Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания являются важнейшей причиной инвалидизации и смертности населения в экономически развитых странах. Среди них ведущую роль занимает ИБС (Levi F. et al., 2002; Росстат, 2006; Харченко В.И. и др., 2005). Известно, что это заболевание у женщин, по сравнению с мужчинами, развивается на 10 - 15 лет позже. Однако, в отличие от регистрируемого в последнее десятилетие снижения смертности от ИБС у мужчин, у женщин она остается стабильной или устойчиво повышается (Росстат, 2006; Подзолков В.И. и др., 2006; Thorn Т. et al., 2006; Bittner V. et al., 2008).
Кроме того, ряд исследований свидетельствует о наличии особенностей в развитии ИБС у женщин. В частности, подчеркивается, что у значительного числа пациенток с ИБС (от 10 до 30%) при ангиографии не обнаруживается признаков стеноза коронарных артерий (Алексеева О.П. и др., 2002; Козлов К.Л. и др., 2002; Kaski J.C. et al., 2002). При этом у большинства женщин с ИБС выявляются традиционные факторы риска атеросклероза (Чурина С.К. и др.,1983, Лякишев А.Л. и др., 2002).
Имеются данные о том, что в развитии ишемии миокарда существенную роль играет нарушение сосудодвигательной функции эндотелия (Сергиенко В.Б. и др., 2002; Shindler Т.Н. et al., 2003; Свистов А.С. и др., 2003; Schachinger V. et al., 2000). При этом выяснилось, что ряд факторов риска атеросклероза (артериальная гипертензия, атерогенные дислипидемиии и др.) могут влиять на степень выраженности эндотелиальной дисфункции (Vanhoutte P.M. et al., 1995; Lacy F. et al., 1998; Pepine C.J. et al., 1998; Natarajan R. et al., 2004).
В значительно меньшей степени изучена роль генетических факторов в развитии нарушений сосудодвигательной функции эндотелия. Между тем, имеются сведения о том, что синтез вазоактивных субстанций, участвующих в регуляции сосудистого тонуса, находится также и под генетическим контролем и, в частности, может быть связан с нарушениями в структуре ДНК таких «кандидатных» генов, как гены эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3), эндотелиина-1 (EDN1), рі-адренорецептора (ADRBl) и аI-субъединицы кальциевого канала L-типа (CACNА1 С).
Изучение показателей, отражающих состояние сосудистого тонуса и влияние на него факторов риска атеросклероза, а также структурных особенностей ДНК перечисленных генов у женщин с отсутствием ангиографических признаков стеноза коронарных артерий представляется актуальным, поскольку взаимоотношение между перечисленными параметрами у данной группы пациентов не исследовано.
Цель исследования
Изучить факторы риска ишемической болезни сердца, функциональное состояние эндотелия и полиморфизм ДНК у женщин без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий с целью уточнения рекомендаций по диагностике, профилактике этого заболевания и по ведению данной категории больных.
Задачи исследования
-
Проанализировать частоту факторов риска атеросклероза у женщин с ИБС без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий
-
Оценить функциональное состояние эндотелия у обследованных больных.
-
Изучить полиморфизм ДНК кандидатных генов, ответственных за синтез вазоактивных субстанций и регуляцию сосудистого тонуса: эндотелиалыюй NO-синтетазы - NOS3 (С-786С, 4a/b, G894T), эндотелнина-1 - EDN1 (G198T), рі-адренорецептора - ADRB1 (C389G), аЛ-субъединицы кальциевого канала L-THna-CACNAlC (A/G).
-
Проанализировать ген-генные взаимодействия полиморфных маркеров N0S3, EDN1, ADRB1, CACNA1C.
-
Сопоставить частоту факторов риска атеросклероза, степень эндотелиалыюй дисфункции и структурные изменения ДНК с клиническим течением ИБС у обследованных больных.
Научная новизна работы
-
Показано, что развитие ИБС у женщин без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий происходит на фоне высокой распространенности основных факторов риска атеросклероза.
-
Установлено, что ИБС у женщин без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий имеет неблагоприятное течение и характеризуется высокой частотой развития инфаркта миокарда.
-
Новыми являются данные о функциональном состоянии эндотелия у женщин с ИБС без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий. Установлено, что наличие вазоспастической реакции в пробе с реактивной гиперемией ассоциировано с более тяжелым течением заболевания.
-
Впервые показано, что такая особенность строения коронарных артерий, как их извитость, связана с неблагоприятным прогнозом ИБС у женщин без ангиографических признаков стеноза венечных артерий, в частности, с высоким риском развития инфаркта миокарда.
-
Впервые получены данные о структурных особенностях генов N0S3, EDN1, ADRB1 и CACNA1C у женщин с ИБС без ангиографических-признаков стеноза коронарных артерий. Обнаружены различия в представительстве полиморфных аллелей генов N0S3 и EDN1 в зависимости от клинического течения ИБС и функционального состояния
эндотелия. Получены данные о ген-генных взаимодействиях у женщин с ИБС без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий и обнаружены различия в частоте сочетанных генотипов в зависимости от степени эндотелиальной дисфункции и выраженности клинических проявлений ИБС.
-
Впервые проведен клинико-статистический анализ результатов генетического исследования и данных других методов обследования -клинических, инструментальных и лабораторных у пациенток с ИБС без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий. Установлено, что сочетание тяжелой эндотелиачьной дисфункции, извитости коронарных артерий и посительства прогностически неблагоприятных аллелей изученных генов ассоциировано с особо высокой частотой развития инфаркта миокарда.
-
Сформулировано представление о клинико-генетической гетерогенности ИБС у женщин без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий, в основе которой лежат различия в частоте факторов риска атеросклероза, степени выраженности эндотелиальной дисфункции, представительстве прогностически неблагоприятных аллелей «кандидатных» генов и в строении венечных артерий (наличие извитости).
Практическая значимость работы
Практически важными являются данные о высокой распространенности факторов риска атеросклероза у женщин с ИБС без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий, поэтому в данной группе должен осуществлятся регулярный мониторинг и коррекция традиционных факторов риска.
Практическое значение имеет тот факт, что у большинства женщин с ИБС без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий наблюдается умеренная или тяжелая степень дисфункции эндотелия, поэтому при обследовании таких больных необходимо оценивать функциональное состояние эндотелия. Пациентки с наличием тяжелой эндотелиальной дисфункции должны быть отнесены в группу высокого риска развития инфаркта миокарда.
Женщины, у которых при селективной коронарной ангиографии обнаружена такая особенность строения коронарных артерий, как их извитость, несмотря на отсутствие ангиографических признаков стеноза венечных артерий, также должны быть включены в группу высокого риска развития инфаркта миокарда.
В перспективе для практической работы прогностическое значение могут иметь молекулярно-генетические исследования, направленные на выявление у женщин аллелей, ассоциированных с развитием тяжелой эндотелиальной дисфункции, предрасполагающей к развитию ИБС и наиболее тяжелых ее проявлений в виде инфаркта миокарда.
Положения, выносимые на защиту
-
Развитие ишемической болезни сердца у женщин без ангиографических признаков стеноза коронарных артерий происходит на фоне высокой распространенности основных факторов риска атеросклероза; более чем у трети пациенток выявляются ангиографические признаки извитости коронарных артерий. Течение ишемической болезни сердца у этих больных характеризуется высокой частотой инфаркта миокарда и сердечной недостаточности.
-
Ишемическая болезнь сердца у женщин, не имеющих ангиографических признаков стеноза коронарных артерий, в большинстве случаев возникает на фоне нарушения сосудодвигательной функции эндотелия, а наличие вазоспастической реакции в пробе с реактивной гиперемией ассоциировано с более тяжелым течением заболевания.
-
Степень выраженности эндотелиальной дисфункции у женщин с ишемической болезнью сердца без ангиографических признаков стеноза венечных артерий прямо связана с наличием и числом факторов риска атеросклероза и носительством прогностически неблагоприятных аллелей генов, ответственных за синтез вазоактивных субстанций и регуляцию сосудистого тонуса (эндотелиальной NO-синтетазы, эндотелина-1, pl-адренорецептора, al-субъединицы кальциевого канала L-типа).
-
Ишемическая болезнь сердца у женщин, не имеющих ангиографических признаков стеноза коронарных артерий, характеризуется клинико-генетической гетерогенностью, в основе которой лежат различия в частоте традиционных факторов риска атеросклероза и в представительстве прогностически неблагоприятных аллелей изученных генов, что обусловливает различную степень эндотелиальной дисфункции, а также основанной на различиях в частоте извитости венечных артерий у пациенток.
Личный вклад автора
Личное участие автора включало проведение аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы, планирование работы с формированием цели и задач исследования, отбор пациентов для исследования, формирование базы данных на основе самостоятельно разработанной карты обследования больного, участие в диагностических процедурах; математически-статистический анализ результатов исследования с компьютерной обработкой данных, формулировку выводов и практических рекомендаций.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции «Диагностика, лечение заболеваний и вопросы реабилитации у лиц пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда» (Санкт-Петербург, май 2005); городской научно-практической конференции
«Современные подходы к диагностике, лечению и профилактике заболеваний» (Санкт-Петербург, май 2009), совещаниях кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии и госпитальной терапии ГОУ ВПО СПбГПМА. Результаты работы представлены на International congress «Hypertension - from Korotkov to present days» (Saint-Peterburg, 2005), Научной сессии общего собрания СЗО РАМН «Фундаментальные и прикладные исследования в области атеросклероза» (Санкт-Петербург, 2006), конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» (Ярославль, 2009), I Евразийском конгрессе кардиологов и III Национальном конгрессе кардиологов Казахстана (Астана - Москва, 2009).
Внедрение результатов исследования
Материалы исследования используются в процессе преподавания на кафедре факультетской терапии СПбГПМА при обсуждении вопросов наследственной предрасположенности к заболеваниям сердечно-сосудистой системы.
Результаты проведенных исследований внедрены в практическое здравоохранение в I кардиологическом отделении Санкт-Петербургского ГУЗ ГМПБ №2.
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 10 научных работах, из них 1 в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав, содержащих изложение результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводов, практических рекомендации. Список цитируемой литературы содержит 248 источников, из них 43 отечественных и 205 зарубежных. Диссертация изложена на 136 страницах машинописи, иллюстрирована 18 таблицами и 3 рисунками.
