно- и инотропного эффектов верапа-мила, которые в свою очередь развиваются при блокаде трансмембранного тока ионов. Верапамил блокирует медленные каналы всех трех типов: 1) Са2+, 2)Na+, Ca2+/Na+, а также показан антагонизм верапамила к высвобождению ионов Са2+ из саркоплазматического ретикулума [437].
