Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор. Особенности ФР развития ССЗ у женщин в климактерии и возможности их коррекции . 13
1.1. Актуальность проблемы ССЗ у женщин 13
1.2. Особенности формирования ССЗ у женщин в менопаузальном периоде жизни . 15
1.3. Влияние менопаузальной гормональной терапии на кардио-метаболические риски у женщин в постменопаузе 22
1.4. Кардио-метаболические эффекты цитопротективной терапии 27
1.5. Заключение 32
Глава 2. Материалы и методы 33
2.1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование. Протокол исследования 33
2.2. Методы исследования 37
2.2.1 Антропометрические методы 37
2.2.2 Инструментальные методы исследования 38
2.2.3 Лабораторные методы исследования 42
2.2.4 Анкетирование 43
Глава 3. Результаты собственных исследований 45
3.1. Результаты исследования тяжести КС, показателей СМАД, структурно- функционального состояния артерий, антитромбогенной активности сосудистой стенки, углеводного и липидного обмена у женщин в ранней постменопаузе 45
3.2. Динамика показателей СМАД на фоне терапии мельдонием и МГТ у женщин в ранней постменопаузе . 50
3.3. Результаты терапии мельдонием и МГТ на параметры структурно-функционального состояния артерий у женщин в ранней постменопаузе 53
3.3.1. Динамика параметров жесткости артерий через 16 недель лечения мельдонием и МГТ 53
3.3.2. Динамика ТИМ ОСА 59
3.3.3. Динамика ЭЗВД 57
3.3.4. Динамика антитромбогенной активности сосудистой стенки 58
3.4 Динамика клинической картины и показателей биохимических показателей в исследуемых группах женщин 62
Глава 4. Обсуждение полученных результатов 70
Выводы 84
Практические рекомендации 87
Список сокращений 88
Список литературы 91
- Особенности формирования ССЗ у женщин в менопаузальном периоде жизни
- Инструментальные методы исследования
- Динамика показателей СМАД на фоне терапии мельдонием и МГТ у женщин в ранней постменопаузе
- Динамика антитромбогенной активности сосудистой стенки
Особенности формирования ССЗ у женщин в менопаузальном периоде жизни
В начале 21 века результаты завершившихся исследований в Европе и США показали, что вопреки сложившемуся мнению, о том, что ССЗ страдают в основном мужчины, женщины от этих заболеваний погибают значительно чаще [150; 235; 289]. В России, по данным исследований академика РАН Оганова Р.Г. женщины, несмотря на то, что живут в среднем на 12 лет дольше мужчин, умирают от ССЗ существенно чаще (в 2007 году коэффициент смертности у мужчин составил 812, у женщин – 853) [41].
ССЗ женщины начинают страдать в среднем на 10 – 12 лет позже, чем мужчины, что обусловлено нарастающим дефицитом эстрогенов и наступлением менопаузы [65]. Международным сообществом постоянно активно изучаются изменения, происходящие в организме женщины в течение жизни. На основании глубокого анализа результатов научных исследований, в 2012 году группа Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW+10) выделила раннюю постменопаузу, как период, в котором возможно предупредить развитие фатальных последствий дефицита эстрогенов [147].
Актуальность этой проблемы обусловлена высокой численностью в России женщин в возрасте перименопаузы, то есть с дефицитом эстрогенов (46%) [66, 68]. Гормональные изменения, происходящие в организме женщины при преждевременной (прекращение менструаций до 40 лет) и ранней менопаузе (стойкое прекращение менструации в 40-45 лет), а также и при наступлении естественной менопаузы, не только ухудшают качество жизни женщины, но и могут снизить её продолжительность [69]. Специфическими проявлениями в период климактерия могут быть вазомоторная нестабильность, психологические, психосоматические расстройства и урогенитальные симптомы [107; 139; 143; 178; 206; 280; 281], появление которых заставляет многих женщин обращаться за медицинской помощью, но многие из них не подозревают о долгосрочных последствиях дефицита эстрогенов, к которым в первую очередь относятся ССЗ и остеопороз. Таким образом, многие женщины в постменопаузе уже имеют латентные признаки этих заболеваний и нередко такие серьезные осложнения, как инфаркт миокарда (ИМ) или переломы вследствие остеопороза, возникают до первого обращения к врачу-гинекологу с вазомоторными жалобами [59; 141; 173].
У многих женщин уже в переходный период (в пременопаузе) начинают развиваться взаимосвязанные сосудистые и метаболические нарушения, которые проявляются нарастанием массы тела, развитием висцерального ожирения, дислипидемией, ИР и ЭД [68; 130; 183; 237; 261]. Связанное с наступлением менопаузы изменение пропорций тела по типу андроидного ожирения способствует повышению резистентности к инсулину на периферии наряду с повышением уровня АД и ухудшением липидного профиля. Прослеживается четкая взаимосвязь между длительностью постменопаузы и уровнем АД, поскольку параллельно с изменением гормонального статуса происходит увеличение симпатического тонуса, активация РААС и повышение чувствительности к соли у женщин [30; 70; 200; 176]. С клинической точки зрения высокий уровень АД является одним из самых важных сердечно-сосудистых факторов риска у женщин в постменопаузе, т.к. в 4 раза повышает риск развития ССЗ по сравнению с лицами того же возраста с нормальным уровнем АД. Результаты крупного популяционного исследования еще раз подтверждают важность снижения уровня АД у женщин для снижения сердечнососудистого риска по сравнению с мужчинами [95].
Особую группу высокого сердечно-сосудистого риска составляют женщины с КС, чем отличаются от таковых без КС [137]. Результаты исследования Women s Health Across the Nation (SWAN) убедительно продемонстрировали значительно большую частоту встречаемости изменений со стороны ССС и АГ у женщин с КС и вазомоторными симптомами [271].
Особенности формирования ССЗ у женщин в менопаузальном периоде жизни В репродуктивном возрасте женщины крайне редко страдают заболеваниями, обусловленными развитием атеросклероза, что связано с защитными свойствами эстрогенов в отношении ССС [79; 84; 108]. Повышение заболеваемости ССЗ ассоциируется у женщин с нарастающим дефицитом эстрогенов в перименопаузальном периоде. Таким образом, у женщин, в отличие от мужчин имеется эстроген-зависимый фактор риска ССЗ [194].
Значимость многих традиционных ФР, особенности развития ССЗ, эффективность лекарственной терапии у мужчин и женщин существенно различаются. У значительного числа женщин атеросклеротические изменения в артериях обнаруживаются в отсутствие классических ФР, у 2/3 женщин до развития сосудистого события клиника ССЗ отсутствует. Имеются сложности клинической интерпретации симптомов ССЗ в связи с особенностями вегетативных реакций, инструментального обследования в связи с высокой частотой обнаружения ложноположительных результатов исследования. Женщины реже получают адекватное медикаментозное лечение, эффективность хирургического лечения у них также ниже по сравнению с мужчинами.
Используемые в качестве первичной профилактики ССЗ статины и ацетилсалициловая кислота мало эффективны у женщин с низким или умеренным сердечно-сосудистым риском (ССР), по сравнению с мужчинами, у которых они эффективно снижают частоту сердечнососудистых событий даже у лиц с низким риском [33; 236].
Подавляющее большинство как врачей, так и женщин не информированы о высоком риске и об особенностях развития и течения ССЗ у женщин. До сих пор бытует мнение о том, что основную опасность для женщин представляет рак молочной железы, что составляет 4% в структуре женской смертности. В то время, как самый большой вклад в смертность женщин вносит острый ИМ - 24% [61; 276].
Инструментальные методы исследования
Для определения антитромбогенной (антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической) активности сосудистой стенки использовалась манжеточная проба, основанная на создании кратковременной локальной ишемии при окклюзии сосудов плеча манжеткой сфигмамонометра по методике В.П. Балуда и соавт., 1988 [5].
Агрегацию тромбоцитов определяли при помощи лазерного анализатора агрегации «Биола», г. Москва. В качестве индуктора агрегации использовался аденозиндифосфат (АДФ) в конечной концентрации 2,5 мкМ. Прогрессивную активность антитромбина III (АТIII) и фибринолитическую активность (стимулированный XII-а зависимый эуглобулиновый лизис) плазмы определяли с помощью набора реактивов фирмы «Технология-Стандарт». Суммарную антиагрегационную и фибринолититческую активность сосудистой стенки выражали в виде индексов - отношение показателей степени агрегации тромбоцитов и времени фибринолиза до и после окклюзии сосудов плеча, суммарную антикоагулянтную активность сосудистой стенки выражали индексом в виде частного от деления прогрессивной активности АТIII после наложения манжеты на его активность до наложения манжеты.
Показатели липидного, углеводного обмена, мочевой кислоты, мочевины, креатинина, аланиламинотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего билирубина, общего анализа крови определяли в лаборатории ГКБ № 50. Показатели липидного обмена. Содержание ОХС, ТГ и ХС ЛПВП в сыворотке крови определяли ферментативным колориметрическим методом, используя наборы фирмы «DIASYS» (Германия). Результаты выражены в ммоль/л. Показатель ХС ЛПНП вычисляли по формуле Фридвальда и соавт.:
Анкета для оценки тяжести климактерического синдрома (ММИ) Для оценки тяжести климактерического синдрома в работе применяли модифицированный менопаузальный индекс (ММИ), состоящий из трех шкал: обменно-эндокринных, нейровегетативных и психоэмоциональных нарушений. Степень выраженности симптомов оценивалась от 0 до 3 баллов. Каждый комплекс симптомов анализируется отдельно. Сумма баллов в группе нейровегетативных симптомов менее 10 баллов означает отсутствие климактерического синдрома; 11-20 баллов – слабую; 21-30- среднюю; свыше 30 баллов – тяжелую степень тяжести этого синдрома. При оценке обменно-эндокринных и психоэмоциональных симптомов сумма баллов от 1 до 7 баллов- слабая степень; 8-14 баллов- средняя степень и свыше 14 баллов- тяжелая степень. (Приложение №1).
Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы «Statistica 6.0». В случае нормального распределения изучаемые признаки представлены в виде M±SD и в виде медианы и интерквартильного интервала [Ме (25%;75%)], если изучаемые признаки не имели нормального распределения. Для качественных показателей вычисляли абсолютные и относительные частоты. При анализе межгрупповых различий количественных показателей использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Для выявления существующих различий по качественным признакам использовали точный критерий Фишера, критерий 2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался р 0,05.
Динамика показателей СМАД на фоне терапии мельдонием и МГТ у женщин в ранней постменопаузе
Несмотря на отсутствие достоверных изменений данного показателя у женщин обследуемых групп, у пациенток 1 и 2-й групп отмечалась отчетливая тенденция к уменьшению этого показателя и некоторое его повышение у женщин группы контроля.
В 2006 г. Dolan E. et al. [122] был введен показатель амбулаторного индекса ригидности артерий (AASI), отражающего суточную жесткость артерий, который коррелировал с аортальной СПВ, ПАД, индексом аугментации. В ряде исследований была показана его высокая прогностическая значимость как предиктора сердечнососудистой смертности.
В нашем исследовании достоверное снижение амбулаторного индекса ригидности было отмечено только в группе женщин, принимавших МГТ, у пациенток группы мельдония отмечена отчетливая тенденция к уменьшению данного показателя. В группе контроля напротив отмечено недостоверное увеличение AASI.
В отличие от аортальной СПВ – как показателя, наиболее точно характеризующего жесткость аорты, индекс аугментации, артериальный индекс ригидности плечевой артерии и амбулаторный индекс ригидности артерий – косвенные показатели артериальной жесткости. По нашему мнению эти показатели должны анализироваться в комбинации, поскольку отражают различные аспекты артериальной ригидности.
Комплексная оценка ригидности артерий при СМАД позволяет не только стратифицировать больных по риску сердечно-сосудистых осложнений, особенно у тех пациентов, где при обычном обследовании не выявляются поражения органов-мишеней, а при использовании традиционных способов стратификации риска (оценка по шкале SCORE, Фрамингемской шкале) оценочный сердечно-сосудистый риск занижен, но также может использоваться для контроля за эффективностью проводимой терапии.
Результаты многих популяционных исследований подтвердили важное значение выявленного при УЗИ повышения ТИМ ОСА как значимого маркера неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза, в том числе высокой вероятности вовлечения коронарных артерий [191; 211]. В крупном популяционном исследовании AtheroscleroticRiskinCommunities (ARIC) в течение более чем шестилетнего наблюдения за пациентами охарактеризованы распространенность, гендерные различия и прогностическая ценность атеросклеротического поражения сонных артерии в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Вероятность инсульта у женщин с ТИМ 1 мм превосходила этот показатель у участниц с ТИМ П6 мм в 8,5 раз, у мужчин аналогичное сопоставление свидетельствовало об увеличении риска инсульта только в 3,6 раза [110].
В нашем исследовании до лечения средние показатели ТИМ превышали 0, 8 мм. В качестве нормативных величин ТИМ ОСА использовались, рекомендованные ВНОК - для женщин от 40-60 лет -0,8 мм, старше 60 лет - 0,9 мм. Увеличение ТИМ ОСА выше нормативных величин было выявлено у 11 (28,9%) женщин 1-й группы, у 8 (28,6%) пациенток 2-й группы и у 8 (26,7%) женщин из группы контроля. На фоне терапии достоверная положительная динамика выявлена только на терапии МГТ. Отсутствие динамики у женщин, принимавших мельдоний, в сравнении с увеличением ТИМ в контрольной группе, можно расценить, как положительный результат.
Интересными представляются результаты анализа эффективности терапии МГТ и мельдонием на степень тяжести КС. Недавно опубликованы данные, свидетельствующие о том, что приливы являются маркером неблагоприятных сосудистых изменений у женщин, поскольку при наличии выраженных приливов отмечалось снижение вазодилятации, вызванной кровотоком, и более значительные показатели кальцификации коронарных сосудов [135]. Женщины, предъявляющие жалобы на приливы, демонстрировали статистически значимо более высокие уровни САД не только в дневные часы, но и при суточном мониторировании этого показателя, характеризовались менее благоприятным профилем сердечно сосудистого риска [70; 140]. В нашем исследовании терапия МГТ оказала выраженный положительный эффект на проявления КС. Однако это было ожидаемо, так как МГТ непосредственно предназначена для лечения КС. КС – одно из главных показаний для назначения МС. Терапия мельдонием женщин в ранней постменопаузе также оказала положительное влияние на течение КС, хотя несколько уступающее МГТ. Уменьшилась выраженности всех симптомов КС, с переходом из тяжелой и средней степени тяжести в легкую и/или отсутствие симптомов.
Таким образом, широкая распространенность и многообразие различных менопаузальных проявлений у женщин переходного периода, диктует необходимость поиска новых подходов терапии этих нарушений.
В нашем исследовании было установлено, что корректор метаболизма мельдоний оказывает сходные с МГТ эффекты на течение КС, уровень АД, функционально-структурное состояние сосудистой стенки и метаболический статус. Таким образом, использование мельдония может стать новым направлением коррекции системных метаболических и функциональных сосудистых нарушений у женщин с климактерическими расстройствами.
Динамика антитромбогенной активности сосудистой стенки
У всех женщин в постменопаузе, продолжительностью, в среднем 3 года, по данным анкеты ММИ установлено наличие нейровегетативных, метаболических и психоэмоциональных расстройств. Более чем в 50% случаев имела место артериальная гипертония, длительность которой составляла в среднем 3-5 лет и метаболический синдром. Увеличение толщины интима-медиа общей сонной артерии выше нормативных величин было выявлено у 30% женщин, у 50% было отмечено снижение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии, у подавляющего большинства наблюдалась сниженная антиагрегационная активность сосудистой стенки, средние значения активности антитромбина III и фибринолитическая активность плазмы крови соответствовали принятым в лаборатории нормальным значениям.
Терапия корректором метаболизма мельдонием в течение 16 недель приводит к достоверному увеличению эндотелийзависимой вазодилатации на 15,9% (р 0,05), что несколько уступает эффекту менопаузальной гормональной терапии, где прирост составил 29,4% (р 0,01), в отличие от контрольной группы, где этот показатель не претерпел достоверных изменений. Положительная динамика показателей, отражающих суточную артериальную жесткость, у женщин в группах мельдония и менопаузальной гормональной терапии была схожей. У пациенток контрольной группы она носила противоположный характер. Отмечалось достоверное уменьшение пульсового артериального давления на 2,5 и 3,8 мм.рт.ст. в группах мельдония и менопаузальной гормональной терапии соответственно и увеличение на 5,1 мм.рт.ст. у пациенток группы контроля.
На фоне приема мельдония отмечено уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции и восстановление антиагрегационного потенциала сосудистой стенки, после проведения манжеточной пробы выявлено снижение агрегации тромбоцитов на 14,9%, в отличие от группы менопаузальной гормональной терапии и контроля, в которых не отмечалось достоверной динамики. У женщин в группах мельдония и менопаузальной гормональной терапии отмечалось достоверное увеличение прогрессирующей активности антитромбина III на 2,2% и 4,6% соответственно. Отмечена отчетливая тенденция к снижению фибриногена в крови у женщин группы мельдония с 3,2±0,4 до 3,0±0,4 г/л и достоверное уменьшение в группе менопаузальной гормональной терапии с 3,33±0,5 до 2,8±0,6 г/л (р 0,01), в группе контроля -достоверное увеличение с 3,0±0,6. 3,5±0,9 г/л (р 0,01).
Динамика изучаемых показателей суточного мониторирования артериального давления у женщин в группах мельдония и менопаузальной гормональной терапии была однотипной и существенно отличалась от группы контроля. Отмечено достоверное снижение систолического артериального давления в течение суток и дневные часы на 5,1 и 6,2 мм.рт.ст. на фоне терапии мельдонием и систолического артериального давления в течение суток, дневные и ночные часы на 8,7, 11,8 и 8,9 мм.рт.ст в группе менопаузальной гормональной терапии, а также достоверное снижение диастолического артериального давления в течение суток и дневные часы на на 2,3 и 3,9 мм.рт.ст. и диастолического артериального давления в течение суток и дневные часы на 6,9 и 6,6 мм.рт.ст соответственно. Отмечено достоверное снижение вариабельности систолического и диастолического артериального давления в течение суток, дневные часы и отсутствие таковой у женщин группы контроля. У женщин в группе контроля достоверной динамики показателей суточного мониторирования артериального давления выявлено не было.
Максимальный эффект от лечения отмечался у женщин, принимавших менопаузальную гормональную терапию. Терапия мельдонием, хотя и уступала в эффективности менопаузальной гормональной терапии, тем не менее привела к значимому уменьшению выраженности всех симптомов климактерического синдрома с переходом из тяжелой и средней степени тяжести в легкую и/или отсутствие симптомов. Позитивные изменения липидного спектра отмечались на фоне терапии мельдонием и менопаузальной гормональной терапии. Отмечено достоверное уменьшение содержания триглицеридов в крови с 2,3±0,3 до 1,9±0,5 (р 0,01) и отношения ТГ/ЛПВП с 2,0±0,5 до 1,52±0,6 (р 0,05) в группе мельдония и увеличение ХС ЛПВП с 1,30±0,10 до 1,34±0,12 ммоль/л (р 0,05), уменьшение уровня триглицеридов крови с 2,1±0,3 до 1,9±0,5 (р 0,05) и отношения ТГ/ЛПВП с 1,60±0,2 до 1,36±0,15 (р 0,05) в группе менопаузальной гормональной терапии, в отличие от контрольной группы, где не было выявлено достоверной динамики.
![Нарушения феррокинетики и иммунного статуса у женщин при железодефицитных состояниях и их лекарственная коррекция [Электронный ресурс]](/i/i/4478/184857.png "Нарушения феррокинетики и иммунного статуса у женщин при железодефицитных состояниях и их лекарственная коррекция [Электронный ресурс] Клочкова-Абельянц Сатеник Аршавиловна")
