Введение к работе
Актуальность исследования.
Лечение гломерулонефрита - сложная и не решенная до настоящего времени проблема. Одно из центральных мест в лечении гломерулонефрита занимают кортикостероиды, оказывающие иммунодепрессивное и противовоспалительное действие. Их эффективность неодинакова и непостоянна у больных с одним и тем же вариантом гломерулонефрита. Прогнозирование результатов лечения в этой связи представляет большие трудности.
Необходимость изучения новых подходов к диагностике и лечению гломерулонефрита диктуется тяжестью болезни, особенно с непрерывным рецидивированием, инвалидизацией работоспособного населения и часто быстрым исходом в терминальную почечную недостаточность. Кроме того, применяемая цитостатическая и гормональная терапия не всегда эффективна и сопровождается частыми осложнениями.
Важным представляется вопрос об индивидуальной чувствительности больных к терапии глюкокортикоидными гормонами. Изучение механизмов индивидуальных различий чувствительности лейкоцитов периферической крови к действию глюкокортикоидов будет способствовать расширению наших представлений о теоретическом обосновании лечения гломерулонефрита и причинах неодинаковой эффективности стероидной терапии у отдельных больных.
Механизм формирования гормональной чувствительности клеток -важный вопрос, на который пытаются ответить многие исследователи. Проанализировав накопленный научный материал по данному вопросу в литературе, можно сделать следующие важные выводы:
1) Установлены основные этапы действия гормона в клетках: образование комплекса гормона со специфическим внутриклеточным рецептором, активация и транслокация образовавшегося гормон-рецепторного комплекса в ядро, связывание комплекса со специфическими последовательностями ДНК и индукция синтеза специфических м-РНК.
Если исходить из традиционной рецепторной модели действия стероидных гормонов, то снижение чувствительности клеток-мишеней к гормонам должно быть связано с нарушением одного из установленных звеньев на пути передачи гормонального сигнала (Govindan M.U., Spiess Е., Majors J., 1982; Anderson J.I., 1984, Miksicek R.et al., 1986).
2) Наиболее уязвимым участком в формировании гормоночувстви-
тельности являются цитоплазматичсские рецепторы. Но и при сохранении
рецепторного аппарата возможна потеря чувствительности клеток к КС.
Целый ряд экспериментальных фактов свидетельствует о том, что может происходить изменение чувствительности к гормонам отдельных ферментов. Вероятно, в этих случаях на первый план выходит регуляция гормональной чувствительности, основанная на перестройке внутриклеточных метаболических циклов, протекающих с участием гормонзависимых ферментов, сохраняющаяся определенное время после прекращения действия гормона и приводящая в итоге к изменению гормональной чувствительности клеток ( Красильников М.А. и соавт., 1987).
-
Гормоночувствительность регулируема. Возможен переход из резистентного состояния в чувствительное.
-
Наблюдения показали, что ответ на стероидную терапию имеет более важное практическое значение, чем гистологические изменения в биоп-тате. Поэтому в зависимости от ответа на КС могут быть описаны два типа нефритов: стероидчувствителышй нефрит, при котором протеинурия быстро исчезает, и стероидрезистентный нефрит, при котором нефротический синдром (НС) персистирует, несмотря на лечение ( Niaudet Р., 1995).
Все выше изложенное определило цели и задачи нашего исследования.
Цель работы.
Изучение цитохимических показателей лейкоцитов крови как критериев оценки гормоночувствительности и антипролиферативного действия глюкокортикоидов на лимфоциты периферической крови больных гломерулонефритом.
Задачи исследования.
1. Установить особенности изменения активности альфа-ГФДГ, СДГ
в лимфоцитах, ЩФ, МП в нейтрофилах периферической крови у больных
гломерулонефритом под действием кортикостероидов in vitro.
-
Разработать цитохимические критерии определения степени чувствительности к кортикостероидам при гломерулонефрите.
-
Определить чувствительность лимфоцитов периферической крови к антипролиферативному действию кортикостероидов, алкилирующих препаратов.
4. Выявить характер клинико-лабораторных связей у больных гломерулонефритом чувствительных и устойчивых к гормонам.
Научная новизна и практическая значимость.
Впервые установлены изменения активности окислительно-восстановительных ферментов лимфоцитов периферической крови больных острым и хроническим гломерулонефритом под действием кортикостероидов in vitro в процессе лечения с учетом клинических форм, тяжести течения и прогноза. Повышение ферментативной активности расценивалось как гормоночувствительность, снижение активности - как гормонорезистентность. Показана тесная корреляция между клинико-лабораторными показателями активности гломерулонефрита и цитохимическими показателями ферментативной активности лимфоцитов и нейтрофилов. Определена чувствительность лимфоцитов периферической крови к антипролиферативному действию кортикостероидов, алкилирующих препаратов. Динамические изменения цитохимических показателей активности дегидрогеназ лимфоцитов у больных гломерулонефритом под влиянием глюкокортикоидов in vitro могут служить одним из критериев ориентировочной оценки гормоночувствительности и прогноза эффективности терапии.
В работе даны рекомендации для практического применения в клинике методики определения ферментативной активности лимфоцитов под действием преднизолона in vitro у больных гломерулонефритом с целью подбора терапии. Для правильной оценки цитохимических показателей исходных значений ферментативной активности при динамическом наблюдении больных следует учесть сезонные колебания активности альфа-ГФДГ, СДГ.
Публикация материалов и апробация работы.
Апробация работы состоялась на совместной клинической конференции кафедры внутренний болезней № 3 П-го лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова, кафедры клинической гематологии и интенсивной терапии ФППО ММА им.И.М.Сеченова и лаборатории регуляторов обмена веществ МНПК "Биотики" 28 сентября 1995 года; на межкафедральном заседании кафедры терапии, кафедры военно-полевой (военно-морской) терапии Военно-медицинского факультета при РМАПО, кафедры внутренних болезней № 3 П-го лечебного факультета ММА им. И.М.Сеченова 20 сентября 1996 года.
По теме диссертации опубликовано две печатные работы (список
прилагается).
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, который содержит 62 отечественных и 94 иностранных источников. Работа изложена в одном томе, на 127 страницах машинописи, включая 45 таблиц и 26 рисунков.
