Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 9 стр.
1.1 Оценка риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболе-ваний в целях первичной профилактики 9 стр.
1.2 Взаимосвязь остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями 10 стр.
1.2.1. Распространенность, диагностика и лечение остеопороза 10 стр.
1.2.2. Кальцификация артерий как связующее звено между костной тканью и сердечно-сосудистой системой 12 стр.
1.2.3. Система RANK/RANKL/OPG 15 стр.
1.2.4. Общие механизмы развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний 16 стр.
1.2.5. Результаты клинических исследований по взаимосвязи между остео-порозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями 20 стр.
1.3 Возможности оценки состояния сосудистой стенки 21 стр.
1.3.1. Измерение артериальной жесткости 21 стр.
1.3.2. Измерение отложения кальциевых депозитов в сосудистую стенку 23 стр.
1.4 Возможности влияния бисфосфонатов, статинов, препаратов кальция и витамина Д на сердечно-сосудистую систему и костную ткань 25 стр.
1.4.1. Влияние бисфосфонатов на сердечно-сосудистую систему 27 стр.
1.4.2. Влияние статинов на сердечно-сосудистую систему и костную ткань 30 стр.
1.4.3. Влияние препаратов кальция и витамина Д на сердечно-сосудистую систему 36 стр.
ГЛАВА 2. Материалы и методы 40 стр.
2.1. Общая структура работы 40 стр.
2.2. Клинический материал 45 стр.
2.3. Методы обследования 46 стр.
2.3.1. Общеклиническое обследование 46 стр.
2.3.2. Электрокардиограмма 47 стр.
2.3.3. Биохимическое исследование крови 47 стр.
2.3.4. Инструментальное обследование 49 стр.
2.4. Статистическая обработка данных 52 стр.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 55 стр.
3.1. Состояние сосудистой стенки у пациенток с различным сердечно-сосудистым риском и постменопаузальным остеопорозом 55 стр.
3.1.1. Исходная характеристика исследуемой популяции 55 стр.
3.1.2. Показатели артериальной жесткости, центрального давления, кальци-ноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого желу-дочка 62 стр.
3.1.3. Взаимосвязь показателей артериальной жесткости, центрального дав-ления, кальциноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого желудочка с факторами риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и параметрами минерального обмена костной ткани 67 стр.
3.2. Информативность минеральной плотности костной ткани для определения повышения жесткости артерий 76 стр.
3.3. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и вита-мина Д, а также их комбинации со статинами на изучаемые показатели у пациенток с различным сердечно-сосудистым риском и постменопау-зальным остеопорозом 77 стр.
3.3.1. Характеристика исследуемой популяции 77 стр.
3.3.2. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами уровень офисного артериального давления 79 стр.
3.3.3. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на лабораторные показатели 80 стр.
3.3.4. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на показатели денситометрии 87 стр.
3.3.5. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на показатели центрального аор-тального давления 88 стр.
3.3.6. Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на жесткость артерий 90 стр.
3.3.7. Взаимосвязь динамики показателей артериальной жесткости с изме-нениями других факторов 92 стр.
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 95 стр.
4.1. Нарушение минерального обмена костной ткани является допол-нительным фактором риска поражения сосудистой стенки 95 стр.
4.2. Снижение уровня липидов крови на фоне терапии статинами 107 стр.
4.3. Снижение маркеров костного обмена на фоне терапии бисфосфонатами 108 стр.
4.4. Улучшение функции почек на фоне комбинированной терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д и статинами 110 стр.
4.5. Увеличение минеральной плотности костной ткани на фоне ком-бинированной терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и вита-мина Д и статинами 110 стр.
4.6. Изменение центрального аортального давления на фоне различ-ных схем терапии остеопороза 112 стр.
4.7. Снижение артериальной жесткости на фоне терапии бисфосфона-тами и их комбинации со статинами 113 стр.
4.8. Безопасность применения терапии бисфосфонатами и статинами 115 стр.
4.9. Сердечно-сосудистые события и возникновение переломов 116 стр.
Выводы 117 стр.
Практические рекомендации 118 стр.
Список сокращений 119 стр.
Список использованной литературы 122 стр.
- Взаимосвязь остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями
- Общеклиническое обследование
- Взаимосвязь показателей артериальной жесткости, центрального дав-ления, кальциноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого желудочка с факторами риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и параметрами минерального обмена костной ткани
- Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на показатели центрального аор-тального давления
Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время большое внимание уделяется изучению состояния сосудистой стенки, поражение которой отмечается при целом ряде заболеваний. Одним из наиболее распространенных методов оценки е повреждения является определение артериальной жесткости путем измерения скорости распространения пульсовой волны (СПВ). Клиническими исследованиями установлено, что увеличение СПВ в аорте имеет место при артериальной гипертонии (АГ, Laurent S., 2001), сахарном диабете (СД, Cruickshank K., 2002), хронической почечной недостаточности (ХПН, Guerin A., 2001). Среди патологических состояний, оказывающих влияние на артериальную жесткость, в последние годы рассматривается и остеопороз (Агеев Ф.Т., 2013). Так, зарубежными исследованиями установлено, что у женщин с остеопорозом в период постменопаузы выявлены статистически значимая отрицательная связь между минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и жесткостью артерий (Sumino H., 2006, Frost M., 2008), нарушение эндотелиальной функции (Sanada M., 2004, Sumino H., 2007). В ряде исследований показано, что снижение МПКТ ассоциировано с повышенным уровнем коронарного кальция (Barengolts E., 1998, Hyder J., 2009), более выраженным кальцинозом аорты (Hak A., 2000, Kiel D., 2001, Schulz E., 2004, Bagger Y., 2006, Naves M., 2008, Szulc P., 2008).
Среди патогенетических факторов, участвующих в развитии остеопороза и атеросклероза, рассматривают дефицит половых гормонов, активизацию факторов воспаления, нарушение липидного обмена и др. В настоящее время существует предположение, что эти заболевания являются проявлением общего дегенеративного процесса в организме, поэтому уделяется большое внимание изучению их взаимосвязи и поиску общих методов лечения (Hamerman D., 2005, Гельцер Б.И., 2006, Danilevicius C., 2007). Одним из вариантов такого воздействия является применение статинов. Помимо гиполипидемического и противовоспалительного эффектов (Kon Koh K., 2000), в ряде исследований показано их влияние на костную ткань (Mundy G., 1999, Maeda T., 2001, Ohnaka K., 2001, Скрипникова И.А., 2013). С другой стороны, препараты с доказанным положительным влиянием на костный обмен (бисфосфонаты) могут воздействовать на уровень липидов крови и состояние сосудистой стенки (Liberman U., 1995, Karpf D., 1997, Беневоленская Л.И., 2003, Guney E., 2008, Luckish A., 2008). В связи с этим обсуждается вопрос о потенциировании эффектов при сочетанном применении бисфосфонатов и статинов. Так, в работе Тanriverdi H. (2005) показано преимущество комбинированной терапии бисфосфонатами и статинами по влиянию на МПКТ по сравнению с монотерапией бисфосфонатами (ризедронат 5 мг/сут).
Таким образом, представляется актуальным изучение влияния комбинированной терапии как на параметры костного обмена, так и на состояние сосудистой стенки.
Цель исследования
Целью настоящей работы явилась оценка состояния сосудистой стенки и возможностей терапии бисфосфонатами и статинами у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом.
Задачи исследования
1. Оценить эластические свойства артерий у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом, сравнить с группой нормальной МПКТ.
-
Оценить частоту и выраженность кальциноза коронарных артерий и грудного отдела аорты у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопорозом, сравнить с группой нормальной МПКТ.
-
Выявить взаимосвязь между состоянием сосудистой стенки и параметрами минерального обмена костной ткани (минеральная плотность костной ткани, маркеры костного обмена) у женщин с различной степенью снижения МПКТ.
-
Оценить влияние комбинированной терапии бисфосфонатами и статинами на маркеры костного обмена и минеральную плотность костной ткани у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным ос-теопорозом.
5. Оценить влияние терапии бисфосфонатами, а также их комбинации со стати-нами на показатели липидного обмена и жесткость артерий у женщин с различной степенью сердечно-сосудистого риска и постменопаузальным остеопо-розом.
Научная новизна исследования
В настоящем исследовании впервые в отечественной практике показано, что жесткость артерий выше у женщин с сердечно-сосудистым риском, в том числе низким и умеренным, и постменопаузальным остеопорозом, доказана е тесная взаимосвязь с МПКТ и маркерами костного обмена, показано, что снижение МПКТ шейки бедра является независимой детерминантой повышения жесткости артерий. Полученные данные впервые позволили предположить, что наличие нарушений минерального обмена костной ткани может быть дополнительным фактором риска поражения сосудистой стенки, который необходимо учитывать как при определении общего сердечнососудистого риска пациента, так и при выборе лекарственной терапии. Результаты исследования дают возможность предположить, что алендроновая кислота способна
самостоятельно улучшать эластические свойства артерий, а комбинированная терапия оказывает дополнительный положительный эффект на эластичность сосудов.
Практическая значимость исследования
Результаты проведенного исследования показали необходимость как раннего кардиологического обследования женщин с постменопаузальным остеопорозом и сердечно-сосудистым риском, в том числе низким и умеренным, так и проведения денси-тометрии женщинам с повышенными значениями параметров артериальной жесткости. В комплексной терапии женщин с постменопаузальным остеопорозом и различным сердечно-сосудистым риском прием бисфосфонатов, помимо улучшения параметров костного обмена, по-видимому, оказывает положительное влияние на эластические свойства артерий. Добавление статинов к стандартной терапии остеопороза, может оказывать дополнительное преимущество по влиянию на жесткость артерий. Эти результаты могут стать основанием для организации дальнейших исследований по изучению влияния бисфосфонатов, а также их комбинации со статинами на сосудистую стенку.
Апробация диссертации. Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ клинической кардиологии им А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава РФ по апробации кандидатских диссертаций 15.10.2013 г. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Основные положения работы доложены на VIII Всероссийском конгрессе «Артериальная гипертония: от А.Л. Мясникова до наших дней» (Москва, 2012 г.), конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки» (Москва, 2012 г.), 23 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (постерный доклад, Милан 2013 г.), V Российском конгрессе по остеопо-розу и другим метаболическим заболеваниям скелета (конкурс молодых ученых, Москва, 2013 г.).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение), выводов, списка литературы (17 отечественных и 405 зарубежных публикаций). Работа иллюстрирована 41 таблицей и 30 рисунками.
Взаимосвязь остеопороза с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Исследователями также предполагается «липидная гипотеза» развития остеопороза. Гиперлипидемия является еще одним фактором, разнонаправленно влияющим на сер-дечно-сосудистую систему и костную ткань. Она реализует свое воздействие по меха-низму липидного окисления. Гистологическими исследованиями показано, что липид-ные скопления располагаются в периваскулярном пространстве Гаверсовых каналов ос-теопоретической кости, что может снижать её кровоснабжение и дифференцировку пре-остеобластов [129]. В эксперименте было показано, что окисленные липопротеиды низ-кой плотности (ЛПНП) оказывают противоположные эффекты на процессы кальцифи-кации артерий и остеогенеза. Они способствуют остеобластной дифференцировке сосу-дистых клеток, выделенных из аорты, и оказывают обратный эффект на преостеобласты костной ткани [130]. Доказано, что окисленные липиды способствуют дифференцировке костномозговых стромальных клеток по адипогенному ростку, приводящей к уменьше-нию популяции остеогенных клеток [131]. С другой стороны, липопротеиды высокой плотности ингибируют остеобластическую дифференцировку сосудистых клеток, вы-званную окисленными ЛПНП или цитокинами [132]. Одним из связующих звеньев меж-ду гиперлипидемией и костной тканью также может быть иммунная система. В экспе-риментах показано, что окисленные ЛПНП увеличивают количество Т-лимфоцитов в костном мозге, стимулируют выработку ими провоспалительных цитокинов, усиливаю-щих дифференцировку остеокластов и костную резорбцию [133]. Ученые предполагают, что парадокс влияния липидов на костную ткань и сосудистую стенку может быть объ-яснен попыткой организма оградить локальный инфекционный процесс. В костной тка-ни в очаге хронического воспаления под влиянием цитокинов развивается остеолизис (стимуляция резорбции и снижение костеобразования), тогда как в сосудистой стенке под влиянием воспалительных цитокинов формируются кальцинаты для локализации очага воспаления. Такой же ответ может стимулировать и гиперлипидемия. Известно, что липиды, поступающие с пищей, накапливаются и окисляются в тканях. Они могут стимулировать иммунный ответ, что может приводить к нарушению нормальной регио-нальной биоминерализации, разрушению костной ткани и кальцификации сосудистой стенки [134]. Результаты клинических исследований по взаимосвязи между атероген-ным липидным профилем и МПКТ неоднозначны. Некоторые из них показали, что у па-циентов с гиперлипидемией чаще встречается остеопороз, в других такой взаимосвязи не выявлено [135-138].
Эндотелиальная дисфункция
Эндотелиальная дисфункция также может рассматриваться в качестве фактора, влияющего на сосудистую стенку и костную ткань. Молекула NO обладает рядом ате-ропротективных свойств, включая вазодилатацию, уменьшение адгезии и агрегации тромбоцитов, снижение привлечения воспалительных клеток в очаг поражения, продук-ции ими воспалительных цитокинов и хемокинов. Дефицит NO в сосудистой стенке приводит к эндотелиальной дисфункции и развитию атеросклероза [127]. В костной ткани при дефиците NO выявляется снижение МПКТ, кортикальное истончение кости, снижение количества остеобластов и их функции [139, 140].
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)
Роль ангиотензина II в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы хорошо изучена. Помимо сосудосуживающего эффекта, он обладает существенной провоспали-тельной активностью в сосудистой стенке (стимулирование продукции реактивных окисленных частиц, воспалительных цитокинов, молекул адгезии) и способствует фор-мированию и прогрессированию атеросклероза [141]. Рецепторы к ангиотензину II вы-явлены в культуре клеток костной ткани (остеобластах и остеокластах). Ангиотензин II способствует выработке RANKL остеобластами, что приводит к дополнительной акти-вации остеокластов и усилению резорбции кости [142], а также ингибированию её ми-нерализации [143]. У крыс с артериальной гипертензией гиперкальциурия с сопутст-вующим гиперпаратиреозом приводят к снижению роста и общей минеральной плотно-сти костной ткани в последующей жизни [144]. У человека среди механизмов потери костной ткани при артериальной гипертензии ученые предполагают повышенную поте-рю кальция с мочой при АГ в связи с поражением тубулярного аппарата почек, а также перегрузку центральным объемом [145] с последующей активацией синтеза ПТГ и ре-зорбцией костной ткани [146]. Результаты клинических исследований по взаимосвязи между МПКТ и наличием АГ и уровнем АД оказались неоднозначными. Некоторые из них выявили отрицательную взаимосвязь между уровнем АД и плотностью кости [147-154], другие не выявили взаимосвязи между артериальным давлением и МПКТ [155, 156]. В одном крупном исследовании женщин 50-59 лет (n=6886) показана положитель-ная взаимосвязь между уровнем артериального давления и минеральной плотностью ко-стной ткани [157] за счет влияния метаболических факторов.
Общеклиническое обследование
В исследование не включали пациенток с выраженной гиперлипидемией (уровень общего холестерина более 7,5 ммоль/л); артериальной гипертонией 2-3 степени (уровень офисного АД более 159/99 мм рт.ст. и более или прием многокомпонентной гипотен-зивной терапии); исходно высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, перенесенных наруше-ний мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки, установленного ате-росклероза периферических артерий); гемодинамически значимыми поражениями кла-панного аппарата сердца; вторичными причинами остеопороза; сахарным диабетом; на-рушением функции щитовидной железы; невозможностью выполнения объемной сфиг-мографии и аппланационной тонометрии; приемом следующих лекарственных препара-тов - глюкокортикоидов более 3-х месяцев, антикоагулянтов, агонистов и антагонистов гонадотропинов, противосудорожных препаратов, бисфосфонатов, статинов, регулято-ров фосфорно-кальциевого обмена; выраженными нарушениями функции печени и по-чек; злокачественными новообразованиями.
Набор испытуемых проводился путем анализа амбулаторных карт Научно-диспансерного отдела института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК», поликлиник г. Москвы, а также амбулаторного приема на базе НДО РКНПК (Рисунок 2).
Для поиска испытуемых проведен анализ 623 амбулаторных карт (84,3%), 116 паци-енток принято на амбулаторном приеме (15,7%). Из исследуемой выборки (n=739) – 65,1% пациенток (n=481) соответствовали критериям исключения, 13% пациенток (n=96) отказались от участия в исследовании. Таким образом, группа скринингового об-следования составила 162 пациентки (21,9%).
На базе Научно-диспансерного отдела ИКК им. А. Л. Мясникова (руководитель от-дела – д.м.н., профессор Агеев Ф.Т.) пациенткам (n=162), соответствующим критериям включения/исключения проведено комплексное скрининговое обследование, включаю-щее осмотр, электрокардиографию, лабораторное исследование крови (общий, биохи-мический анализы крови, электрофорез белков, исследование уровня тиреоидных гор-монов) и мочи (общий анализ мочи, уровень суточной кальциурии). При наличии ги-пергликемии – проведен тест толерантности к глюкозе, при наличии болевого синдрома в грудной клетке – проведено нагрузочное тестирование. Также на этом этапе проводи-лась оценка уровня исходного офисного артериального давления (АД). Диагноз артери-альной гипертонии устанавливался при наличии повышения артериального давления (при офисном измерении 140/90 мм рт.ст. и более или при СКАД 135/85 мм рт.ст. и бо-лее или при приеме гипотензивной терапии)[35]. Целевым АД считался уровень менее 140/90 мм рт.ст. Его достижение оценивалось по результатам измерения офисного АД, а также его самоконтроля. При наличии или достижении целевых значений АД пациентки включались в исследование. При наличии повышенных цифр АД пациенткам назнача-лась гипотензивная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ, фозиноприл 5-10 мг 1-2 раза в сутки), при недостижении целевого уровня АД к терапии присоединялись диуретики (индапамид 1,5 мг 1 таб. или гипотиазид 25 мг таб. 1 раз в сутки утром натощак). Включение проводилось минимум через 2 недели по-сле достижения целевых значений АД на фоне стабильной гипотензивной терапии. Ги-перлипидемия устанавливалась при повышении уровня липидов крови. Курящим паци-енткам был рекомендован отказ от курения. Выданы рекомендации по соблюдению ги-полипидемической диеты, снижению риска падений, достаточному употреблению каль-ция с пищевыми продуктами, по физической активности. В исследование не включались пациентки с выявленными заболеваниями и факторами, соответствующими критериям исключения.
Из 162 пациенток, прошедших скрининговое обследование, 5 испытуемых (3%) отка-зались от дальнейшего наблюдения, у 2 испытуемых (1%) выявлен сахарный диабет. Одна пациентка (1%) с ревматоидным артритом и одна пациентка (1%) с онкологиче-ским заболеванием, а также 10 пациенток (6%) на фоне приема препаратов для лечения остеопороза и статинов были направлены на обследование из поликлиник г. Москвы, однако с учетом наличия критериев исключения не были включены в исследование. У 28 пациенток (17%) выявлены сердечно-сосудистые заболевания, соответствующие кри-териям исключения, у 12 пациенток (7%) – нарушения функции щитовидной железы. Таким образом, в исследование включено 103 пациентки (64%). Всем участникам, не включившимся в исследование после визита скрининга, были проведены консультации и выданы рекомендации в соответствии с установленным диагнозом (Рисунок 3).
Взаимосвязь показателей артериальной жесткости, центрального дав-ления, кальциноза коронарных артерий и аорты, диастолической функции левого желудочка с факторами риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и параметрами минерального обмена костной ткани
В исследование не включали пациенток с выраженной гиперлипидемией (уровень общего холестерина более 7,5 ммоль/л); артериальной гипертонией 2-3 степени (уровень офисного АД более 159/99 мм рт.ст. и более или прием многокомпонентной гипотен-зивной терапии); исходно высоким риском развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, перенесенных наруше-ний мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки, установленного ате-росклероза периферических артерий); гемодинамически значимыми поражениями кла-панного аппарата сердца; вторичными причинами остеопороза; сахарным диабетом; на-рушением функции щитовидной железы; невозможностью выполнения объемной сфиг-мографии и аппланационной тонометрии; приемом следующих лекарственных препара-тов - глюкокортикоидов более 3-х месяцев, антикоагулянтов, агонистов и антагонистов гонадотропинов, противосудорожных препаратов, бисфосфонатов, статинов, регулято-ров фосфорно-кальциевого обмена; выраженными нарушениями функции печени и по-чек; злокачественными новообразованиями.
Набор испытуемых проводился путем анализа амбулаторных карт Научно-диспансерного отдела института клинической кардиологии им А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК», поликлиник г. Москвы, а также амбулаторного приема на базе НДО РКНПК (Рисунок 2).
Для поиска испытуемых проведен анализ 623 амбулаторных карт (84,3%), 116 паци-енток принято на амбулаторном приеме (15,7%). Из исследуемой выборки (n=739) – 65,1% пациенток (n=481) соответствовали критериям исключения, 13% пациенток (n=96) отказались от участия в исследовании. Таким образом, группа скринингового об-следования составила 162 пациентки (21,9%).
На базе Научно-диспансерного отдела ИКК им. А. Л. Мясникова (руководитель от-дела – д.м.н., профессор Агеев Ф.Т.) пациенткам (n=162), соответствующим критериям включения/исключения проведено комплексное скрининговое обследование, включаю-щее осмотр, электрокардиографию, лабораторное исследование крови (общий, биохи-мический анализы крови, электрофорез белков, исследование уровня тиреоидных гор-монов) и мочи (общий анализ мочи, уровень суточной кальциурии). При наличии ги-пергликемии – проведен тест толерантности к глюкозе, при наличии болевого синдрома в грудной клетке – проведено нагрузочное тестирование. Также на этом этапе проводи-лась оценка уровня исходного офисного артериального давления (АД). Диагноз артери-альной гипертонии устанавливался при наличии повышения артериального давления (при офисном измерении 140/90 мм рт.ст. и более или при СКАД 135/85 мм рт.ст. и бо-лее или при приеме гипотензивной терапии)[35]. Целевым АД считался уровень менее 140/90 мм рт.ст. Его достижение оценивалось по результатам измерения офисного АД, а также его самоконтроля. При наличии или достижении целевых значений АД пациентки включались в исследование. При наличии повышенных цифр АД пациенткам назнача-лась гипотензивная терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ, фозиноприл 5-10 мг 1-2 раза в сутки), при недостижении целевого уровня АД к терапии присоединялись диуретики (индапамид 1,5 мг 1 таб. или гипотиазид 25 мг таб. 1 раз в сутки утром натощак). Включение проводилось минимум через 2 недели по-сле достижения целевых значений АД на фоне стабильной гипотензивной терапии. Ги-перлипидемия устанавливалась при повышении уровня липидов крови. Курящим паци-енткам был рекомендован отказ от курения. Выданы рекомендации по соблюдению ги-полипидемической диеты, снижению риска падений, достаточному употреблению каль-ция с пищевыми продуктами, по физической активности. В исследование не включались пациентки с выявленными заболеваниями и факторами, соответствующими критериям исключения.
Из 162 пациенток, прошедших скрининговое обследование, 5 испытуемых (3%) отка-зались от дальнейшего наблюдения, у 2 испытуемых (1%) выявлен сахарный диабет. Одна пациентка (1%) с ревматоидным артритом и одна пациентка (1%) с онкологиче-ским заболеванием, а также 10 пациенток (6%) на фоне приема препаратов для лечения остеопороза и статинов были направлены на обследование из поликлиник г. Москвы, однако с учетом наличия критериев исключения не были включены в исследование. У 28 пациенток (17%) выявлены сердечно-сосудистые заболевания, соответствующие кри-териям исключения, у 12 пациенток (7%) – нарушения функции щитовидной железы. Таким образом, в исследование включено 103 пациентки (64%). Всем участникам, не включившимся в исследование после визита скрининга, были проведены консультации и выданы рекомендации в соответствии с установленным диагнозом (Рисунок 3).
На первом этапе всем испытуемым, вошедшим в исследование, были проведены оценка уровня качества жизни с использованием специализированного опросника Qualeffo-41, риска переломов с использованием программного обеспечения FRAX, оп-ределение уровня потребления кальция с пищей, анализ уровня маркеров костного об-мена, уровня С-реактивного белка, определение жесткости артерий путем проведения аппланационной тонометрии и объемной сфигмографии, денситометрия, эхокардиогра-фия, мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий и грудного от-дела аорты. У пациентов с АГ проведена повторная оценка факторов риска развития ос-ложнений ССЗ и поражения органов-мишеней на основании Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертензии [35]. Среди факторов риска разви-тия осложнений ССЗ оценивались следующие: возраст (старше 65 лет), уровень общего холестерина (ОХС более 5,0 ммоль/л) или липопротеидов низкой плотности (ЛПНП бо-лее 3,0 ммоль/л) или липопротеидов высокой плотности (ЛПВП менее 1,2 ммоль/л) или триглицеридов (ТГ более 1,7 ммоль/л), факт курения, наличие нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), объем талии (более 88 см), уровень глюкозы плазмы натощак (5,6-6,9 ммоль/л). По результатам денситометрии в соответствии с Т-критерием все пациентки были разделены на три подгруппы: первая (n=31) – группа с Т-критерием равным или ниже -2,5 SD («остеопороз»); вторая (n=45) – группа с Т-критерием от -1 до -2,5 SD («остеопения»); третья (n=27) – группа Т-критерием до – 1 SD («нормальная МПКТ»). Проведен исходный сравнительный анализ (Рисунок 4).
Все пациентки, имеющие снижение МПКТ по результатам денситометрии, были кон-сультированы эндокринологом НДО ИКК им. А.Л. Мясникова и получили соответст-вующие рекомендации по профилактике и лечению остеопороза [43].
Ведение пациенток с АГ и выявленным поражением органов-мишеней по результа-там обследования (снижение ЛПИ менее 0,9, увеличение СПВ более 12 м/сек, снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73м2) осуществлялось в соответствии с Российскими рекомен-дациями по диагностике и лечению артериальной гипертензии [35].
Влияние терапии бисфосфонатами, препаратами кальция и витамина Д, а также их комбинации со статинами на показатели центрального аор-тального давления
Уровень концентрации СРБ в сыворотке крови не отличался у пациенток в зависимо-сти от степени снижения МПКТ. Не выявлено влияния СРБ на эластичность сосудистой стенки. Основными факторами, коррелирующими с содержанием СРБ в крови, являлись длительность менопаузы и ИМТ, а также уровень ТГ и ЩФ (вероятно, за счет веса), что соответствует ранее проведенным исследованиям [121,337], взаимосвязи с возрастом не выявлено. Крупными популяционными исследованиями доказано, что СРБ может ис-пользоваться как маркер атеросклероза [338], является предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с ССЗ [339,340] и ассоциирован с увеличением жесткости артери-альной стенки [341-343]. Однако большинство исследований по взаимосвязи СПВ и СРБ проведено в общей популяции или на лицах мужского пола. Исследования по взаимо-связи СРБ с МПКТ проводились в основном на испытуемых с аутоиммунной патологи-ей. Имеются работы, доказывающие прогностическое влияние СРБ в отношении МПКТ шейки бедра у женщин в постменопаузе [344]. Крупных работ по оценке взаимосвязи между СРБ, жесткостью артерий и МПКТ у женщин в постменопаузальный период нам найти не удалось, это направление требует дальнейшего изучения. В одной работе, изу-чающей взаимосвязь между СРБ и СПВ, у 307 женщин (185 из них в период премено-паузы, в т.ч. Афроамериканки) СРБ не ассоциировался с СПВ в линейной регрессионной модели после поправки на возраст и сердечно-сосудистые факторы риска ( = 15.9, P = 0.11). У женщин в постменопаузе СРБ и СПВ были прямо взаимосвязаны ( = 36.2, P = 0.049). Исследователи сделали вывод, что менопауза усиливает взаимосвязь между СРБ и СПВ, особенно у темнокожих женщин [345]. Основные различия в полученных ре-зультатах могут быть связаны с небольшой численностью исследуемой выборки, сопос-тавимость групп по возрасту, стабильность пациенток на момент включения в исследо-вание. Необходимо отметить, что уровень СРБ у всех пациентов находился в пределах нормальных значений.
В нашей работе показано, что артериальная жесткость у пациенток с постменопау-зальным остеопорозом статистически значимо выше по сравнению с группой нормаль-ной МПКТ при том же уровне сердечно-сосудистого риска, как на плече-лодыжечном, так и каротидно-феморальном сегментах, при сопоставимых основных факторах, влия-ющих на эластические свойства артерий (возраст, уровень липидов крови, глюкозы, уровень АД). Основными факторами, влияющими на ригидность сосудистой стенки, яв-лялись возраст, длительность менопаузы, уровни офисного и центрального АД, что со-ответствует ранее проведенным исследованиям [118]. Среди параметров костного обме-на статистически значимая взаимосвязь выявлена между эластичностью артерий и МПКТ шейки бедра, концентрацией N-концевого проколлагена пропептида I типа. Взаимосвязь с МПКТ поясничного отдела позвоночника выявлена только для СПВкф. Полученные результаты сопоставимы с проведенными ранее зарубежными исследованиями [5,180,346,347]. Крупными клиническими исследованиями показано, что СПВ на каротидно-феморальном сегменте является независимым предиктором риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний, а значение 12 м/сек принято в качестве порогового уровня, при котором нарушается нормальное функционирование аорты. В нашем исследовании показано, что помимо САД, МПКТ шейки бедра является независимой детерминантой повышения СПВкф 12 м/сек. Необходимо отметить, что наше исследование является первым, в котором доказано повышение жесткости артерий в центральном и периферическом сегментах, а также доказана прямая достоверная взаимосвязь с концентрацией пропептида проколлагена I типа, являющегося с одной стороны маркером синтеза коллагена, а с другой – маркером интенсивности костного ремоделирования. В ранее проведенных исследованиях отмечена взаимосвязь СПВ с МПКТ шейки бедра [6,347]. В нашем исследовании получены аналогичные результаты. Трабекулярная кость (поясничный отдел позвоночника) более чувствителен к метаболическим изменениям по сравнению с кортикальной костью (шейка бедра) [348]. Работы по изучению взаимосвязи между маркерами костного обмена и эластическими свойствами артерий проводились и ранее. Известно, что накопление фиброзной ткани является важной частью ремоделирования сосудов как в результате избыточного формирования коллагена, так и снижения его деградации или комбинации этих нарушений. Коллаген I типа в 90% находится в костной ткани, остальные 10% синтезируются мягкими тканями. В артериальной стенке чаще всего встречается коллаген 1 типа (70-75%) и 3 типа (20-25%). В литературе описано несколько клинических исследований по взаимосвязи параметров эластичности артерий с показателями обмена коллагена, в которых такая взаимосвязь подтверждена, как и в нашей работе. Однако в связи с использованием различных маркеров синтеза и деградации коллагена, а также использования их соотношения, участием в исследованиях пациентов с различными заболеваниями (сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, ХПН), отличия возраста и пола испытуемых, небольшую численность выборок это направление требует дальнейшего изучения и стандартизации [349-353]. Таким образом, можно предположить, что изменения костной ткани (снижение минеральной плотности) и сосудистой стенки (повышение жесткости) связа-ны с нарушением обмена коллагена. Полученные результаты раскрывают возможный единый патогенетический механизм поражения костной ткани и артериальной стенки.
В нескольких работах выявлена статистически значимая взаимосвязь СПВ с концен-трацией остеопротегерина [6,115]. В нашем исследовании такой взаимосвязи не выявле-но. В международной литературе имеются данные о том, что клиническое использова-ние OPG ограничено в связи с низкой тканевой специфичностью. Главным источником OPG в крови является эндотелий сосудов, являющийся первичным звеном в регуляции воспалительного ответа. Таким образом, OPG может являться индикатором эндотели-альной дисфункции. В нашем исследовании выявлена отрицательная взаимосвязь между концентрацией остеопротегерина и лодыжечно-плечевым индексом, маркером атеро-склероза. С учетом наличия доказательств по прямой взаимосвязи между уровнем OPG и сердечно-сосудистой смертностью, риском ИБС, наличием и тяжестью коронарного атеросклероза, вероятно, остеопротегерин в дальнейшем может изучаться в качестве маркера атеросклероза.
