Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. гипертрофия левого желудочка у больных с ишемическои болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертензией и возможности ее коррекции 13
1.1. Частота гипертрофии левого желудочка 13
1.2. Особенности гипертрофии левого желудочка 14
1.3. Структурно-функциональные изменения мышцы сердца 16
1.4. Диагностические маркеры гипертрофии левого желудочка 19
1.5. Влияние антиангинальных препаратов на гипертрофию левого желудочка 21
1.6. Вариабельность ритма сердца и артериального давления у больных ИБС в сочетании с АГ и оценка влияния на нее антиишемических препаратов 25
1.6.1. Особенности вариабельности ритма сердца 25
1.6.2. Особенности вариабельности артериального давления 25
1.6.3. Влияние антиишемических препаратов на вариабельность ритма сердца 26
1.6.4. Влияние антиишемических препаратов на вариабельность АД 27
1.7. Внезапная кардиальная смерть и влияние на нее антиишемических и
антиангинальных препаратов 28
1.7.1. Частота встречаемости маркеров внезапной кардиальной смерти 28
1.7.2. Влияние антиишемических препаратов на маркеры внезапной
кардиальной смерти 29
ГЛАВА 2. Методы исследования и объем наблюдений 33
2.1. Клиническая характеристика больных 33
2.2. Методы исследования 36
2.2.1. Особенности клинического обследования 36
2.2.2. Исследование вариабельности ритма сердца 38
2.2.3. Исследование суточного профиля артериального давления 40
2.2.4. Исследование сывороточных маркеров фиброза миокарда 41
2.2.5. Исследование гипертрофии левого желудочка и систолической функции сердца 42
2.2.6. Исследование маркеров внезапной кардиальной смерти 43
2.2.7. Методы статистической обработки данных 43
ГЛАВА 3. Клинико-патогенетические особенности больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензиеи 45
3.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензиеи 45
3.2. Клинико-патогенетические особенности больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензиеи в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка 48
3.2.1. Клинико-анамнестическая характеристика больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензиеи в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка 49
3.2.2. Характеристика показателей ишемии миокарда и вариабельности ритма сердца по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензиеи, в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка 52
3.2.3. Характеристика маркеров внезапной кардиальной смерти по данным суточного мониторирования ЭКГ у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензиеи в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка 53
3.2.4. Характеристика показателей АД по данным суточного мониторирования АД у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией, в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка 55
3.2.5. Характеристика структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка 59
3.2.6. Характеристика сывороточных маркеров коллагенолиза у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка 63
ГЛАВА 4. Оценка антигипертензивнои и антиишемическои терапии ивабрадином в комплексном лечении больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией 67
4.1. Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией по группам наблюдения 67
4.2. Динамика антиангинального и антиишемического эффектов у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией на фоне антиишемического лечения с включением в терапию ивабрадина 71
4.3. Динамика показателей артериального давления по данным суточного мониторирования АД у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией на фоне антиишемического лечения 75
4.4. Динамика показателей систолической функции левого желудочка по данным эхокардиоскопии у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией на фоне антиишемического лечения 80
4.5. Динамика маркеров внезапной кардиальной смерти у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией на фоне антиишемического лечения 82
4.6. Изменение геометрии левого желудочка у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией на фоне антиишемического лечения 86
4.7. Динамика показателей коллагенового матрикса миокарда левого желудочка у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией на фоне антиишемической терапии 88
4.8. Побочные эффекты антиишемической терапии у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией 91
ГЛАВА 5. Заключение 96
Выводы 110
Практические рекомендации 112
Список литературы 113
- Структурно-функциональные изменения мышцы сердца
- Клинико-анамнестическая характеристика больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензиеи
- Характеристика показателей АД по данным суточного мониторирования АД у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией, в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка
- Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией по группам наблюдения
Введение к работе
Актуальность темы
На современном этапе сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ) является частой комбинированной сердечно-сосудистой патологией. По данным российского исследования ПРЕМЬЕР встречаемость сочетания АГ и ИБС среди амбулаторных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) достигает 67% (С.А. Шальнова, 2006). АГ и ИБС – заболевания с одинаковыми факторами риска, сходными механизмами развития и прогрессирования, негативно влияющие на общий сердечно–сосудистый риск больного. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в их лечении, они, по-прежнему, остаются наиболее частыми причинами потери трудоспособности и смертности больных (S.D. Kristensen et al., 2008).
Данные крупных эпидемиологических исследований продемонстрировали, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска возникновения ИБС у больных с АГ, в том числе инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, желудочковых нарушений ритма и внезапной кардиальной смерти, и также приводит к возрастанию сердечно-сосудистой летальности в 2,3 раза (K.E. Berkin et al., 2008).
В исследованиях J.D. Borer и соавт. (2003), INITIATIVE (2003), W. Ruzullo и соавт. (2004), BEAUTIFUL (2008) показана возможность лечения больных стабильной стенокардией препаратом ивабрадин. Ивабрадин – препарат селективного и специфического действия, реализующий свой антиишемический и антиангинальный эффекты за счет ингибирования If-каналов клеток синусового узла. Известны данные не только о выраженном антиишемическом эффекте ивабрадина при ИБС, но и о его положительном влиянии на систолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) (G. Jondeau et al., 2006). Влияние ивабрадина на вариабельность ритма сердца и артериальное давление (АД), маркеры внезапной кардиальной смерти, а также маркеры ГЛЖ у больных ИБС в сочетании с АГ не изучались.
Таким образом, определение клинико-патогенетических особенностей прогрессирования ГЛЖ, изучение влияния ивабрадина в составе комплексной терапии на ее регресс, а также маркеры внезапной кардиальной смерти и суточный профиль АД у больных ИБС в сочетании с АГ является актуальной кардиологической задачей.
Изложенное выше определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы
Определить предикторы прогрессирования ГЛЖ у больных стабильной стенокардией II- III функционального класса (ФК) в сочетании с АГ и оценить кардиопротективный эффект ивабрадина в ее регрессе в составе комплексной терапии.
Задачи исследования
1.Охарактеризовать клинико-патогенетические особенности больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в зависимости от выраженности ГЛЖ.
2.Представить динамику антиангинального и антиишемического эффектов у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения с включением в терапию ивабрадина.
3.Оценить динамику суточного профиля АД у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне терапии ивабрадином в составе комплексного лечения.
4.Представить анализ динамики маркеров внезапной кардиальной смерти у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне терапии ивабрадином в составе комплексного лечения.
5.Оценить влияние ивабрадина на геометрию ЛЖ и показатели систолической функции ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения.
6.Оценить влияние ивабрадина на показатели коллагенового матрикса миокарда ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на фоне комплексного лечения.
Научная новизна
Впервые представлены дополнительные маркеры прогрессирования ГЛЖ у больных стабильной стенокардией и АГ.
Впервые оценено влияние ивабрадина в комплексной терапии больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ на суточный профиль АД.
Впервые изучена динамика маркеров внезапной кардиальной смерти на фоне терапии ивабрадином в комплексном лечении больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ.
Впервые проведен анализ влияния ивабрадина на геометрию и процессы коллагенолиза в миокарде ЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК и АГ в сочетании с ГЛЖ.
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования непосредственно относятся к практической медицине.
Для более точной и ранней оценки выраженности ремоделирования миокарда ЛЖ у больных ИБС и АГ предложена методика определения состояния коллагенового матрикса миокарда ЛЖ по данным уровня маркеров фиброза в сыворотке крови: тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ 1 типа (TIMP-1) и С-концевой телопептид коллагена 1 типа (СTP-1).
Впервые было показано, что включение в комплексную терапию больных стабильной стенокардией и АГ препарата ивабрадин обеспечивает не только клинический антиишемический эффект, но и кардиопротективное действие, проявляющееся коррекцией ГЛЖ, в том числе на уровне коллагенового матрикса миокарда ЛЖ, положительной динамикой маркеров внезапной кардиальной смерти и умеренным снижением АД.
Положения, выносимые на защиту
1. Выраженность ГЛЖ у больных стабильной стенокардией II-III ФК в сочетании с АГ ассоциируется с возрастом больных, большей продолжительностью гипертонической болезни, низким ФК стабильной стенокардии, ночной систолической гипертонией, с поражением других органов-мишеней и развитием ассоциированных клинических состояний, замедлением эффективного коллагенолиза в миокарде ЛЖ и формированием его фиброза.
2. Ивабрадин в составе комплексной терапии ИБС, как в комбинации с -адреноблокатором, так и без него, обеспечивает не только улучшение течение стабильной стенокардии, но и обладает кардиопротективным эффектом, обеспечивая коррекцию маркеров внезапной кардиальной смерти и умеренное антигипертензивное действие у больных ИБС в сочетании с АГ.
3. Ивабрадин в составе трехкомпонентной антиишемической терапии приводит к максимальному обратному ремоделированию миокарда ЛЖ, улучшая состояние коллагенового матрикса миокарда ЛЖ и напряжения миокардиального стресса у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику кардиологического и терапевтического отделений МУЗ МСЧ №9 им. М.А. Тверье г. Перми, терапевтических отделений № 3,4,7 ГУЗ Пермского краевого госпиталя для ветеранов войн г. Перми. Материалы диссертации используются в преподавании на кафедре внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Связь работы с научными программами
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е. А. Вагнера Росздрава», номер государственной регистрации 01.2.00305520.
Апробация работы
Апробация работы проведена на заседании научного координационного совета по кардиологии и терапии ГОУ ВПО «ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Росздрава» 31 марта 2010 года (протокол №7).
Публикации
Основные положения диссертации представлены в 16 научных работах, в т.ч. 2 статьи в журнале, входящим в список рекомендованных ВАК. Получен патент на изобретение № 2382644 от 27 февраля 2010 года «Способ коррекции гипертрофии левого желудочка у больных ИБС в сочетании с гипертонической болезнью».
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации
Автор лично осуществляла отбор пациентов в исследование, проводила физикальное обследование и оценку клинического состояния, назначала дополнительные диагностические тесты, проводила анализ результатов лабораторных и инструментальных методов исследования, сбор и систематизацию полученного клинического материала, составление статистических таблиц и статистическую обработку результатов.
Структура и объем работы
Структурно-функциональные изменения мышцы сердца
Весьма актуальным представляется изучение особенностей структурно-функциональной перестройки миокарда у пациентов ИБС в сочетании с АГ. Исследования последних лет показывают, что прогноз у таких больных во многом определяется степенью вовлечения в патологический процесс органа-мишени - сердца [10,11,12].
Ремоделирование миокарда — адаптивный ответ сердца на длительное воздействие различных физиологических и патогенных факторов, вызывающих изменения структуры кардиомиоцитов и экстрацеллюлярного матрикса. Основу ГЛЖ при ИБС в сочетании с АГ составляет ремоделирование внеклеточного пространства [23]. Однако, процессы ремоделирования сердца затрагивают все его клеточные и неклеточные элементы: кардиомиоциты, межклеточный матрикс, фибробласты, макрофаги, тучные клетки и коронарные сосуды [147].
Изменения кардиомиоцитов включают увеличение диаметра и длины клеток, при этом количество клеточных слоев, как правило, не изменяются. При перегрузке давлением наиболее отчетливо происходит нарастание ширины (диаметра) клеток (концентрическая ГЛЖ), тогда как при перегрузке объемом отмечается главным образом удлинение кардиомиоцитов (эксцентрическая ГЛЖ). Увеличение размеров кардиомиоцитов происходит за счет активизации синтетической функции клеток и накопления белка, роста количества внутриклеточных органелл (рибосом, митохондрий и др.) [21]. Повышается содержания ДНК в клетках. Наряду с процессами гипертрофии кардиомиоцитов происходит их прогрессирующая гибель вследствие апоптоза, в результате число мышечных клеток миокарда может необратимо уменьшаться [26].
Существенные изменения затрагивают межклеточный матрикс, основными составляющими которого являются коллаген I и III типа, фибронектин и ламинин. Гипертрофия кардиомиоцитов сопровождается закономерным увеличением общего содержания межклеточных белков, но их концентрация (относительно массы ткани) остается неизменной. В том случае, когда сохраняется нормальный тканевой состав ЛЖ, гипертрофия является физиологической, или адаптивной. При ИБС в сочетании с АГ происходит сдвиг динамического равновесия между процессами синтеза и деградации коллагена, в результате чего увеличивается доля межклеточного матрикса, развивается фиброз. Именно фиброз является отличительной чертой патологической дезадаптивной гипертрофии. Для ГЛЖ на фоне ИБС в сочетании с АГ характерен реактивный интерстициальный и периваскулярный фиброз [179].
Изменение структуры внеклеточного матрикса возникает при дисбалансе между скоростями синтеза и распада белков. В развитии фиброза основную роль отводят повышенному образованию коллагена I и III типов на фоне снижения их деградации. В результате гипертрофированный миокард в большей степени подвергается коротким эпизодам ишемии, что приводит к большему сдвигу в сторону анаэробного метаболизма. MMP(s) относятся к группе катепсинов, подгруппе коллагеназ, которые протеолитически разрушают основную часть экстрацеллюлярного матрикса [181]. Металлопротеиназа -высокоспецифическая протеиназа, обнаруженная во многих тканях, катализирует начало распада коллагена в физиологических условиях. Внутритканевые коллагеназы вызывают утилизацию более 40% нового коллагена [115]. TIMP-1 - это гликопротеин, который относится к семейству цинк-зависимых энзимов, известен как металлопротеиназный ингибитор-1, ингибитор коллагеназы фибробластов. В последнее время в немногочисленных зарубежных исследованиях изучались механизмы действия ММР-1 и TIMP-1 у больных гипертонией. Результаты этих работ свидетельствуют о том, что у больных АГ, по сравнению со здоровыми людьми, сывороточные уровни ММР-1 понижены, а уровни TIMP-1 повышены [117]. В работах, изучавших механизмы сосудистого ремоделирования, было продемонстрировано, что накопление коллагена, фибронектина и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса сосудистой стенки вызваны дисбалансом между матриксными металлопротеиназами и их ингибиторами [68, 89, 160, 70]. Выявлено, что ММР-1 играет значимую роль в развитии ангиогенеза как утилизатор экстрацеллюлярного матрикса, освобождая клетки эндотелия, и ингибирование ее активности посредством увеличенной выработки TIMP-1 обуславливает развитие гиперплазии интимы сосудов. В то же время было доказано, что Т1МР-1, вызывая снижение уровня активности металлопротеиназ, увеличивает аккумуляцию эластина, который в свою очередь замедляет развитие гиперплазии интимы [69]. Активное изучение процесса ишемического ремоделирования ЛЖ продолжается. В экспериментальных и клинических исследованиях особое внимание уделяется возможности его замедления или обратного развития, сопряженного с улучшением функции сердца. Все это еще раз подтверждает, что проблема ремоделирования ЛЖ остается одной из самых важных и динамично развивающихся проблем в современной кардиологии. 1.4. Диагностические маркеры гипертрофии левого желудочка В настоящее время существует несколько способов диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка. Частота выявления ГЛЖ во многом зависит от используемого метода. Наиболее простым и доступным методом является ЭКГ. По данным Ж.Д. Кобалава и Ю.В. Котовская (2007) -наиболее чувствительными ЭКГ критериями ГЛЖ являются: - индекс Соколова-Лайона, чувствительность составляет по разным данным от 22% до 43%, специфичность-100%; - Корнелльский критерий, чувствительность-28-45%, специфичность-96%; - признак Губнера-Унгерлейдера, чувствительность-22%, специфичность 97%. ЭКГ является достаточно специфичным методом для выявления ГЛЖ, однако, чувствительность ее низкая. Многочисленные публикации свидетельствуют, что в настоящее время основным методом диагностики ГЛЖ является ЭхоКГ, имеющая 90% чувствительность в измерении ММЛЖ и практически 100% специфичность [7, 10, 52, 59, 63, 64, 65, 75]. При ЭхоКГ ГЛЖ выявляется у 30-60% больных ИБС в сочетании с АГ, причем у мужчин чаще, чем у женщин [12, 64]. При оценке ММЛЖ ЭхоКГ проводится в соответствии с рекомендациями Американского Эхокардиографического Общества или согласно конвенции Репп, описанной R.Devereu и N.Reichek. Чаще ММЛЖ рассчитывается по формуле R.Devereus и N.Reichek (1977): ММЛЖ = 1,04 х [( КДР + ТМЖП + ТЗС )3 - КДР3 ]- 13,6, где КДР — конечный диастолический размер ЛЖ, ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки, ТЗС — толщина задней стенки ЛЖ. Для стандартизации показателя ММЛЖ рассчитывается ИММЛЖ. ММЛЖ индексируется к площади поверхности тела, определяемая по номограмме D.Dubois и E.Dubois. О ГЛЖ свидетельствует РІММЛЖ 134 г/м2 у мужчин и ПО г/м2 у женщин [12]. По D.Levy с соавт., (1990) [119]. ММЛЖ индексируется к росту, критериями ГЛЖ являются значения этого индекса 143 г/м для мужчин и 102 г/м у женщин. Однако величина ММЛЖ, индексированная к росту, не вполне учитывает влияние ожирения. По G. de Simone с соавт., (1994) ММЛЖ рассчитанная по отношению к росту, возведенному в 2,7-ю степень [58]. Критериями ГЛЖ при этом являются значения индекса 50 г/м для мужчин и 47 г/м для женщин.
Клинико-анамнестическая характеристика больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензиеи
Объем наблюдений составил 205 больных стабильной стенокардией II-III ФК в сочетании с АГ III стадии. Среди них была выделена когорта больных (90 человек) с ГЛЖ. Средний возраст больных с ГЛЖ составил 56,0 ± 5,0 лет, среди них 58,8% (53) мужчин, 41,1% (37) женщин. Продолжительность стенокардии среди обследованных составила 7,2 ± 2,2 года. ИМ в анамнезе выявлен у 37,7% (34) больных. У 2,2% (2) больных в анамнезе отмечен ишемический инсульт. Средний ФК стенокардии составил 2,25 ± 0,36, количество приступов стенокардии в неделю - 4,56 ± 2,24, количество таблеток нитроглицерина в неделю - 4,93 ±5,4. Среди факторов риска у больных наблюдалось увеличение ИМТ, который составлял 30,6 ± 10,5 кг/м2. 32,2% (29) пациентов среди обследуемых курили. Анализ сопутствующей патологии показал у 6,6% (6) обследуемых наличие атеросклероза сонных артерий, у 4,5% (4) больных - сахарного диабета 2 типа, у 31,2% (28) - хронической сердечной недостаточности. Уровни САД и ДАД в начале исследования составляли - 152,8 ± 25,7 и 82,7 ± 12,7 мм рт.ст. соответственно.
При анализе данных суточного мониторирования ЭКГ выявлено, что среднее количество ишемических эпизодов за сутки составило - 4,26 ± 0,4, общая продолжительность ишемических эпизодов за сутки - 32,7 ± 6,74 мин, суммарная величина депрессии сегмента ST в сутки - 0,42 ± 0,04 мВ, причем у 8 (8,8%) больных наблюдалась безболевая ишемия миокарда. У всех больных исходно отмечена низкая вариабельность ритма сердца. Средняя величина SDNN составила 111,5 ± 24,1 мс, HRVti - 28,8 ± 9,1, СВВР - 782,9 ± 109,7 мс.
У 57,7% (52) пациентов выявлены ЖЭ по суточному мониторированию ЭКГ. Из них у 33,3% (30) больных выявлены единичные ЖЭ, у 11,1% (10) пациентов - парные ЖЭ, у 13,3% (12) человек обнаружены политопные ЖЭ. Среднесуточный интервал QT составил 365,3 ± 18,2 мс, среднесуточный QTc - 409,3 ± 14,2 мс и среднесуточная QTcd - 29,8 ± 1,9 мс.
При анализе исходного суточного мониторирования АД среднее суточное САД составило 149,8 ± 13,8 мм рт.ст., среднее дневное САД - 158,7 ± 12,3 мм рт.ст., среднее ночное САД - 131,2 ± 12,9 мм рт.ст., среднее суточное ДАД - 81,7 ± 7,4 мм рт.ст., среднее дневное ДАД - 84,9 ± 7,2 мм рт.ст., среднее ночное ДАД - 73,6 ± 6,4 мм рт.ст., среднее суточное пульсовое АД - 49,8 ± 0,9 мм рт. ст. Среднесуточная ЧСС составила 83,7 ±5,8 ударов в минуту. При оценке показателей «нагрузки давлением» у больных имела место стабильная АГ. Индекс времени гипертензии в дневное и ночное время наблюдался более 50%: индекс времени САД за сутки соответствовал 52,1 ± 28,6%, индекс времени ДАД за сутки составил 41,3 ± 20,4%; индекс времени САД за день - 52,4 ± 32,2%, за ночь - 54,6 ± 29,1%; индекс времени ДАД за день - 39,4 ± 26,6%, за ночь - 49,8 ± 23,4%.
Исходно у обследуемых больных определялась повышенная вариабельность САД и ДАД в дневное и ночное время суток: вариабельность САД за день составила 15,7 ± 3,0, за ночь - 14,8 ± 3,6; вариабельность ДАД за день - 13,8 ± 2,3, за ночь - 12,8 ± 2,0. Оценка суточного индекса САД и ДАД выявила у 38,8% (35) больных недостаточное снижение АД в ночное время ("Non-dipper"), у 17,7% (16) пациентов ночные значения АД превышали дневные ("Night-peaker"), у 7,7% (7) человек обнаружено чрезмерное снижение АД в ночное время ("Over-dipper"), у 35,5% (32) больных определялось нормальное снижение АД в ночные часы — ("Dipper").
При анализе основных параметров структурно-геометрического состояния левых отделов сердца у всех включенных (п=90) в исследование больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ определялось увеличение ММЛЖ до 245,1 ± 14,2 г, увеличение ИММЛЖ до 122,4 ± 25,1 г/м2, повышение ОТС ЛЖ до 0,47 ± 0,04 усл. ед., увеличение толщины МЖП в диастолу до 11,5 ± 1,7 мм. ИММЛЖ оцененный по G. de Simone составил 57 ± 13,3 г/м2 7. При этом у мужчин ММЛЖ составила 237 ± 13,1 г, ИММЛЖ соответствовал 142 ± 5,2 г/м , ОТС ЛЖ была равна 0,46 ± 0,02 усл. ед., толщина МЖП в диастолу соответствовала 11,2 ± 1,1 мм и ИММЛЖ оцененный по G. de Simone составил 57,4 ± 10,9 г/м" . У женщин ММЛЖ была равна 153 ± 15,6 г, ИММЛЖ соответствовал 117 ± 9,4 г/м2, ОТС ЛЖ составила 0,45 ± 0,05 усл. ед., толщина МЖП в диастолу соответствовала 10,2 ±1,3 мм и ИММЛЖ оцененный по G. de Simone составил 50,2 ± 5,8 г/м . При анализе исходных ЭхоКГ данных обнаружено преобладание пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ - 48,8% (44) человек. Концентрическая ГЛЖ была обнаружена у 38,8% (35) больных, эксцентрическая ГЛЖ — у 12,2% (11) пациентов.
При оценке систолической функции ЛЖ у больных определялись сохраненная ФВ ЛЖ - 60,7 ± 6,9%, нормальные КСР ЛЖ - 38,6 ± 1,7 мм, КДР ЛЖ - 54,6 ± 1,5 мм, КДО ЛЖ - 130,9 ± 28,5 мл, КСО ЛЖ - 50,1 ± 18,6 мл и УО - 74,7 ± 12,8 мл. УИ и СИ ЛЖ составили в среднем 35,3 ± 5,11 мл/м2 и 3,1 ± 0,66 л/мин/м соответственно. СДЛА определялось в пределах нормы и составило 16,1 ±3,2 мм рт.ст. Объем ЛП исходно был повышен и составил 49,6 ± 12,2 мл.
При оценке поражений органов мишеней у 7,8% (7) пациентов исходно определялась микроальбуминурия, у 8,8% (8) больных выявлена транзиторная протеинурия, у 28,9% (26) пациентов отмечено поражение сосудов по СПВ в каротидно-феморальном сегменте.
На момент включения в исследование пациенты принимали следующие препараты: ингибиторы АПФ - 76,6% (69) больных, БРА - 14,4% (13) пациентов, БАБ- 74,4% (67) больных, гидрохлортиазид (в том числе в комбинированной терапии) - 60,0% (54) обследуемых, антагонисты кальция дигидропиридинового ряда — 52,2% (47), спиронолактон — 13,3% (12) пациентов, ацетилсалициловая кислота - 81,1% (73) больных, статины — 37,7% (34) человек, нитраты - 60,0% (54) пациентов и фуросемид - 10,0%) (9) больных.
Таким образом, при оценке клинико-анамнестических данных у обследуемых пациентов выявлено стабильное течение стенокардии и АГ в сочетании с ГЛЖ, поражением других органов мишеней у большинства больных, 1/3 больных перенесли ИМ и имели признаки ХСН И-Ш ФК с сохраненной ФВ, у половины больных регистрировалась повышенная желудочковая эктопическая активность. У всех больных была низкая вариабельность ритма сердца. У 64,5% выявлена деформация суточного профиля АД с преобладанием «Non-dipper». Среди факторов риска наиболее распространенными были гиперхолестеринемия, избыточная масса тела и курение.
Характеристика показателей АД по данным суточного мониторирования АД у больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией, в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка
По данным суточного мониторирования ЭКГ на фоне 6-месячного лечения отмечено достоверно большее снижение среднего количества ишемических эпизодов в сутки, суммарной продолжительности ишемии миокарда в сутки и суммарной величины смещения сегмента ST в сутки в первой и второй группах по сравнению с третьей группой (pmg 0,001, 0,001 и 0,001 соответственно). В третьей группе среднее количество ишемических эпизодов в сутки уменьшилось на 1,30±0,13 эпизода, а их общая продолжительность — на 12,2±3,3 минут, что достоверно меньше, чем во второй - на 2,30±0,04 эпизода и на 21,4±3,3 минут (р2-з 0,001 и 0,001 соответственно) и первой группе — на 2,10±0,05 эпизода и 19,5±3,0 минут (pi.3 0,001 и 0,001 соответственно). Первая и вторая группы по среднему количеству ишемических эпизодов в сутки и суммарной продолжительности ишемии миокарда в сутки достоверно не различались (рі.2=0,136 и 0,099). При сравнении средних значений дельт (Д, %) выявлены аналогичные различия (табл.19). В группах отмечена положительная динамика суммарной величины смещения сегмента ST в сутки (pmg 0,001). В третьей группе она уменьшилась на 0,09±0,02 мВ, что достоверно меньше, чем во второй — 0,12±0,04 (р2-з 0,001) и первой группе - 0,17±0,03 (риз 0,00\). Первая и вторая группы также достоверно не различались (р\.2=0,246) (табл.19). Таким образом, на фоне 6-месячной терапии в группах с включением ивабрадина отмечена достоверно более выраженная положительная динамика клинического состояния больных стабильной стенокардией, характеризующаяся уменьшением ФК стенокардии, уменьшением количества приступов стенокардии в неделю и частоты потребности больных в короткодействующих нитратах, чем у больных в группе, леченных бисопрололом и периндоприлом. Кроме того, по данным суточного мониторирования ЭКГ на фоне лечения у пациентов первой и второй групп зарегистрирована достоверно большая положительная динамика ишемических изменений ЭКГ, оцениваемая по среднему количеству ишемических эпизодов в сутки, по их общей продолжительности в сутки и по суммарной величине смещения сегмента ST в сутки в сравнении с третьей группой. При назначении трехкомпонентнои терапии в сравнении терапией периндоприлом и ивабрадином отмечается лишь тенденция к более выраженной динамике ишемических изменений.
При оценке усредненных показателей суточного мониторирования АД на фоне комплексной антиишемической терапии во второй группе наблюдается достоверно большее уменьшение среднего суточного САД — на 21,1 ± 0,4% (с 152,0 ± 13,9 до 119,9 ± 8,7 мм рт. ст.), среднего суточного ДАД - на 12,9 ± 0,4% (с 84,2 ± 9,1 до 71,6 ± 5,2 мм рт. ст.), а также среднего суточного пульсового давления - на 20,1 ± 0,1% (с 49,6 ± 0,8 до 39,6 ± 0,7 мм рт.ст.) в сравнении с группой пациентов, леченных ивабрадином и периндоприлом: среднее суточное САД уменьшилось на 19,4 ± 0,4% (Pi-2 0,001), среднее суточное ДАД - на 10,6 ± 0,6 % (рі.2 0,00\), а среднее суточное пульсовое давление — на 18,1 ± 0,1% (/?i_2 0,001) и с третьей группой: среднее суточное САД - на 11,8 ± 0,6% (pi_3 0,001), среднее суточное ДАД - на 4,3 ± 0,3% (pi_3 0,001), а среднее суточное пульсовое давление - на 7,1 ± 0,2% (pi_2 0,001) (табл.17). Во второй группе больных в сравнении с первой группой зарегистрировано достоверно большее снижение среднего ночного САД: 15,9±0,4% против 11,9±0,1% О,.2 0,001). По динамике среднего дневного САД первая и вторая группы достоверно не различались (р\.2-0,\00). Во второй группе пациентов динамика снижения среднего ночного ДАД была достоверно больше - 12,5±0,4% в сравнении с первой группой -12,3±0,3% (рі_2=0,027). По динамике среднего дневного ДАД первая и вторая группы достоверно не различались (pi_2=0,083) (табл.20). При анализе показателей вариабельности АД на фоне антиишемического лечения наблюдалась достоверно большая положительная динамика у пациентов, принимавших комбинацию ивабрадина, бисопролола и периндоприла, у которых вариабельность САД за ночь уменьшилась на -23,7±0,3%, у пациентов, получавших ивабрадин и периндоприл, на -22,6±0,5%, у больных, леченных бисопрололом и периндоприлом, на -8,1±0,1% (р/_2 0,001, р2.з 0,00\, рі-з 0,001, pmg 0,00\). Во второй группе достоверно больше уменьшилась вариабельность ДАД за ночь - на 22,0±0,5% в сравнении с первой группой - 21,0±0,4% и третьей группой -1,9±0,2% (р7_2 0,001, / 2_з 0,001, р,.3 0,001, pmg 0,001).
В третьей группе динамика вариабельности САД за день была достоверно меньше - 10,0±0,1%, в сравнении с первой группой - 20,7±0,1% и второй группой - 20,5±0,6% (р2-з 0,001, /?/_з 0,001). Первая и вторая группы по вариабельности САД за день достоверно не различались (р\.2=0,057). В третьей группе вариабельность ДАД за день была достоверно меньше -9,3±0,1%, чем в первой группе - 23,0±0,4% и во второй группе - 22,0±0,5% ( 2- 0,001, рі_з 0,001). Первая и вторая группы по вариабельности ДАД за день достоверно не различались ( .2=0,244) (рис.9).
При оценке показателей «нагрузки давлением» у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ в группе ивабрадина, периндоприла и бисопролола наблюдалась достоверная положительная динамика по индексу времени САД и ДАД за ночь. Во второй группе достоверно больше уменьшился индекс времени САД за ночь - 42,0±0,4%, чем в первой -39,8±0,6% и третьей группе - 7,9±0,2% (р,_2 0,001, р2-з 0,001, р;_з 0,001, pmg 0,001). Во второй группе достоверно снизился индекс времени ДАД за ночь на 38,1±0,1%, чем в первой - 27,6±0,4% и в третьей группе - 20,6±0,2% (р;_2 0,001, р2-з 0,00\, рі_з 0,001, j9mg 0,001). Первая и вторая группы по индексу времени САД и ДАД за день достоверно не различались (pi-2=0,092 и Pi.2=0,074 соответственно).
Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика больных стабильной стенокардией в сочетании с артериальной гипертензией по группам наблюдения
По данным мировой статистики сочетание ИБС и АГ встречается более чем у 50% больных с ИБС, причем с возрастом их частота существенно увеличивается [167]. В России по результатам эпидемиологического этапа профаммы ПРЕМЬЕРА частота встречаемости АГ и ИБС составляет 66% [22]. Сочетание у больного ИБС и АГ в значительной степени влияет на общий сердечно-сосудистый риск пациента. Взаимосвязь между АГ и ИБС вполне объяснима. Во-первых, оба заболевания имеют одинаковые факторы риска, во-вторых, механизмы возникновения и эволюции АГ и ИБС во многом похожи. Так, считается общепризнанной роль эндотелиальной дисфункции в развитии как АГ, так и ИБС. Дисбаланс между прессорной и депрессорной системами регуляции тонуса сосудов вызывает на начальных этапах повышение уровня АД, а впоследствии стимулирует процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы, затрагивающие левый желудочек, магистральные и регионарные сосуды, а также микроциркуляторное русло. На уровне коронарных артерий эндотелиальная дисфункция стимулирует атерогенез, приводящий к формированию, а в конечном итоге, к дестабилизации бляшки, ее разрыву и развитию ИМ [83, 42].
Выбор правильной тактики ведения больных АГ и ИБС имеет большое практическое значение и требует комплексного подхода. Первостепенной задачей лечения является максимальное снижение риска сердечнососудистых осложнений и смерти. Обеспечение обратного развития поражения органов-мишеней, достижение целевого уровня АД и ЧСС в значительной степени позволяют решать задачу снижения суммарного сердечно-сосудистого риска [46, 19, 25, 16]. В качестве задач второго ряда следует рассматривать уменьшение клинических проявлений и улучшение качества жизни. [83, 46, 25, 16]. ГЛЖ является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности, как для больных АГ, так и для больных ИБС [175, 35, 111, 132, 163, 112, 175]. У больных с наличием ГЛЖ наблюдается большая частота встречаемости желудочковых нарушений ритма сердца, что неблагоприятно для прогноза пациента [118, 133, 90, 139].
В нашем исследовании у пациентов со стабильной стенокардией в сочетании с АГ выраженность ГЛЖ ассоциируется с более старшим возрастом больных и длительным анамназом гипертонической болезни. Полученные данные согласуются с результатами Фремингемского исследования и данными ряда других работ [119, 8, 1]. Увеличение частоты ГЛЖ с возрастом и большей продолжительностью связывают со снижением растяжимости артерий, утолщением стенок ЛЖ. В результате этого происходит увеличение постнагрузки и напряженности стенки миокарда, которые являются важными факторами, способствующими развитию и прогрессированию ГЛЖ.
В нашем исследовании выявлена связь между выраженностью ГЛЖ и более низким ФК стабильной стенокардии у пациентов с ИБС в сочетании с АГ. Полученные данные согласуются с результатами исследования А.Н. Закировой [6]. Известно, что такая связь обусловлена дисбалансом между гипертрофированной сердечной мышцей и ее возможностями, обеспечивающими ее нормальную жизнедеятельность. При ГЛЖ увеличивается гемодинамическая нагрузка на сердце, ударная работа сердца, ЧСС и минутный объем сердца, что приводит к повышению потребности миокарда в кислороде и одновременно к снижению его доставки из-за укорочения диастолы. Также одним из механизмов низкого ФК стабильной стенокардии при ГЛЖ может быть сосудистое ремоделирование (пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки, ее гипертрофия и уменьшение просвета артерии). Подобные изменения приводят к увеличению сосудистого сопротивления и ограничению коронарного кровотока, что приводит к снижению толерантности к физической нагрузке.
Кроме того, в нашем исследовании у больных ИБС в сочетании с АГ выявлено, что выраженность ГЛЖ ассоциируется с более низким уровнем СКФ. Аналогичные данные были получены в исследовании ALLHAT, в котором было показано, что основными механизмами поражения почек у больных стабильной стенокардией и АГ в сочетании с ГЛЖ, являются дисфункция эндотелия и активация РААС. Также в нашем исследовании обнаружена связь между увеличением ГЛЖ и нарастанием уровня NT-proBNP. Полученные данные согласуются с национальными рекомендациями ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр). Pro-BNP секретируется миоцитами желудочков в ответ на увеличение напряжения стенки желудочков. Затем pro-BNP расщепляется на активный BNP и не активный пептид NT-proBNP, т.е. повышаются в крови в ответ на увеличение миокардиального стресса.
В нашей работе были получены данные о том, что степень выраженности ГЛЖ, оцениваемая по уровню ИММЛЖ, у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ ассоциируется с появлением маркеров внезапной кардиальной смерти, а именно с ростом общего количества ЖЭ за сутки, парных и политопных ЖЭ на одного больного на фоне снижения показателя вариабельности ритма сердца - SDNN. По данным многих литературных источников [178, 96, 102, 27, 66, 131, 77, 109, 149, 55, 166, 185, 142, 184, 31, 161, 74] такая связь доказана и не вызывает сомнений. Известно, что механизмами развития нарушений ритма сердца и снижения его вариабельности при ГЛЖ связанно с непосредственным изменением электрофизиологических свойств сердечной мышцы, вследствие ее гипертрофии, фиброза или также имеют значение опосредованные причины, которые определяют снижение коронарного резерва, систолическую и диастолическую дисфункцию, активацию симпатической нервной системы.
В нашем исследовании у больных с ростом ИММЛЖ наблюдалось недостаточное снижение среднего ночного САД и индекса времени САД за ночь. Полученные нами результаты согласуются с данными исследования Загайнова В.В. [5]. Также нами выявлено, что по мере нарастания ГЛЖ, оцененной по уровню ИММЛЖ, у больных стабильной стенокардией в сочетании с АГ развивается и прогрессирует дилатация ЛЖ с преобладанием концентрической ГЛЖ и нарастанием частоты эксцентрической ГЛЖ. Полученные данные также согласуются с литературными источниками, в соответствии с которыми у пациентов с ГЛЖ имеет место как диастолическая, так и систолическая дисфункция миокарда ЛЖ, сопровождающаяся его дилатацией, и наиболее часто они обнаруживаются при концентрическом типе ГЛЖ. [21, 7]. Механизмами таких изменений считаются уменьшение пассивной растяжимости стенок желудочка за счет увеличения их толщины, повышения ригидности и нарушение активной миорелаксации, обусловленное изменениями архитектоники миокарда. Гипертрофия миоцитов, гиперплазия фибробластов и увеличение продукции коллагена приводят к развитию глобальной дисфункции ЛЖ, характеризующейся неадекватным его наполнением, не смотря на высокое диастолическое АД. При этом нормальная и даже высокая ФВ ЛЖ не в состоянии увеличить УО, который прогрессивно снижается вследствие уменьшения КДО. Длительное повышение давления наполнения ЛЖ приводит к увеличению давления в ЛП. ГЛЖ ассоциируется с дисфункцией миоцитов — удлинение миоцитов в результате «склеивания» конец в конец приводит к дилатации ЛЖ, ведущая к диастолической, а потом к систолической дисфункции ЛЖ.
