Введение к работе
Актуальность проблемы. Исследования последних лет продемонстрировали, что структурные изменения сердца и сосудов, возникающие при гипертонической болезни (ГБ), имеют самостоятельное значение в прогрессировании заболевания и развитии осложнений [Bikkina М. et al., 1993; Zanchetti A et al.,1998]. В настоящее время важная роль среди факторов развития и прогрессирования артериальной гипертензии отводится дисфункции эндотелия (ДЭ), также являющейся независимым предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [Perticone F. et al., 2001; Taddei S., et al., 2002].
Данные многочисленных исследований указывают на ключевую роль ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии процессов сердечно-сосудистого ремоделирования при ГБ. Вместе с тем, появляется всё больше данных о функциях эндогенного оксида азота (N0), который в настоящее время рассматривают как антагонист ангиотензина II [John S. et al., 2000]. Имеются сообщения о значении системы оксида азота в нарушении функции эндотелия [Luscher T.F., 1990], тогда как роль NO в ремоделировании сердца и сосудов при ГБ практически не изучена.
Прогностическая значимость структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при ГБ определяет неизменный интерес к изучению детерминант сердечно-сосудистого ремоделирования, среди которых генетические факторы являются наименее изученными. Установлена ассоциация ряда генетических маркеров с развитием гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) [Perticone F. et al., 1997; Nakano Y. et al., 1998], в то время как генетические детерминанты ремоделирования сосудов и ДЭ изучены в меньшей степени.
Изучение полиморфизмов генов, определяющих функцию ключевых компонентов важнейших гуморальных систем регуляции артериального давления (АД), перспективно для выявления генетических детерминант сердечнососудистого ремоделирования и ДЭ. В то же время только в отдельных сообщениях представлены подобные данные для генов РАС [Balkestein EJ. et al., 2002], значение же полиморфизмов гена эндотелиальной NO-синтазы остается неясным.
Неоднозначные результаты исследований о связи генетических детерминант с выраженностью сердечно-сосудистого ремоделирования и ДЭ могут объясняться недооценкой роли взаимного влияния генов и их продуктов [Williams S. et al.,
йгггвия остаются наимек
I РОС. НАЦИОНАЛЫ-*,
| БИБЛИОТЕКА
\ ам>(р
2000]. Ген-генные вяаимпттейггршя остаются наименее
ізученньш на сегодняшний
4 день звеном, способным связать наследственные факторы с наличием, характером и выраженностью органных поражений при гипертонической болезни.
Проблема выбора антигипертензивной терапии, особенно с учетом необходимости достичь обратного ремоделирования органов-мишеней, по-прежнему остается чрезвычайно актуальной. Имеются данные об активности различных классов антигипертещивных препаратов в отношении обратного развития гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [Schmieder R.E., 1994], тогда как выраженность воздействия аитигипертензивных препаратов на структурно-функциональное состояние крупных сосудов, а также их избирательность в отношении различных органов-мишеней изучена недостаточно. Оценка генетических детерминант, как маркеров преимущественной эффективности того или иного класса антигипертензивных средств, широко обсуждается как возможный путь прогнозирования эффекта терапии, однако, на сегодняшний день доступны результаты лишь единичных исследований [Humma L. et al., 2002].
Цель исследования. Изучить структурно-функциональное состояние сердца и крупных сосудов, функцию эндотелия у больных гипертонической болезнью, динамику этих показателей на фоне антигипертензивной терапии в зависимости от генотипов эндотелиальной NO-синтазы и генов белков ренин-ангиотензиновой системы.
Задачи исследования
-
Изучить ассоциации молекулярно-генетических факторов с ремоделироваиием сердца, крупных сосудов, функциональным состоянием эндотелия при гипертонической болезни.
-
Изучить влияние длительной терапии эналаприлом, лацидипином или их комбинацией на ремоделирование сердца, крупных сосудов, функцию эндотелия и вегетативную регуляцию сердца у больных гипертонической болезнью.
-
Оценить ассоциации генетических факторов с эффективностью терапии в отношении обратного ремоделирования сердца и сосудов.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
У больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка ремоделирование крупных сосудов, эндотелиальная дисфункция и диастолическая дис-
5 функция левого желудочка ассоциированы с генотипами генов эндотелиальной NO-синтазы и ренин-ангиотензиновой системы. При этом ремоделирование крупных артерий и диастолическая дисфункция левого желудочка ассоциированы с I/D полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а дисфункция эндотелия - с I/D полиморфизмом гена ангиотензинпревращающего фермента и GA" полиморфизмом гена эндотелиальной NO-синтазы .Значимыми генетическими детерминантами являются не только генотипы и аллели отдельных генов, но и комбинации аллелей разных генов, отражающие ген-генные взаимодействия.
Длительная терапия эналаприлом и лацидипином способствует обратному ре-моделированию сердечно-сосудистой системы, при этом на фоне терапии эналаприлом в большей степени улучшается функция эндотелия, а на фоне терапии лацидипином достигается регресс гипертрофии левого желудочка.
Степень обратного ремоделирования сосудов на фоне антигипертензивной терапии ассоциирована с генотипами гена АПФ и гена рецептора 1 типа к ангиотензину П (АТ1Р).
Научная новизна. Выявлена ассоциация генотипов и отдельных аллелей генов АПФ, АТ1Р и эндотелиальной NO-скктазы с показателями ремоделирования крупных сосудов, эндотелиальной функции, диастолической функции левого желудочка у больных ГБ. Продемонстрирована ассоциация генотипа DD гена АПФ с дисфункцией эндотелия, генотипа ГО гена АПФ с ремоделированием крупных артерий, аллеля D гена АПФ с диастолической дисфункцией левого желудочка. Показано, что наличие аллеля С гена АТ1Р сопряжено с более выраженным ремоделированием сосудистой стенки, а аллеля Т эндотелиальной NO-синтазы - с дисфункцией эндотелия.
Установлено, что в развитии структурно-функциональных изменений в сердечно-сосудистой системе при гипертонической болезни определенную роль играют ген-генные взаимодействия. Сочетание аллеля D гена ангиотензин-превращающего фермента с аллелем Т гена эндотелиальной NO-синтазы ассоциировано с диастолической дисфункцией левого желудочка, а комбинация аллеля I гена ангиотензинпревращающего фермента с аллелем G гена эндотелиальной NO-синтазы сопряжена с ремоделированием крупных сосудов.
Показано, что обратное ремоделирование сосудов на фоне терапии ассоциируется с генетическими факторами. Присутствие в генотипе аллеля I гена АПФ сопровождается более выраженным обратным ремоделированием сонных артерий на фоне терапии. Наличие в генотипе аллеля С гена АТ1Р ассоциировано с менее выраженным обратным ремоделированием сосудистой стенки на фоне терапии эналаприлом.
Практическая значимость работы. Установлено, что определение I/D полиморфизма гена АПФ, G/T полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы и А1166С полиморфизма гена АТ1Р позволяет выделить группы пациентов, имеющих больший риск развития ремоделирования крупных артерий, нарушения функции эндотелия, диастолической дисфункции ЛЖ при наличии ГЛЖ.
Длительная терапия лацидипином приводит к уменьшению индекса массы миокарда ЛЖ, а длительная терапия эналаприлом способствует улучшению показателей эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии при сопоставимом анти-гипертензивном эффекте. Это позволяет рекомендовать терапию лацидипином для лечения больных гипертонической болезнью с ГЛЖ и терапию эналаприлом больным с нарушением функции эндотепич. Показано, что комбинированная терапия эналаприлом и лацидипином приводит к регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ и улучшению его диастолической функции, что свидетельствует в пользу применения данной лекарственной комбинации.
Определение I/D полиморфизма гена АПФ позволяет прогнозировать эффективность лечения. Генотип DD гена АПФ ассоциирован с меньшей эффективностью комбинированной антигипертензивной терапии.
Апробация и внедрение результатов исследования. Материалы выполненного исследования представлены в виде докладов на Конгрессе кардиологов стран СНГ (Санкт-Петербург, 2003), заседании Санкт-Петербургского кардиологического общества имени Г.Ф. Ланга (2004), научно-практической конференции в рамках медико-социальной акции «Неделя здорового сердца и мозга» (Санкт-Петербург, 2004), XTV Европейском конгрессе, посвященном проблемам артериальной гипер-тензии (Париж, 2004). По результатам диссертации опубликовано 10 печатных работ.
7 Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс ФГУ «Научно-исследовательский институт кардиологии имени В.А. Алмазова» Росздрава, лечебный процесс поликлиники № 4 Василеостровского района г. Санкт-Петербурга.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 186 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения, выводов. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 15 рисунками. Указатель литературы содержит 268 источников (28 отечественных и 240 зарубежных авторов).
![Влияние одногодичной терапии периндоприлом и индапамидом на уровень артериального давления и гипертрофию левого желудочка у больных гипертонической болезнью [Электронный ресурс]](/i/i/4605/185325.png "Влияние одногодичной терапии периндоприлом и индапамидом на уровень артериального давления и гипертрофию левого желудочка у больных гипертонической болезнью [Электронный ресурс] Тимофеева Людмила Александровна")
