Введение к работе
Актуальность проблемы.
Согласно европейским данным приблизительно половину (48%) в структуре общей смертности составляют сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ): 43% мужчин и 54% женщин. [Resnick S.M., 2002]. По данным Росстата в 2010 году доля женщин в общей численности населения России составила 53,8%, средний возраст 41,4 года, увеличивается число женщин в возрасте постменопаузы.
Возрастание сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у женщин ассоциировано с наступлением менопаузы. Ключевую роль в увеличении сердечно-сосудистого риска (ССР) в этом периоде жизни играет угасание функции яичников, способствующее развитию артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), дислипидемии, абдоминального ожирения и метаболического синдрома (МС) [Stramba-Badiale M., 2006]. У женщин не всегда эффективны традиционные средства для первичной профилактики коронарной болезни сердца: абсолютная польза при назначении гиполипидемической терапии небольшая и подход должен быть индивидуальным с учетом оценки суммарного ССР; аспирин не рекомендуется женщинам для профилактики инфаркта миокарда в возрасте <65 лет при отсутствии высокого суммарного CCР. У женщин в постменопаузе при приеме статинов риск развития СД 2 типа увеличивается на 46% [Culver A.L., 2012]. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение и разработка эффективных методов, направленных на первичную профилактику и лечение ССЗ у женщин в «переходном» периоде. С позиции стратификации ССР у женщин в менопаузе целесообразным представляется раннее выявление субклинического поражения органов-мишеней при помощи современных неинвазивных методов исследования.
У 80% женщин возникающий дефицит гормонов проявляется климактерическими расстройствами, которые продолжаются более года, достигая максимальной выраженности в период постменопаузы от 1 года до 5 лет («окно терапевтических возможностей»). Именно в этот период назначение гормональных препаратов с учетом оценки функционального состояния репродуктивной системы является наиболее обоснованным с позиции оценки пользы и риска.
В настоящее время данные о применении гормональной терапии с целью профилактики ССЗ у женщин неоднозначны и противоречивы. В ряде исследований было показано, что гормональная терапия улучшает качество жизни и уменьшает риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (DOPS, 2012; NHS, 2000; PEPI, 1995; BEST, 2001, WHISP, 2006). С другой стороны накоплены данные, указывающие на то, что гормональная терапия увеличивает частоту возникновения артериальных и венозных тромбозов и риск онкологических заболеваний (WHI, 2002; HERS 1998; HERS II 2002; PHASE 2002; ESPRIT 2002; LIFT 2008). Отрицательные результаты исследований могли быть связаны с их дизайном: старший возраст женщин, длительный прием гормональной терапии, разные режимы, дозы, пути введения и типы применяемых гормонов, включались женщины с высоким и очень высоким ССР.
В России врачи не уделяют достаточного внимания последствиям гипоэстрогении, препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) принимают 130 тыс (0,6%) женщин [Сметник В.П., 2011]. Не в полной мере применяется дифференцированный подход в зависимости от функции репродуктивной системы и определения индивидуального ССР. Противоречивые данные получены при назначении различных режимов гормональной терапии на метаболические показатели, гемостазиологический гомеостаз в связи с возможным риском тромбозов, влияние на липидный, углеводный обмен, уровень АД, мало изучено влияние на начальные структурные изменения, эластические свойства артериальной стенки и параметры микроциркуляции.
Тщательный выбор прогестагена является, возможно, ключевым фактором сохранения и усиления благоприятных эффектов эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Дроспиренон (ДРСП) прогестаген, являющийся производным 17-спиронолактона и антагонистом альдостероновых рецепторов, характеризуется выраженной антиминералокортикоидной активностью, умеренным антиандрогенным влиянием, у него отсутствуют нежелательные андрогенные и глюкокортикоидные свойства. В связи с этим актуальный научно-практический интерес представляет изучение влияния ДРСП-содержащей гормональной терапии на кардиометаболические риски. Проведение таких исследований способствует оптимизации ведения женщин в климактерии.
Целью работы явилось изучение безопасности и влияния комбинированной эстроген-гестагенной терапии на кардиометаболические риски для оптимизации ведения женщин с климактерическими расстройствами в менопаузальном переходе и постменопаузе.
В работе были поставлены следующие задачи:
1. Оценить эффективность и безопасность применения комбинированного ДРСП-содержащей гормональной контрацепции у женщин в менопаузальном переходе и ЗГТ у женщин в постменопаузе на основании изучения клинической симптоматики климактерического синдрома и показателей системы гемостаза.
2. Изучить динамику параметров ожирения и показателей углеводного, липидного обменов у больных исследуемых групп на фоне применения комбинированной ДРСП-содержащей гормональной контрацепции и ЗГТ.
3. Провести анализ уровня АД и суточного профиля АД по данным СМАД у пациенток в менопаузальном переходе, принимающих комбинированный ДРСП-содержащий гормональный контрацептив, и женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ, в сравнении с контрольными группами.
4. Оценить в ходе проспективного наблюдения (12 месяцев) динамику структурного состояния стенки сонных артерий, жесткости сосудистой стенки и микроциркуляторного русла у женщин в менопаузальном переходе, принимающих комбинированный ДРСП-содержащий гормональный контрацептив, и женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ в сравнении с контрольными группами.
Научная новизна. Впервые с позиций соотношения пользы и риска для сердечно-сосудистой системы на примере комплексного исследования параметров ожирения, показателей липидного и углеводного обмена, суточного профиля АД, ТИМ ОСА, артериальной ригидности, параметров микроциркуляции, параметров гемостазиограммы показан дифференцированный подход для гормонального лечения климактерического синдрома (КС) у женщин в зависимости от функционального состояния репродуктивной системы, увеличивающих его эффективность и безопасность. Установлено, что у женщин в менопаузальном переходе и постменопаузе различные нарушения суточного профиля АД появляются до клинической манифестации сердечно-сосудистой патологии и регистрации АГ. Продемонстрированы отличия по параметрам ожирения, показателям липидного обмена, структурно - функционального состояния сосудов, микроциркуляции у женщин в зависимости от репродуктивного гормонального статуса. Обнаружены различия в функциональном состоянии МЦР у женщин в постменопаузе и менопаузальном переходе, и его зависимость от выраженности дефицита эстрогенов. Выявлена зависимость индекса аугментации от уровня ФСГ. Впервые произведена оценка влияния микродозированного КОК на нейровегетативные и психоэмоциональные симптомы, ассоциированные с менопаузальным переходом, и показана его кардиометаболическая безопасность. Выявлено, что ЗГТ обладает положительным влиянием на эластические свойства магистральных артерий. Показано, что в ходе комплексной оценки состояния микрососудистого русла прием ЗГТ оказывает положительное влияние на дилататорную функцию и не влияет на констрикторную способность микрососудов кожи в сравнении с женщинами, не принимающим ЗГТ, у которых через год имеет место снижение дилататорного резерва. Гормональный контрацептив не приводил к достоверным изменениям параметров микроциркуляции кожи.
Практическая значимость. Результаты данной работы демонстрируют целесообразность ведения женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузы с участием кардиолога и гинеколога. Уточнены факторы кардиометаболического риска у женщин в исследуемых возрастных периодах с учетом их гинекологического статуса. Предложены параметры оценки исходного статуса женщины перед назначением гормональной терапии с позиций безопасности сердечно-сосудистой системы и возможной кардиопротекции. Определены показания к применению ДРСП-содержащего КОК у женщин в менопаузальном переходе с жалобами на КС и нуждающихся в контрацепции. Обозначено место ДРСП-содержащей ЗГТ в профилактике и комплексном лечении женщин с КС и кардиометаболическим риском.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в клиническую и научную практику отдела Системных гипертензий Института клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ, на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета №1 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» МЗ РФ.
Апробация диссертационной работы состоялась 19 июня 2012 года на межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ и СР РФ.
Публикации и сообщения по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, 7 статей в журналах, рекомендованных ВАК, 4 статьи в зарубежных изданиях. Основные положения работы доложены на 8 конгрессе European Society of Gynecology (Рим, 2009), II Научно-практической конференции «Вегетативные расстройства в клинике нервных и внутренних болезней. Лечение вегетативных расстройств» (Москва, 2009), на выступлениях в рамках проекта «Женское сердце» (Всероссийская образовательная акция “Здоровые сердца”; 14th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2010), Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая практика новые горизонты» (Москва 2010), 21st Scientific Meeting of the European Society of Hypertension (Милан, 2011), Объединенной научно-практическая конференция "Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2011" и "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России" (Москва, 2011), 13th World Congress on Menopause (Рим, 2011), World Congress of Cardiology (Дубаи, 2012), 15th World Congress of Gynecological Endocrinology (Флоренция, 2012), XIII Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2012» (Москва, 2012); научно-практической конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2012» (Барнаул, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии» (Москва, 2012).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 160 страницах машинописного текста и состоит из введения четырех глав – «Обзор литературы», «Материал и методы исследования», «Результаты исследования», «Обсуждения результатов», выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 263 источника (35 отечественных и 228 иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками.
