Введение к работе
Актуальность проблемы.
Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений[Kannel W.B. 1996]. Известно, что гипертрофия левого желудочка, как морфологический признак изменения миокарда, является основным признаком гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП). Однако ГЛЖ нередко встречается и при других нозологиях, чаще всего (приблизительно в 30 % случаев) при гипертонической болезни ( ГБ). Параллельное клинико-генетическое исследование больных ГБ с ГЛЖ и ГКМП может послужить лучшему пониманию механизма развития гипертрофии левого желудочка, носящего мультифакториальный характер, а так же разработке патогенетически обоснованной терапии этого состояния. Имеются данные о модифицирующей роли ключевых генов ренин – ангиотензин - альдостероновой системы (РААС): гена, кодирующего АПФ (АСЕ), и гена, кодирующего рецептор к ангиотензину II(АТ II) первого типа(ATR1), - в генезе ГЛЖ как при ГБ[Schunkert H, 1994], так и при ГКМП[Seferovic P. M. 1995; Osterop APRM, 1998]. Однако вопрос этот на сегодняшний день недостаточно изучен.
Имеются данные, что терапия блокаторами рецепторов к ангиотензину II(БРА) вызывает регресс гипертрофии не только у больных ГБ [Lindholm L. H, 2002], но и при ГКМП [Penicka M., 2009; Hiroaki K. 2005], что открывает новые возможности для патогенетически обоснованной терапии последней, которая, к сожалению, в настоящее время носит чисто симптоматический характер. Заслуживает внимания возможная связь гипотензивной и антигипертрофической эффективности этих препаратов с полиморфизмом генов, кодирующих точку их приложения – рецептор AT II , в настоящее время практически неизученная. Наличие такой зависимости позволит в будущем прицельно назначать препарат в тех случаях, где он потенциально эффективен.
Цель работы.
Целью исследования является оценка особенностей развития гипертрофии миокарда левого желудочка, клинической картины заболевания и эффективности блокаторов рецепторов к ангиотензину II в зависимости от полиморфизма генов – предикторов ГЛЖ у больных с ГКМП и с ГБ.
Задачи работы
-
Оценить особенности развития ГЛЖ (локализацию, выраженность, клинические проявления) при ГКМП и с ГБ.
-
Оценить распределение различных полиморфизмов генов ACE I/D и ATR1 A1166C(A/C) при ГКМП с АГ и без и при ГБ с ГЛЖ и без, а так же в здоровой популяции.
-
Оценить влияния изучаемых полиморфизмов генов ACE и ATR1 на выраженность ГЛЖ и клиническую картину заболевания при ГКМП и ГБ
-
Оценить влияние полиморфизма генов ACE и ATR1 на эффективность терапии БРА ирбесартаном больных ГКМП и ГБ с ГЛЖ.
Научная новизна
В ходе исследования впервые сравнивались группы больных с ГКМП и ГБ c морфологически сходной ГЛЖ с точки зрения клинической, электрокардиографической и эхокардиографической картины заболевания и характера полиморфизма генов АСЕ и ATR1, причем особое внимание уделялась больным ГКМП с присоединившейся АГ. Впервые на московской популяции проводилась сравнительная оценка распределения полиморфных аллелей вышеуказанных генов у пациентов с ГЛЖ по сравнению с больными ГБ без ГЛЖ, и со «здоровой популяцией». Оценено влияние полиморфизма генов РАС на клинические и клинико-инструментальные показатели у больных с ГЛЖ различной этиологией. Выявлено разнонаправленное действие данных полиморфизмов при различных нозологиях. Так при ГКМП протективным является аллель I гена АСЕ, а при ГБ, напротив, аллель D. При ГКМП генотип АА гена ATR1 ассоциируется с более тяжелым клиническим течением по сравнению с генотипом АС, однако не влияет на степень ГЛЖ. При ГБ+ГЛЖ, напротив, носительство генотипа АА ATR1 ассоциируется с большей степенью ГЛЖ, но не влияет на тяжесть клинических проявлений заболевания.
В ходе исследования так же была изучена эффективность ирбесартана при различных нозологиях и ее связь с полиморфизмом гена ART1 и АСЕ. Впервые была оценена эффективность ирбесартана при ГКМП. Показано, что достоверный клинический и антигипертрофический эффект был достигнут только у носителей генотипа АА ATR1. Носители аллеля D ACE более чувствительны к терапии ирбесартаном, чем гомозиготы II. При ГБ+ГЛЖ носители АА ATR1 более чувствительны к гипотензивному влиянию БРА, а носители аллеля С отвечают на терапию достоверным регрессом ГЛЖ независимо от гипотензивного эффекта препарата. Впервые выделена группа пациентов – носителей генотипа АС/CC ATR1+ID ACE, у которых достигается максимальный регресс ГЛЖ при минимальном снижении уровня АД.
Практическая значимость.
Показано, что наличие генотипа АА ATR1 предполагает более тяжелое течение заболевания при обеих нозологиях: большую тяжесть клинических проявлений при ГКМП и большую выраженность ГЛЖ при ГБ. Показано, что носительство генотипа II ACE при ГБ уменьшает вероятность развития ГЛЖ, тогда как при ГКМП предполагает большую выраженность ГЛЖ.
В ходе исследования доказана безопасность терапии ирбесартаном при ГКМП. Достоверный положительный эффект достигается только у носителей генотипа АА ATR1. тогда как носителям генотипа АС ATR1 ирбесартан назначать нецелесообразно. Показано, что носители аллеля D ACE более чувствительны к терапии ирбесартаном, чем гомозиготы II.
Показано, что при ГБ с ГЛЖ ирбесартан эффективен при всех изученных вариантах генотипов. В то же время, было выявлено, что носители генотипа АА ATR1 более чувствительны к гипотензивному влиянию ирбесартана, но не к их влиянию на регресс ГЛЖ. Доказана высокая эффективность ирбесартана в плане регресса ГЛЖ у носителей аллеля C ATR1, независимо от гипотензивного эффекта препарата. Носители генотипа ID ACE высоко чувствительны к антигипертрофическому. а у гомозигот DD отчетливее выражен гипотензивный эффект препарата и улучшение диастолической функции. Показано, что у носителей генотипа АС/CC ATR1+ID ACE, при лечении ирбесартаном, достигается максимальный регресс ГЛЖ при минимальном снижении уровня АД. Полученные результаты позволяют оптимизировать лечение больных с ГЛЖ при ГКМП и ГБ.
Внедрение в практику.
Результаты работы внедрены в практику лечебной и научной деятельности научно – диспансерного отдела НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий.
Подана заявка (регистрационный № 2009120113/14(027724) на изобретение: «Способ лечения больных гипертрофической кардиомиопатией», принято решение р выдаче патента.
Апробация диссертации состоялась 10 февраля 2010 года на межотделенческой конференции Институте клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГУ Российского кардиологического научно – производственного комплекса Росмедтехнологий. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 14 печатных работ.
Структура и объем диссертации: диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, раздела собственно результатов, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 159 источников. Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 19 рисунками.
![Влияние одногодичной терапии периндоприлом и индапамидом на уровень артериального давления и гипертрофию левого желудочка у больных гипертонической болезнью [Электронный ресурс]](/i/i/4605/185325.png "Влияние одногодичной терапии периндоприлом и индапамидом на уровень артериального давления и гипертрофию левого желудочка у больных гипертонической болезнью [Электронный ресурс] Тимофеева Людмила Александровна")
