Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы.
1.1 . Эндотелий - ключевое звено в регуляции сосудистого тонуса 10-16
1.2. Методы оценки функционального состояния эндотелия 16-21
1.3. Состояние эндотелия при факторах риска атеросклероза и ИБС 21 - 26
1.4. Окислительный стресс и функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертонии и ИБС 27-30
1.5. Влияние статинов на функциональное состояние эндотелия 30-32
1.6. Серотонин и функциональное состояние эндотелия 32 - 34
1.7. Прогностическое значение функции эндотелия 34-36
Заключение по литературному обзору 37 - 38
Глава II.Материал и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика групп обследованных больных 38 - 41
2.2. Определение ЭЗВД плечевой артерии ультразвуковой пробой с гиперемией 41 - 44
2.3. Определение ЭЗВД коронарных артерий интракоронарным введением ацетилхолина и последующей оценкой перфузии миокарда 45-48
2.4. Определение уровня метаболитов N0 - нитратов и нитритов и активности эндотелина-1 плазмы 48 - 49
2.5. Определение параметров окислительного стресса в плазме 49 - 50
2.6. Определение уровня нейромедиаторов в плазме и тромбоцитах 51
2.7. Определение перфузии миокарда однофотонной эмиссионной компьютерной томографией 52
2.8. Определение показателей психовегетативного статуса 52- 53
2.9. Методика суточного мониторирования АД, велоэргометрии 53-54
Глава III. Результаты.
3. Гипертоническая болезнь: функциональное состояние эндотелия, окислительный стресс и медикаментозная коррекция выявленных нарушений.
3.1. Показатели ЭЗВД в пробе с рекативной гиперемией у больных ГБ в сравнении с больными с ИБС, Кардиальным синдромом X, гиперлипидемией и их сочетанием. Коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии 54 - 61
3.2.Влияние рамиприла на вазомоторную функцию эндотелия, параметры окислительного стресса, метаболизма NO, суточного АД у больных гипертонической болезнью (результаты и обсуждение) 62 - 67
3.3. Влияние эналаприла на вазомоторную функцию эндотелия, метаболизма NO, суточного АД у больных гипертонической болезнью (результаты и обсуждение) 67-70
3.4. Влияние диуретика индапамида на вазомоторную функцию эндотелия, метаболизма N0, суточного АД у больных гипертонической болезнью (результаты и обсуждение) 71 - 73
3.5. Влияние блокатора кальциевых каналов лацидипина на вазомоторную функцию эндотелия, параметры окислительного стресса, метаболизма NO, суточного АД у больных гипертонической болезнью (результаты и обсуждение) 73- 84
3.6. Влияние Вгадреноблокатора небиволола на вазомоторную функцию эндотелия, параметры окислительного стресса, метаболизма N0, суточного АД у больных гипертонической болезнью (результаты и обсуждение) 84-91
3.7. Влияние моно-и.комбинированной терапии валартаном и флувастатином на вазомоторную функцию эндотелия, параметры окислительного стресса, метаболизма N0, АД у больных гипертонической болезнью (результаты и обсуждение) 92 - 102
4. ИБС: функциональное состояние эндотелия и медикаментозная коррекция выявленных нарушений .
4.1.Кардиальный синдром X: патогенетические концепции, роль дисфункции
эндотелия 102-111
4.2.Основные факторы риска атеросклероза и функциональное состояние эндотелия коронарных артерий: результаты интракоронарного введения ацетилхолина, перфузия миокарда 111-117
4.3. Кардиальный синдром X и система серотонина: влияние на перфузию миокарда, функцию эндотелия, клинические параметры, коррекция нарушений селективным ингибитором обратного захвата серотонина пароксетином (результаты и обсуждение) 117-138
4.4. Кардиальный синдром X и система липидного обмена, окислительный стресс, функция эндотелия, клинические параметры и коррекция нарушений симвастатином (результаты и обсуждение) 138 - 145
Глава ІV. Заключение 145 - 146
Выводы 147- 149
Практические рекомендации 149 - 150
Список литературы 151-166
- Эндотелий - ключевое звено в регуляции сосудистого тонуса
- Окислительный стресс и функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертонии и ИБС
- Клиническая характеристика групп обследованных больных
- Показатели ЭЗВД в пробе с рекативной гиперемией у больных ГБ в сравнении с больными с ИБС, Кардиальным синдромом X, гиперлипидемией и их сочетанием. Коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии
Введение к работе
ИБС, артериальная гипертония (АГ) и. их осложнения остаются ведущей причиной смертности и заболеваемости в индустриальных странах. Понимание механизмов развития поражения сосудистой стенки является важным этапом создания новых эффективных методов профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний. Патогенез ИБС и АГ сложен, полностью не изучен и включает повышение сосудистого тонуса, взаимодействие тромбоцитов и моноцитов с сосудистой стенкой, пролиферацию, миграцию и образование внеклеточного матрикса сосудистых гладкомышечных клеток [Luscher Т., Schluter Т.]. Эндотелий в силу особенного анатомического расположения и высокой функциональной активности (синтез вазоконстрикторных и вазорелаксирующих веществ, регуляция гемостаза), может играть ключевую роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Данные о состоянии эндотелий-зависимой и независимой вазодилатации (ЭЗВД и ЭНЗВД) коронарных и периферических артерий, вазоактивных эндотелиальных факторах расширят современные представления о роли эндотелия в формировании сердечно-сосудистых заболеваний и позволят оценить возможности современных медикаментозных препаратов в обратимости выявленных нарушений. Результаты экспериментальных и клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие, в т.ч. исследования Furchgott R.F. , награжденные Нобелевской премией 1998г. в области биологии и медицины [76], убедительно продемонстрировали ключевую позицию оксида азота в регуляции сосудистого тонуса, что побудило интерес исследователей к оценке состояния эндотелия у больных сердечно- сосудистыми заболеваниями с последующим определением оптимальной терапевтической стратегии, влияющей на течение того или иного заболевания и прогноз жизни больного [Verma S., Anderson TJ] .
В настоящее время предпринимаются попытки оценить прогностическое значение дисфункции эндотелия в развитии сердечно-сосудистых осложнений [Heitzer Т., Perticone F.].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить вазодилатирующую функцию эндотелия коронарных и периферических артерий в сопоставлении с биохимическими маркерами функции эндотелия, содержанием нейромедиаторов в крови, параметрами окислительного стресса, перфузией миокарда при ИБС, ГБ, факторах риска атеросклероза и оценка воздействия современных препаратов на выявленные нарушения. ЗАДАЧИ:
1. Изучить и сравнить эндотелий-зависимую и независимую вазодилатацию (ЭЗВД и ЭНЗВД) коронарных артерий и плечевой артерии при ИБС, кардиальном синдроме X (КСХ).
2. Сопоставить ЭЗВД коронарных артерий с характером нарушения перфузии миокарда по данным стресс-сцинтиграфии и совмещенной с ацетилхолином сцинтиграфии у больных КСХ.
3. Оценить состояние ЭЗВД плечевой артерии, уровень вазоактивных эндотелиальных факторов в сопоставлении с параметрами окислительного стресса в крови у больных ГБ до и после лечения различными классами антигипертензивных препаратов и статинами.
4. Сопоставить ЭЗВД и ЭНЗВД коронарных артерий, ЭЗВД плечевой артерии с гуморальными маркерами вазорегулирующей функции эндотелия (содержанием в венозной крови метаболитов оксида азота, эндотелина-1), параметрами окислительного стресса, уровнем нейромедиаторов (адреналина, норадреналина, серотонина) в крови и тромбоцитах, клиническими характеристиками у больных КСХ.
5. Оценить показатели ЭЗВД плечевой артерии, перфузии миокарда, толерантность к физическим нагрузкам, уровень нейромедиаторов в крови и тромбоцитах у больных КСХ до и после лечения селективным ингибитором обратного захвата серотонина.
6. Оценить показатели ЭЗВД плечевой артерии, толерантность к физическим нагрузкам, параметры окислительного стресса у больных КСХ до и после лечения статином.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
В настоящем исследовании впервые изучены:
патогенетическая значимость дисфункции эндотелия (состояние ЭЗВД коронарных артерий, активность гуморальных маркеров функции эндотелия) в развитии ишемии миокарда при неизмененных и малоизмененных коронарных артериях;
- характер нарушений вазорегулирующей функции эндотелия, активность гуморальных маркеров функции эндотелия во взаимосвязи с параметрами окислительного стресса у больных ГБ, ИБС, лиц с факторами риска атеросклероза;
- роль нарушений в системе серотонина и других нейромедиаторов, окислительного стресса во взаимосвязи с функциональным состоянием эндотелия в развитии КСХ;
- характер воздействия современных ингибиторов АПФ, антагонистов кальция, БРА, диуретиков, р-блокатора и статинов на вазорегулируюшую функцию эндотелия у больных ГБ;
- характер воздействия современного селективного ингибитора обратного захвата серотонина и статина на вазорегулируюшую функцию эндотелия, толерантность к физическим нагрузкам и перфузию миокарда у больных ИБС.
Практическая значимость.
Впервые изучено значение комплексной оценки функционального состояния эндотелия в диагностике, подборе адекватной медикаментозной терапии у больных ИБС и ГБ. Выделены гипотензивные препараты, наиболее эффективно воздействующие не только на уровень АД, но и функцию эндотелия, окислительный стресс, что в современном понимании сердечно-сосудистого континуума позволит улучшить прогноз жизни в этой группе больных. Определен рациональный диагностический алгоритм КСХ, позволяющий адекватно оценить генез болевого синдрома в грудной клетке в клиниках с различными диагностическимим возможностями. Разработана методика проведения теста ЭЗВД коронарных артерий с интракоронарным введением АЦХ в т.ч. совмещенная с синтиграфией миокарда с целью уточнения диагноза ИБС у больных с малоизмененными/интактными коронарными артериями. Разработан новый способ оценки вазодилатирующей функции эндотелия плечевой артерии с расчетом коэффициента чувствительности напряжения сдвига на эндотелии. Выявлены группы больных КСХ с различными патогенетическими механизмами заболевания, для которых полученные в настоящей работе результаты позволяют определить адекватную стратегию медикаментозного лечения.
Эндотелий - ключевое звено в регуляции сосудистого тонуса
Эндотелий - монослой эндотелиальных клеток, граничащий с просветом всех кровеносных сосудов; несмотря на толщину всего в одну клетку - эта ткань контролирует структурно-функциональное состояние сосудов, выполняет функцию защитного биосовместимого барьера между тканями и циркулирующей кровью и селективного фильтра, способствующего двустороннему пассажу макромолекул и кровяных газов между тканями и кровью. Анатомическое расположение эндотелия позволяет реагировать на изменения гемодинамических сил, физико-химических свойств крови высвобождением ряда аутокринных и паракринных субстанций. Балансированное высвобождение этих биологических факторов обеспечивает сосудистый гомеостаз. Дисфункция эндотелиальных клеток (ДЭ) нарушает этот баланс, приводя к спазму сосудов, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, митогенезу, окислению, тромбозу, нарушению коагуляции, сосудистому воспалению и атеросклерозу [74]. На протяжении многих лет значение эндотелия в регуляции сосудистого гомеостаза не дооценивалось. Но за последние 25 лет сделаны были открытия, подтвердившие ключевую роль эндотелия в регуляции структурно-функционального состояния сосудов, вязкости крови, метаболизма липопротеинов, капиллярного транспорта молекул и взаимодействии сосудистой стенки с циркулирующими в крови элементами.
Эндотелий продуцирует мощные вазодилятаторы, такие как оксид азота (N0), простациклин, предсердный натрийуретический гормон, адреномедуллин, эндотелий-зависимый гиперполяризующий фактор [209] , среди которых NO является ключевым эндотелий-зависимым вазодилятирующим фактором в регуляции сосудистого тонуса и реактивности [217]. Схематично взаимодействие основных эндотелиальных факторов представлено на рис.1. Дополнительно к этой функции NO нейтрализует эффекты эндотелий-зависимых вазоконстрикторных факторов — ангиотензин II и эндотелина-1. Также N0 ингибирует тромбоциты и активацию «белых» клеток, поддерживает непролиферативный статус гладкомышечных сосудистых клеток. N0 синтезируется из L-аргинина под влиянием энзима NO-синтазы (NOS), требующего критического кофактора, тетрагидробиоптерина, регулирующего продукцию N0. Дефицит тетрагидробиоптерина приводит к распаду NOS, что вызывает образование оксидантов, таких, как гидроген пероксид (противоположность NO) с последующим нарушением функции эндотелия [69]. Супероксид инактивирует N0 в пероксинитрит, который еще в большей степени снижает активность NO-Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний в основном стимулируют окислительный стресс, ослабляя биоактивность N0, способствуют повышенной продукции эндотелием таких вазонстриктров, как эндотелии, ангиотензин II, вазоконстрикторные простаноиды [68, 119]. Эндотелий вырабатывает одновременно и антитромбо-тические факторы, такие как тканевой активатор плазминогена, тромбомодулин и гепарин [206], так и тромботические субстанции, включая фактор Виллибрандта, ингибитор тканевого активатора плазминогена, другие адгезивные гликопротеины [99]. Эндотелий ингибирует репликацию сосудистых гладкомышечных клеток простациклином, NO и В-трансформирующим ростовым фактором [36], вместе с тем продуцирует такие пролиферативные факторы, как эндотелии, тромбоцитарный ростовой фактор, фибробластный ростовой фактор, инсулиноподобный ростовой фактор [68, 79]. В нормальных условиях доминируют вазодилатирующие факторы, подавляя пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток, ингибируя реакции тромбоцитов и лейкоцитов с сосудистой стенкой. В этом направлении эндотелий действует, содействуя увеличению кровотока, противодействуя тромбозу и воспалению. Тем не менее, в определенных условиях, реакция эндотелия драматически меняется.
Например, эндотелий может инициировать вазоконстрикцию в легочных сосудах, уменьшая вентиляцию/перфузию продукцией массивного количества эндотелина [175, 183]. Эндотелий может играть ключевую роль в воспалительной реакции при инфекции, продуцируя адгезивные молекулы и хемокины, поддерживающие агрегацию лейкоцитов и инфильтрацию [45].
Тем не менее, многие сосудистые заболевания, особенно атеросклероз, начинаются с повреждения функции эндотелиальных клеток. Например, ключевые процессы при атеросклерозе включают адгезию моноцитов и инфильтрацию, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов. Этим реакциям эффективно противостоит здоровый эндотелий, но не в состоянии противодействовать поврежденный. Различные причины могут привести к ДЭ, значение которой в настоящее время как инициирующего звена в становлении атеросклероза уже является общепринятым.
Эндотелиальная дисфункция. Существует много патофизиологических и внешних факторов, приводящих к ДЭ, среди которых наиболее известными являются традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний - ГЛП, АГ, сахарный диабет, курение, возраст [102]. Нарушение вазомоторной функции эндотелия плечевой артерии у больных ГЛП было выявлено нами в ранних наших исследованиях [8,14]. Каждый из этих факторов в отдельности может привести к нарушению ЭЗВД, даже до клинических проявлений болезни [51, 59]. Механизм такого нарушения может включать эндотелиальную генерацию супероксиданионов и повышенную деградацию NO, выработку вазоконстрикторных простаноидов и эндотелина, уменьшение продукции простациклина и/или нарушенный синтез [118, 149, 195]. Последнее может быть обусловлено нарушением аффинности NOS к L-аргинину; вызванной липидами нарушением высокой афинности транспортера катионо-аминокислот; уменьшению доступности кофактора тетрагидробиоптерина, увеличению уровня асмметричного диметил-аргинина (АДМА) [58, 106]. Было показано, что АДМА является одной из детерминант ДЭ у лиц с факторами риска атеросклероза и по существу является новым открытым фактором риска сосудистых заболеваний, ингибитором энзима NOS [202]. В сосудистой стенке NOS метаболизирует L-аргинин в N0 и цитрулин [137]. Активность NOS может быть конкурентно блокирована АДМА, но этот эффект может быть нейтрализован L-аргинином и вернуть исходно нормальный уровень продукции N0 [42].
Окислительный стресс и функциональное состояние эндотелия при артериальной гипертонии и ИБС
На данный момент точные механизмы, лежащие в основе повышенного сердечно-сосудистого риска при эндотелиальной дисфункции, остаются недостаочно изученными, сосудистый окислительный стресс может не только вносить значимый вклад в развитие эндотелиальной дисфункции, но и влиять на активность поражения коронарных артерий. Результаты завершившегося 5-летнего проспективного исследования подтверждают эти предположения: благоприятные эффекты внутриартериального введения витамина С на эндотелиальную функцию являются наиболее выраженными у больных с последующими сердечно-сосудистыми событиями, чем у больных без таковых [91].
Подавление образования свободных радикалов может представлять собой намного более эффективный путь устранения неблагоприятных эффектов окислительного стресса в сосудистой стенке, чем попытки нейтрализовать свободные радикалы при помощи витаминов. Для реализации этого подхода надо хорошо пониамть механизмы образования ферментативнх систем, участвующих в образовании свободных радикалов. В клетке можно выделить несколько основных ферментных источников реактивных форм кислорода, среди которых - ксантиноксидаза, NAD(P)H -зависимая оксидаза, NO-синтаза, митохондриальная цепь переноса электронов, ферменты метаболического пути арахидоновой кислоты - липооксигеназа и циклооксигеназа, система цитохрома Р-450, пероксидаза и другие гемопротеины [47]. Кроме того, еще одним значимым фактором образования реактивных форм кислорода в пораженных атеросклерозом сосудах является инфильтрация стенок фагоцитарными клетками, в которых содержится комплекс флавоэнзима, содержащий фермент NAD(P)H-0KCHfla3y и вырабатывающий в большом количестве ионы супероксида 02-. Основным источником реактивных форм кислорода в эндотелиальных клетках, гладкомыщечных клетках сосудов, фибробластах адвентиции является нефагоцитарная NAD(P)H-OKCHfla3a.
Активность этого фермента, в регуляции которого участвуют цитокины, ангиотензин II, была значительно повышена в экспериментальных моделях сахарного диабета, атеросклероза, гиперлипидемии, артериальной гипертонии и при баллонной локальной дестабилизации эндотелия [86]. Повышенное образование свободных радикалов приводит не только к перекисному окислению ЛПНП, но и к инактивации оксида азота, соответственно, к дисфункции эндотелия, которая является известным проявленим атеросклероза. Достаточно много накоплено фактов в пользу стимулирующего влияния ангиотензина II на сосудистый окислительный стресс и вазоконстрикцию [161]. Активация тканевой РААС, равно как и повышение активности системной РААС увеличивает продукцию сосудами рективных кислородных соединений, в т.ч. через активацию мембранной NADH и NADPH-оксидазы (Рис. 6). Эти оксидазные ферменты обнаружены в эндотелиальных клетках, глпдкомыщечных клетках, фибробластах и фагоцитарных мононуклеарных клетках [186]. NADPH оксидаза активируется несколькими патофизиологическими стимулами, анг-П и АГ, продуцирует кисородные радикалы (Ог-) и другие рективные кислородные элементы, приводящие к образованию пероксинитрита (OONO") и других оксислителей. Это может приводить к разрушению N0 в эндотелиальных и гладкомышечных клетках из за оксисления кофактора - тетрагидробиоптерина. Последствия окислительного стресса включают потерю ЭЗВД, экспрессию генов, воспалительный ответ и сохранение АГ. В итоге эти процессы, активированные гипертонией, создают условия для развития атеросклероза. Повышенная сосудистая активность NADH и NADPH оксидаз увеличивает продукцию активных кислородных соединений нескольким путями, в т.ч. повышением активности ксантиновой оксидазы, аутоокислением NADH и инактивацией СОД [135]. Рис. 6. Влияние Ангиотензин II и механического стресса на генерацию кислородных радикалов в сосудистой стенке у больных артериальной гипертонией (Sowers J.R., 2001).
I Нейтрализация кислородными радикалами NO имеет более важные последствия, чем снижение продукции N0 для повреждения вазодилятирующих свойств эндотелия при сахарном диабете и других сосудистых заболеваниях, сопровождающихся повышением активности тканевой РААС. Таким образом, повышенная продукция свободных радикалов (включая кислородные) способствует уменьшению биодоступности N0 с последующим ухудшением ЭЗВД. Реакция взаимодействия свободных радикалов с N0 приводит к образованию пероксинитрита, мощного окислителя, что приводит к еще большей вазоконстрикции и сосудистому повреждению.
Несмотря на убедительные доказательства центральной роли свободных радикалов в развитии сосудистого атеросклеротического поражения, на практике существует всего лишь несколько методов прямой количественной оценки выраженности окислительного стресса у больных. Для этих целей используют, как правило, определение плазменных концентраций некоторых антиоксидантов, таких СОД, глютатионпероксидаза (ГтП) [18]. Для оценки выраженности окисления ЛПНП используют методы определения малонового диальдегида (МД) [1, 98].
Клиническая характеристика групп обследованных больных
Всего включено в исследование 342 человек, из них 78 больных ГБ , 46 больных ГБ в сочетании с гиперхолестеринемией (ОХС более 6,0 ммоль/л), 50 больных ИБС с атеросклерозом коронарных артерий, 124 больных КСХ, 37 здоровых добровольцев (у которых оценивалась вазомоторная функция эндотелия), 12 больных с гиперхолестеринемией. Клиническая характеристика обследованных групп больных представлена на рис.6Более подробно критерии включения представлены в соответствующих разделах (3.1.-3.5, 4.1.-4.3). Критерии исключения: заболевания клапанов, васкулиты, эндокринная патология, сердечная, почечная, печеночная недостаточность, сахарный диабет, нарушения ритма. В группе больных ГБ проводились исследования ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов N0 плазмы, эндотелии-1 плазмы, параметры оксидативного стресса, суточный профиль АД, стандартные клинические исследования (подробно изложены в главах 2.1.,2.3.,2.5). Эта группа включала несколько подгрупп, внутри каждой из которых оценивался эффект на функцию эндотелия и-АПФ, р - блокатора небиволола, антагониста кальция лацидипина, диуретика индапамида, флувастатина и БРА валсартана. Подробно клиническая характеристика больных и соответствующие протоколы исследований представлены в главах 3.1.-3;5.
В группе больных ИБС проводились исследования ЗЗВД коронарных артерий (в отсутствие гемодинамически значимых стенозов), ЭЗВД плечевой артерии, уровня метаболитов N0 плазмы, эндотелии-1 плазмы, ОЭКТ сердца, параметры оксидативного стресса, проводили нагрузочные: тесты и . 24-холтеровское мониторирование ЭКГ, стандартные клинические исследования (подробно методы изложены в главах 2.1 .-2.9.). Y больных КСХ с: тревожно-депрессивным синдромом; дополнительно (главы 2.6.,2.8.) изучали, уровень нейрогормонов; плазмы и, тромбоцитов, проводили психометрическое тестирование, эта- группа: была разделена на 2 подгруппы - 1) для лечения СИОЗС пароксетином; и 2) контрольную группу. Больные КСХ с гиперлипидемией были рандомизированы: к лечению симвастатином. Клиническая характеристика и протоколы исследований подробно изложены в главах 4.3.и 4.4.
С целью изучения особенностей дисфункции эндотелия при ГБ, ГХС, ИБС, в том числе у больных с кардиальным синдромом X (КСХ), и возможностей медикаментозной коррекции выявленных нарушений мы использовали неинвазивный метод определения ЭЗВД периферических артерий, предложенный Celermajer D.S.[53]. Исследование проводилось в Отделе новых методов диагностики ИКК им. А.Л. Мясникова ( руководитель отдела проф. А.Н.Рогоза, руководитель группы УЗ-методов исследований сосудов проф. Т.В.Балахонова). Протокол исследования ЭЗВД в нашей работе был следующим: изменения диаметра правой плечевой артерии оценивали с помощью линейного датчика 7 МГц с фазированной решеткой УЗ-системы Acuson 128хРГ0 (США). Плечевая артерия лоцировалась в продольном сечении на 2-15 см выше локтевого (рис.5). Результаты специального
исследования- оценки точности и воспроизводимости данного метода показывают, что изменение диаметра артерий на 0,1 мм может быть измерено точно и достоверно, и что естественное изменение потоком вызванной дилатации на протяжении 4 мес. крайне незначительно (предельный коэффициент отклонения составил 1,8%) [185].
Вызванную потоком крови ЭЗВД плечевой артерии определяли во время реактивной гиперемии (РГ), вызванной пятиминутной окклюзией плечевой артерии с помощью пневмоманжеты. Эндотелий-независимую вазодилятацию (ЭНЗВД) оценивали по реакции сосуда на сублингвальный прием нитроглицерина 500мкг (НТГ). Изменения диаметра правой плечевой артерии оценивали с помощью широкополосного датчика -7 МРц с фазированной решеткой УЗ-системы Acuson 128ХР10 или Philips SD-800. Исследование проводилось в триплексном режиме (В-режим, цветное допплеровское картирование потока, спектральный анализ допплеровского сдвига частот), изображение записывалось на видеокассету с помощью ВМ Sony SVHS. АД измеряли на левой руке по методу Н.С.Короткова каждые 2 мин. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и скорость артериального кровотока. Затем, для получения увеличенного кровотока, вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места локации плечевой артерии ) и накачивали её до давления, на 50 мм рт ст прешающего систолическое АД (САД) на 5 мин. Сразу после спуска воздуха из манжеты в течении первых 15 сек. измеряли скорость кровотока в артерии и в течение 60 сек записывали диаметр артерии. Через 15 мин. отдыха, после восстановления исходного диаметра артерии пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Изображение артерии записывали в течение 5 мин. Диаметр артерии измеряли на фиксированном расстоянии от анатомических маркеров с помощью измерителей ультразвукового прибора.
Показатели ЭЗВД в пробе с рекативной гиперемией у больных ГБ в сравнении с больными с ИБС, Кардиальным синдромом X, гиперлипидемией и их сочетанием. Коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии
Показатели ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией у больных ГБ, коэффициента чувствительности напряжения сдвига на эндотелии. Вазомоторная функция эндотелия по данным пробы с реактивной гиперемией изучена у 124 больных ГБ 1-2-степени, из них 78 - без ГЛП, 46 больных в сочетании с ГЛП (ОХс плазмы более 6 ммоль/л, ЛПНП более 3,0 ммоль/л). Также этот показтель изучался в группах больных ИБС (с атеросклерозом КА, п=50), КСХ (п=124), у части из них выявлена ГЛП ( КСХ+ГЛП), тревожно-депрессивный синдром (КСХ+ТДС). Средние значения ЭЗВД в изученных группах представлены в таблице 3.
Проанализировав данные пробы с РГ в совокупности с показателями скорости кровотока нами было отмечено, что, несмотря на увеличение скорости потока в фазу РГ более чем в полтора раза у больных ГБ, реакция диаметра была сопоставима с таковой у здоровых людей. В связи с этим совместно с профессором А.Н.Рогозой (руководителем Отдела новых методов диагностики Института клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова) был введен новый показатель оценки ЭЗВД (коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии). Новый показатель ЭЗВД (коэффициент чувствительности напряжения сдвига на эндотелии), учитывающий как изменение диаметра, так и скорости кровотока изучен в специальной выборке больных - у больных с ГБ (п=12) и у лиц с ГХС (п=10) по сравнению с контрольной группой (п=10).
Основную группу (группу ГБ) составили 12 больных с гипертонической болезнью 2 степени повышения АД с уровнем диастолического АД (ДАД) 100-109 мм рт. ст., в возрасте от 37 до 50 лет, мужчин - 7. Все пациенты прошли обследование в отделе ангиологии института Клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, в ходе которого симптоматический характер гипертонии был исключен согласно принятой схеме обследования больных с артериальной гипертонией [143-145]. Во вторую группу (группу ГХС) были включены 10 человек с первичной гиперхолестеринемией Па типа (общий холестерин (ОХс) 6,2 ммоль/л),-в возрасте от 24 до 53 лет, 8 мужчин, не принимавшие гиполипидемических препаратов. Никто из пациентов не имел сахарного диабета, ИБС, перемежающейся хромоты. В исследование не включались курильщики, больные с гипертрофией левого желудочка по данным ЭКГ и ЭХОКГ, а также с атеросклерозом брахиоцефальных артерий по данным дуплексного сканирования. За 2 недели до исследования все гипотензивные препараты были отменены. Контрольную группу составили 10 человек, в возрасте от 30 до 45 лет, мужчин - 7, без сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска (артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, гиперхолестеринемия отягощенный семейный анамнез). Каждому добровольцу проведены: врачебный осмотр, общий и биохимический анализы крови, ЭКГ, дуплексное УЗ сканирование брахиоцефальных артерий. Никто из контрольной группы не получал каких-либо лекарственных препаратов во время исследования. Клиническая характеристика группы ГБ, группы ГХС и группы контроля представлена в Таблице 5. Имеются достоверные различия между группами ГХС и контроля по уровню ОХс и ТГ, между группами ГБ и контроля по возрасту, уровню САД, ДАД, ОХс, ТГ.
В покое средний диаметр плечевой артерии достоверно не отличался между группами. В ответ на повышение скорости кровотока в контрольной группе на 130,8±14,8% диаметр плечевой артерии увеличился на 9,0±1,3%, у больных ГБ скорость кровотока повысилась достоверно выше - на 198,2±14,1% (р=0,004), а диаметр артерии увеличился на 8,9±1,3%. Таким образом, при увеличении стимула - скорости кровотока - в полтора раза, у больных ГБ не происходило соразмерного возрастания ЭЗВД, она оставалась на уровне контрольной группы. В группе ГХС не обнаружено достоверных различий в изменении скорости кровотока во время РГ по сравнению с контрольной группой, однако диаметр артерии увеличился достоверно меньше - на 4,3±1,4%, р=0,02.
Вызванная нитроглицерином вазодилатация достоверно не различалась во всех группах. Мы не выявили корреляции между уровнем общего холестерина и ЭЗВД в исследованных группах.
Учитывая сложность сравнения результатов исследования функции эндотелия в разных группах, когда у одних больных значительно возрастала скорость кровотока, при этом не происходило достоверного изменения диаметра артерии, у других достоверно меньше изменялся диаметр артерии при сравнимых скоростях кровотока, мы вычислили по описанной методике в главе 2.1. чувствительность плечевой артерии к изменению стимула -напряжению сдвига на эндотелии - коэффициент К.
Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига в группе ГБ колебалась в пределах от 1,4 до 11,02, в группе ГХС - от -1,9 до 9,7, в группе контроля - от 4,9 до 18,4 и оказалась достоверно меньше в группах ГХС (р=0,023)иГБ(р=0,017).
Таким образом, введя понятие чувствительности плечевой артерии к изменению напряжения сдвига на эндотелии, мы получили возможность оценивать изменение ЭЗВД, зависящее как от скорости кровотока, так и от изменения диаметра и обнаружили нарушение чувствительности к напряжению сдвига-у больных с ГБ и с ГХС.
В своей работе мы обнаружили, что достоверно большее увеличение скорости кровотока у больных ГБ по сравнению с контрольной группой не приводило к соразмерному увеличению диаметра сосуда, эти данные могут свидетельствовать о нарушении регулирующей тонус функции эндотелия у больных ГБ. При изучении функции эндотелия у пациентов с ГХС, была обнаружена сниженная ЭЗВД: при одинаковом повышении стимула- -скорости кровотока - в сравнении с контрольной группой, дилатация плечевой артерии оказалась, достоверно меньше (4,3%). При этом у двух обследованных диаметр плечевой артерииво время реактивной гиперемии не изменился, а у одного - наблюдалась даже парадоксальная реакция - артерия сузилась. Эти данные совпадают с результатами исследования функции эндотелия у детей с семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 8 до 16 лет, у которых также отмечались сосудосуживающие реакции на реактивной гиперемии [53].
Используя формулу для расчета напряжения сдвига, приведенную в работе В.М.Хаютина и соавт. [30], мы пересчитали ее для линейной скорости кровотока и диаметра артерии и подсчитали величину напряжения сдвига на эндотелии исходно в покое и при реактивной гиперемии. В своей статье [31] В.М.Хаютин с соавторами делает предположение, что при напряжении сдвига (т), большем порогового, малое изменение т, сіт вызывает такое изменение радиуса- (dr), что его относительное изменение (dr/r) оказывается пропорциональным относительному изменению х (dx/x). Это означает, что во всем диапозоне х, в котором осуществляется регуляция, изменение напряжения сдвига с изменением радиуса сосуда определяется уравнением dr/r=K dx/x, где К - коэффициент преобразования.
![Коррекция суправентрикулярных нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца нибентаном (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4344/201135.png "Коррекция суправентрикулярных нарушений ритма у больных ишемической болезнью сердца нибентаном (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Гайфуллина Раушания Фаритовна")
