Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Психонейроиммунные взаимоотношения при шизофрении 12
1.1.1. Становление иммунного направления в биологической психиатрии 12
1.1.2. Генез иммунных расстройств с точки зрения патологии нервной регуляции 14
1.1.3. Взаимодействие нервной и иммунной систем 17
1.1.4. Регуляция иммунных процессов в ЦНС посредством системы цитокинов 26
1.2. Молекулярные механизмы основ предрасположенности к
модификации иммунного ответа при шизофрении 32
1.2.1. Концепция патологии гуморального иммунитета при шизофрении 32
1.2.2. Дизрегуляция клеточного иммунного ответа при шизофрении 33
1.3. Интранозологическое рассмотрение дисбаланса продукции и
рецепции основных иммунорегуляторных цитокинов при 34
шизофреническом процессе
Глава 2. Материал и методы исследования 46
2.1. Общая характеристика клинического материала 46
2.2. Методы исследования 48
2.2.1. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови « 48
2.2.2. Исследование цитокинпродуцирующей способности мононуклеаров периферической крови 51
2.2.3. Определение содержания растворимого рецептора TNFa в супернатантах культуры мононуклеарных лейкоцитов 52 периферической крови
2.2.4. Оценка количества лимфоцитов периферической крови, несущих мембраносвязанные рецепторы к цитокинам 52
2.2.5. Оценка апоптоза лимфоцитов крови 53
2.2.6. Статистическая обработка результатов исследования 55
Глава 3. Результаты собственных исследований 56
3.1. Особенности продукции и рецепции TNFa мононуклеарами крови у больных параноидной шизофренией 56
3.2. Особенности продукции и рецепции IL2 мононуклеарами крови у больных параноидной шизофренией 68
3.3. Особенности продукции и рецепции IL4 мононуклеарами крови у больных параноидной шизофренией 75
3.4. Особенности реализации апоптоза лимфоцитов крови у больных параноидной шизофренией 83
Глава 4. Обсуждение результатов исследования 87
Заключение 129
Выводы 131
Список литературы 133
- Психонейроиммунные взаимоотношения при шизофрении
- Взаимодействие нервной и иммунной систем
- Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови
- Особенности продукции и рецепции TNFa мононуклеарами крови у больных параноидной шизофренией
Введение к работе
Актуальность исследования. В течение длительного времени изучение биологических основ развития психических расстройств было сосредоточено в основном на выявлении структурно-функциональных особенностей мозговой ткани. Это позволило накопить многочисленные данные, указывающие на наличие нейроанатомических, нейрохимических, нейрофизиологических и нейроинтегративных нарушений при шизофрении и других психопатологических состояниях [Аганова Э.А., Уранова Н.А., 1990; PowchickP. et al., 1998; Тиганов A.C., 1999; Yao J.K. et al., 2000; Sperner-Unterweger B.,.2005; Lang U.E. et al., 2007]. Вместе с тем в настоящее время основой стратегии поиска и идентификации биологических детерминант психических расстройств является изучение системных взаимоотношений. Стало ясно, что при шизофрении в патологический процесс вовлекается не только нервная система, на уровне которой разворачиваются структурно-функциональные нарушения. В последние годы особое внимание исследователей привлечено к состоянию иммунной системы при психических расстройствах [Ветлугина Т.П., 2000; Muller N., 2002; Семке В.Я. и соавт., 2003; Schwarz M.J., 2003; Андросова Л.В. и соавт., 2004; Коляскина Г.И. и соавт., 2004; Ветлугина Т.П. и соавт., 2006; Strous R.D., Shoenfeld Y., 2006].
К настоящему времени накоплено достаточное количество фактических данных относительно особенностей функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунной системы при шизофрении. Новые перспективы исследований иммунного дисбаланса при шизофреническом процессе появились благодаря успехам фундаментальной иммунологии, в частности после открытия мессенджеров иммунных реакций - цитокинов [Ярилин А.А., 1997; Фрейдлин И.С., 1999; Ройт А. и соавт., 2000; Симбирцев А.С., 2004; Drzyzga L. et al., 2006]. Нарушения цитокиновой сети ведут к формированию дизрегуляции иммунной системы [Хаитов V.M'. и
7 соавт., 2000; Владимирская Е.Б., 2002; Ebrinc С. et al., 2002; Zhang X.Y. et al., 2003].
Интерес к оценке состояния системы цитокинов у больных психическими расстройствами продиктован тем фактом, что интерлейкины включены в процессы^ взаимодействия нервной и иммунной" систем: IL2 регулирует освобождение дофамина из нейронов полосатого тела [Lapchak Р.А., 1992; Коляскина Г.И. и соавт., 2004]. Клетки мозговой ткани (нейроны и глия) имеют на своей плазматической мембране рецепторы для IL1, IL2 и IL6, а также могут сами продуцировать эти интерлейкины [Zalcman S., 1994]. В литературе встречаются- сообщения, демонстрирующие противоречивость результатов исследования ТЫ- и ТЪ2-цитокинов у больных шизофренией. Так, ряд исследователей сообщают, что содержание JL2, IL4 и TNFa в сыворотке крови, полученной у больных параноидной шизофренией, не изменялось либо увеличивалось по сравнению с таковым у здоровых людей [Schwartz М., 2000; Cazzullo C.L. et al., 2001; Kaminska Т. et al., 2001; Ebrinc C. et al., 2002]. Другие авторы представили данные о снижении продукции ТЫ- и Т1і2-цитокинов мононуклеарными лейкоцитами крови [Kowalski J: et al., 2000; Zhang X.Y. et al., 2002; Mahendran R., Chan Y.H., 2004; Avgustin B. et al., 2005]. При проведении этих исследований принимается во внимание и то обстоятельство, что для лечения больных используются антипсихотические средства — .классические и атипичные нейролептики, которые способны модулировать иммунный ответ [Rapaport М.Н. et al., 2001; Рае C.U. et al., 2006].
Несмотря на пристальное внимание исследователей к данной проблеме, до сих пор остаются нерешенными ряд вопросов: предшествуют ли изменения в иммунной системе, в частности - в цитокиновой сети, манифестации заболевания или являются следствием возникшего патологического процесса: осуществляют ли они защитную функцию или обладают «агрессивными» свойствами, способствуя возникновению психопатологии [Андросова Л.В. и соавт., 2004; Коляскина Г.И. и соавт.,
8 2004; Ветлугина Т.П. и соавт., 2006].
Комплексное исследование продукции и рецепции
иммунорегуляторных ТЫ- и Тп2-цитокинов мононуклеарными лейкоцитами, крови у больных параноидной шизофренией представит, возможность приблизиться к разрешению дискутабельного вопроса фундаментального характера о патогенезе иммунных нарушений при шизофреническом процессе, что в свою очередь, позволит обосновать новые патогенетически оправданные способы диагностики и коррекции дизрегуляции иммунной системы при данной патологии.
Цель исследования: установить особенности продукции и рецепции-мононуклеарными лейкоцитами крови Thl- и Тп2-цитокинов при параноидной шизофрении.
Предпринятое исследование было сосредоточено на решении следующих основных задач:
Установить особенности продукции IL2, IL4 и TNFa мононуклеарными лейкоцитами крови у больных параноидной шизофренией:
Оценить состояние рецепторного аппарата к JL2, IL4 и TNFa мононуклеарных лейкоцитов крови у больных параноидной шизофренией.
Установить роль изменений апоптотической гибели иммунокомпетентных клеток крови в механизмах нарушения их цитокинопосредованной кооперации у больных параноидной шизофренией.
Выявить клинико-имунологические параллели состояния-системы Thl- и Тп2-цитокинов (TL2, IL4 и TNFa) и их рецепторов у больных параноидной шизофренией в зависимости от активности, характера и длительности течения патологического процесса, до и в процессе проведения психофармакокоррекции.
Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование способности мононуклеарных лейкоцитов крови продуцировать цитокины с провоспалительными (IL2, TNFa) и противовоспалительными (IL4) эффектами и комплементарных им рецепторов у больных параноидной
9 шизофренией в зависимости от активности, ^характера и длительности течения патологического процесса, до и в процессе психофармакокоррекции. Установлены увеличение базальной продукции мононуклеарными лейкоцитами крови DL2, снижение секреции IL4 у пациентов с параноидной шизофренией, нарушение презентации в интактной и митоген-стимулированных культурах мононуклеарных лейкоцитов крови мембрано-ассоциированных форм рецепторов к IL2 и IL4. Получены новые данные, свидетельствующие о том, что при обострении параноидной шизофрении имеют место повышение базальной продукции TNFa и его растворимого рецептора; в период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) нарушена продукция мембраносвязанной и растворимой форм рецептора к TNFa на фоне снижения содержания TNFa в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов крови. Выявлено, что нарушение реализации апоптоза лимфоцитов при параноидной шизофрении (стимулирование апоптоза лимфоцитов . при обострении заболевания, угнетение программированной гибели лимфоцитарных клеток у пациентов на фоне проведения психонейролептикотерапии) сопряжено с дисфункцией TNFa-индуцированного пути регуляции программированной гибели лимфоцитов. Получены приоритетные данные, свидетельствующие, о том, что продукция и рецепция иммунорегуляторных цитокинов (IL2, LL4, TNFa) в зависимости от типа течения- параноидной шизофрении (непрерывное, эпизодическое течение) характеризуются однонаправленными, разной» степени выраженности изменениями и не зависят от продолжительности заболевания.
Теоретическая и практическая значимость. Выявленные закономерности нарушения системы- иммунорегуляторных Thl/Th2 цитокинов (IL2, IL4, TNFa) и рецепторов к ним у больных параноидной шизофренией раскрывают новые патофизиологические аспекты шизофренического процесса. Результаты исследования могут быть положены в основу разработки патогенетически обоснованных подходов- к
10 прогнозированию клинического течения шизофрении, а также способов предупреждения и коррекции дизрегуляции иммунной системы при шизофреническом процессе.
Положения, выносимые на защиту:
У больных параноидной шизофренией имеет место'дисбаланс продукции и рецепции мононуклеарными лейкоцитами крови EL2, IL4 и TNFa, характер и степень выраженности которого определяется активностью и особенностью течения шизофренического процесса.
При параноидной шизофрении нарушена реализация программированной гибели лимфоцитов крови.
Апробация и реализация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на научно-практической конференции «Развитие биопсихосоциального подхода в сфере охраны психического здоровья» (Томск, 2005), Всероссийской научно-практической конференции «Современные принципы терапии и реабилитации психически больных» (Москва, 2006), Межрегиональной научно-практической конференции «Вопросы охраны психического здоровья, обеспечения^ доступности и качества оказания психиатрической помощи» (Барнаул, 2007), II международной научной конференции «Фундаментальные исследования в биологии и медицине» (Черногория, Бечичи, 2007), IV международной научной конференции «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (Хорватия, Пула, 2007).
Основные результаты диссертационного исследования, включены в лекционный курс по патологической физиологии (разделы «Патофизиология иммунной системы») для студентов лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава, внедрены в учебный процесс кафедры фундаментальных основ клинической медицины в разделы "Клиническая патофизиология реактивности организма", "Молекулярные основы патологии", кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ФПК и ППС в раздел "Шизофрения, шизотипические и бредовые расстройства".
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8.работ, из которых 2 — в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 26 таблицами. Библиографический указатель включает 417 источников (94 отечественных и 323 иностранных).
Психонейроиммунные взаимоотношения при шизофрении
Первым, кто опубликовал термин "психонейроиммунология" был Д.Ф. Соломон и соавт. в 1964 г [Kiecolt-Glaser J.K. et al., 2002]. Вместе с тем, в мировой литературе принято считать, что начало исследований в области психонейроиммунологии связано с экспериментами R. Ader [1975], который-изучал формирование условного рефлекса вкусового отвращения у крыс. Животные, которые были повторно подвергнуты условному раздражителю (предварительно у них циклофосфамидом были вызваны иммунодепрессивные эффекты), показали ослабленную выработку антител на эритроциты овцы [Ader R. et al., 1975]. Результаты этих экспериментов продемонстрировали, что иммунная система подчиняется классическому условному рефлексу.
Комплексное исследование в области психонейроиммунологии было направлено на изучение поведенческих влияний на иммунитет, начавшееся в 50-х годах прошлого столетия с исследования взаимовлияния стрессовых факторов и течения инфекционных болезней. Н. Besedovsky, Е. Sorkin [1977] предприняли систематическое исследование взаимосвязи нейроэндокринной и иммунной систем как самостоятельной сети организма и изучение ее влияния на эффекты иммунного ответа. D.L. Felten [1987] описал прямой контакт норадренергических симпатических нервных волокон с лимфоцитами и макрофагами [Williams J.M: et al., 1981; Mignini F. et al., 2003; Nance D.M., Sanders V.M., 2007; Quan N, Banks WA., 2007]. Он показал, что эти нервные волокна были локализованы в определенных местах лимфатических органов, формируя синаптико-подобные соединения с Т-лимфоцитами и макрофагами [Felten D.L. et al., 1987; Mignini F. et al., 2003; Kerr D. et al., 2005; Nance D.M., Sanders V.M., 2007]. При изучении этих "трудно-проводимых" соединений между мозгом и иммунной системой была показана лидирующая роль влияний цитокинов при изменении нервных реакций.
Таким образом, полученные факты явились основой для концептуального понимания передачи сигналов между нервной и иммунной системами. Все эти исследования демонстрировали влияние центральной нервной системы на иммунные функции организма. Одновременно с этим происходило становление концепции о взаимонаправленности нейроиммунных взаимодействий. Однако исторически сложившаяся парадигма мозга как иммунологически привилегированного органа замедляла продвижение исследований в направлении изучения действия иммунной системы на мозг и поведение. Тем временем современными авторами признается, что иммунные клетки проникают в мозг даже при нормальных состояниях [Banks W.A., 2006]. Кроме того, установлено, что все виды мозговых нервных клеток, глиальные, а также эндотелиальные клетки являются чувствительными к основным мессенджерам иммунной системы — цитокинам [Schwarz M.J., 2003; Goncharova L.B., Tarakanov А.О., 2007].
Прямое доказательство активации нервной системы цитокинами впервые было получено после инъекций различных цитокинов в мозговые желудочки. Исследователи установили, что цитокины могут активизировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, вызывать лихорадку, продлевать медленно-волновой сон, уменьшать потребность в пище и воде, а также изменять двигательную активность [Duff G.W. et al., 1983; Berkenbosch F. et al., 1987; Sapolsky R. et al., 1987; Chance W.T. et al., 1991; Crestani F. et al., 1991; McCarthy D.O., 2000; Zalcman S.S., 2002]. Эти эффекты были обнаружены не только у экспериментальных животных, но также и у людей, которые получали инъекции цитокинов при терапии рака. Цитокином, наиболее изученным как медиатор нейро-иммунных взаимодействий, является интерлейкин (IL) 1. Позднее рядом авторов было показано, что и другие цитокины, такие как фактор некроза опухоли альфа (TNFa), интерфероны (IFN), IL2, IL6 и IL12 могут вызвать один или несколько из вышеупомянутых эффектов [LeMay L.G. et al., 1990; Kapas L., Krueger J.M., 1992; Ribeiro R.C..et al., 1993; Kimura M. et al., 1994; Takahashi S. et al., 1999; Atkins M.B., 2002; Dinarello С A., 2005; Dunn A J., 2006; Okun M.L. et al, 2007; Church L.D. et al., 2008].
Таким образом, в мировой медицинской литературе имеются факты влияния цитокинов на центральную нервную систему. Однако до сих пор отсутствуют описания конкретных механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем, а также участия в них конкретных цитокинов.
В настоящее время существует точка зрения рассмотрения генеза иммунных расстройств при заболеваниях нервной системы с позиции патологии нервной регуляции. Столь пристальное внимание к психонеироиммунным взаимоотношениям продиктовано тем, что нервная-и иммунная системы, помимо осуществления своих специфических реакций, выполняют в комплексе с эндокринной системой общую функцию поддержания гомеостаза организма. В реализации этого эффекта системы действуют как единая - нейроиммуноэндокринная система, регулируемая нейромедиаторами, нейропептидами, гормонами, лимфокинами, по отношению к которым клетки имеют соответствующий рецепторный аппарат [Крыжановский Г.Н., 1998; Webster J.I. et al., 2002; Eskandari F. et al., 2003; Leonard B.E., 2006; Briones T.L., 2007; Kemeny M.E., Schedlowski M., 2007].
Взаимодействие нервной и иммунной систем
Нервная и иммунная системы имеют ряд общих черт в принципах функционирования [Brostoff J. et al., 1999]. Только, эти системы способны распознавать и запоминать объект, то есть мозг и иммунная- система — две организменные структуры, обладающие памятью. Взаимодействие между нервной и иммунной системами осуществляется с помощью растворимых медиаторов. В настоящее время установлено, что лимфоциты имеют рецепторы для ряда нейромедиаторов, таких как ацетилхолин, дофамин, энкефалины и эндорфины. В то же время мозг относится к так называемым "забарьерным" органам, в которых в нормальных условиях развитие иммунного ответа практически невозможно. Это связано с отсутствием обычного лимфатического дренирования мозга, низким уровнем экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (МНС - major histocompatibility complex) на клетках мозга, . наличием гематоэнцефалического барьера [Schwarz M.J., 2003; Banks W.A., 2006].
Все эти факторы, и особенно наличие четкого анатомического разграничения между иммунной системой и нервной тканью, дают основание считать ЦНС иммунологически привилегированным органом. Тем не менее, несмотря на отсутствие или почти отсутствие в ЦНС дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов, различные формы иммунного ответа могут возникать и развиваться при соответствующих условиях как в центральной, так и в периферической нервной системах. Для принятия такой позиции имеются следующие предпосылки. Во-первых, ЦНС имеет развитую фагоцитарную систему, представленную глиальными клетками, способными при активации продуцировать различные цитокины. Во-вторых, активированные Т-лимфоциты могут преодолевать гематоэнцефалический барьер и, проникая в ЦНС, обеспечивать иммунологический надзор. Однако инициация любого типа иммунного ответа в ЦНС является нежелательным явлением и всегда ведет к возникновению того или иного патологического процесса [Хаитов P.M., 2001; Lossinsky A.S., Shivers R.R:, 2004; Coisne G. et al., 2007; Smorodchenko A. et al., 2007].
Формирование иммунного ответа обеспечивается- наличием антигена, антигенпредставляющих клеток," Т-, В-лимфоцитов, цитокинов, продуцируемых антигенпредставляющими клетками, Т- и В-клетками. Рассмотрим их более подробно.
Наиболее древний механизм защиты организма от чужеродного агента — фагоцитоз, который в головном мозге осуществляется клетками глиальной системы. Однако удаление проникших.в ЦНС патогенов далеко не единственная функция клеток этой системы. Глия „продуцирует ряд биологически активных веществ, необходимых для функционирования нервных клеток. В то же время глиальные клетки являются потенциальными антигенпредставляющими элементами, необходимыми для инициации иммунного ответа. Кроме того, мозг имеет элементы лимфатического дренирования и некоторую возможность для проникновения в него активированных Т-клеток, вероятно, для иммунологического надзора.
Наиболее выраженными иммуногенными свойствами в ЦНС обладают белки мембраны миелина нервных клеток и нервных волокон. К ним относятся гидрофобный протеолипидный белок, гидрофильный основной белок миелина, миелин-ассоциированньй гликопротеин, миелин.-., олигодендроцитарный гликопротеин и другие.
Необходимо подчеркнуть, что все перечисленные протеины и гликопротеины являются аутоантигенами для, собственного организма, причем из этих веществ основной белок миелина обладает наибольшими иммуногенными и энцефалитогенными свойствами [Гусев Е.В. и соавт., 1977; Svennerholm L. et al., 1994]. Механизм, с помощью которого белки и гликопротеины мозга становятся иммуногенными, окончательно не изучен. Причиной этого может быть аберрантная экспрессия молекул МНС класса I, индуцированная вирусами экспрессия новых антигенов. Не исключена также возможность, появления иммунногенных пептидов при фагоцитозе-миелина клетками микроглии, что при соответствующих условиях ведет к инициации-иммунного ответа.
Известно, что мозг сравнительно» беден антигенпредставляющими клетками [Yong V.W. et al., 1991; Antel J. et al., 1998]. Однако при соответствующих условиях такие клетки, интенсивно экспрессирующие молекулы МНС, могут появляться в ЦНС в повышенных количествах. Антигенпредставляющие клетки в ЦНС характеризуются экзогенным и эндогенным происхождением.
Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови
В основу работы положены: результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 80- больных параноидной шизофренией,,, мужского пола в возрасте от 19 до 53; (средний возраст составил 33±1 года); проводившегося на базе стационарных отделений Томской; областной; клинической психиатрической больницы (главный врач — Заслуженный врач РФ; д-р мед. наук А.П; Агарков).
Диагностическая оценка и клиническая: верификация психических расстройств проводились в. соответствии с Международной .Классификацией Болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Комплексному исследованию функциональных свойств мононуклёаров крови предшествовали катамнестический анализ каждого случая, а также: оценка- психического статуса пациентов. Критериями исключения; из: исследования являлись наличие инфекционных заболеваний,, обострений хронических соматических, неврологических заболеваний, алкогольной и/ наркотической; зависимости-пациентов:.
Диагноз был верифицирован: в: ходе настоящей и-:. предыдущих: госпитализаций в психиатрический; стационар: Обязательной явилась процедура ретроспективного анализа динамики: шизофренического-процесса путем: изучения архивных историй болезни:,, атакже амбулаторных карт.Жрт их детальном анализе оказалось, что у большинства больных заболевание: начиналось в возрасте от 20: до 30 лет (в среднем; - 23±Г года).. Между тем среди, обследованных душевнобольных встречались", пациенты, с манифестацией шизофрении как в. 16 лет,.так;и в;34 года: Средняя давность заболевания; определявшаяся по данным психиатрического учета;, оказалась равной:8,7±0,6 лет.
С учетом характера течения, темпа прогредиентности и длительности; шизофренического процесса; особенностей проведения: психофармакокоррекции, а также ведущих продуктивных и негативных расстройств были вьщелены следующие субпопуляции больных шизофренией.
Обследование 46 пациентов проводилось на фоне клинически выраженного обострения шизофренического процесса непосредственно при госпитализации в психиатрический стационар до назначения психофармакокоррекции. Основными критериями включения больных в исследование являлись: наличие бредово-галлюцинаторной симптоматики; удовлетворительное соматическое состояние, подтвержденное впоследствии результатами лабораторного (клинический, общий анализ крови, общий анализ мочи) и инструментального (электрокардиография, рентгенография и др.) методов исследования; отсутствие сведений о применении психотропных лекарственных средств в течение 6 и более месяцев, предшествовавших госпитализации. Отсутствие поддерживающей терапии было обусловлено тем, что у пациентов либо отмечалась стойкая ремиссия заболевания длительностью более 6 месяцев, не требующая психофармакокоррекции, либо больные самостоятельно прекратили прием нейролептиков.
Клиническая картина была представлена острой параноидной симптоматикой с выраженной аффективной напряженностью, псевдогаллюцинациями, бредовыми идеями воздействия, отношения, преследования, явлениями психического автоматизма, актуальными болезненными переживаниями и др. Повторное обследование этих больных проводилось через 1,5-2 месяца при выписке из стационара в момент регресса психопатологической симптоматики в состоянии неполной терапевтической ремиссии, полученной в результате проведения» традиционной психофармакокоррекции (аминазин, галоперидол, азалептин, трифтазин, амитриптилин и др.).
Отдельную категорию обследованных больных составили 34 пациента с параноидной шизофренией, у которых проведение нейролептической терапии не приводило к полной редукции продуктивной психопатологической симптоматики. Все пациенты- получали: психофармакотерапию, характеристики которой (спектр и дозировки; препаратов, темпы наращивания, способы введения) отвечали современным принципам адекватности лечения. В- зависимости от особенностей психического и; сомато-неврологического статуса: больных,, особенностей их реагированияша препараты терапия своевременно корригировалась.
Непрерывное течение параноидной шизофренишбыло диагностировано у 33 больных, эпизодическое (погМКБ-10 рубрика F20101-03) — у 47 больных.
В-зависимости: от длительности заболеванияшациенты были разделены; на три группы: заболевание, с длительностью» от 1-го до 5-ти, лет было: выявлено у 28;(35,0%) человек, от 5-ти-до 10-ти.лет - у 3Г пациента5(-38,75%); более 10 лет — у 21.(26,25%) больного.
Контрольную группу составили 35; практически здоровых; доноров; мужского пола, не; предъявлявших на момент обследования жалоб соматического и психического? профиля, выполнявших; полный объем профессиональных обязанностей и ведущих привычный образ жизни:
Особенности продукции и рецепции TNFa мононуклеарами крови у больных параноидной шизофренией
Известно, что между ТЫ и Th2 путями иммунного ответа существуют отношения антагонизма. Возникающее доминирование одного типа Т-хелперов-г над другим в дальнейшем закрепляется, что определяет преобладающую форму иммунного . ответа [Reiner S.I., Seder R.A., 1995; Romagnani S., 1997]. В связи с этим в нашей работе мы проводили оценку способности мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных параноидной шизофренией продуцировать основные Thl/Th2 иммунорегуляторные цитокины - IL2 и IL4, соответственно.
Одним из ключевых цитокинов, секретируемых ТЫ-лимфоцитами, является ІЬ2 [Фрейдлин И.С., 1996,. 2001; Mason D.\ Powrie F., 1998; Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А., 1999; Хаитов P.M., 2001; Samuel С.Е., 2001]. IL2, продукция которого является индуцибельной, служит фактором роста Т-клеток и обеспечивает дифференцировку цитотоксических лимфоцитов [Симбирцев А.С., 1998, 2002, 2004; Хаитов P.M., 2000, 2001]. IL2 стимулирует клеточное деление как Т-хелперов, синтезирующих его в ответ на антигенную стимуляцию, так и Т-киллеров, действуя по аутокринному и паракринному типам [Симбирцев А.С., 1998]. Кроме того, EL2 вызывает функциональную активацию Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток, моноцитов, тканевых макрофагов, направленную на участие клеток в защитных реакциях организма [Ярилин А.А., 1999]. В Т-лимфоцитах он стимулирует продукцию самого IL2 и усиливает их цитотоксические свойства. В«В-лимфоцитах IL2 стимулирует синтез антител, в NK-клетках — противовирусную активность, в моноцитах — продукцию провоспалительных цитокинов и фагоцитоз [Симбирцев А.С., 1998, 2004; McClary Н. et al., 2000].
ФГА- и ЛПС-стимулированная in vitro продукция IL2 мононуклеарными клетками крови у здоровых доноров составила 198,30±20,81 и 165,83±11,18 пг/мл, соответственно. Содержание этого цитокина в супернатантах интактной культуры клеток оказалось равным 42,70±7,38 пг/мл (табл. 12).
В результате проведенного нами исследования продукции IL2 у больных параноидной шизофренией, получавших нейролептикотерапию, мы обнаружили, что содержание цитокина в супернатантах интактных культур мононуклеарных лейкоцитов периферической крови было достоверно-увеличено по отношению к аналогичному показателю у здоровых доноров (табл. 12).
При этом максимальное возрастание значений показателя в интактных культурах иммунокомпетентных клеток периферической крови было зарегистрировано у больных параноидной шизофренией после проведения психофармакотерапии независимо от наличия-или отсутствия продуктивной симптоматики, то есть как в группе больных шизофренией с редукцией психопатологической симптоматики, так и у пациентов, резистентных к нейролептикотерапии (в 5,5 (р 0,001) и 5,7 (р 0,001) раз, соответственно, по отношению к контрольной группе и в 2,1 (р 0,01) и 2,2 (р 0,01) раза, соответственно, по отношению к аналогичным показателям у пациентов в период обострения заболевания до начала проведения терапии) (табл. 12).
Изменения индуцибельной продукции IL2 мононуклеарными лейкоцитами у больных параноидной шизофренией носили противоположный характер. Как у больных параноидной шизофренией в период обострения психопатологической симптоматики (до проведения психофармакотерапии), так и у тех же пациентов в период редукции психопатологической симптоматики (после проведения психофармакотерапии) в супернатантах ФГА- и ЛПС-стимулированных in vitro культур мононуклеаров содержание IL2 оказалось сниженным относи тельно, аналогичного показателя у здоровых доноров. У больных параноидной шизофренией, резистентной к психо фармакотерапии, содержание IL2 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов при стимуляции клеток in vitro ФГА и ЛПС оказалось сниженным относительно аналогичного показателя в интактной культуре клеток (р 0,05), однако, было сопоставимо с подобным параметром у здоровых доноров (табл. 12).
Как показала сравнительная оценка содержания IL2 в супернатантах культур мононуклеарных лейкоцитов периферической крови в зависимости от типа течения заболевания, у пациентов с параноидной шизофренией отмечалась общая тенденция к увеличению конституциональной и снижению индуцибельной продукции IL2 относительно соответствующих значений в группе контроля вне зависимости от характера течения шизофренического процесса (табл. 13).
