Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 13
1.1. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в климактерическом периоде 13
1.2. Важнейшие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в климактерическом периоде
1.2.1. Артериальная гипертензия 14
1.2.2. Атерогенные дислипопротеидемии 17
1.2.3. Курение 19
1.2.4. Ожирение 20
1.2.5. Нарушения углеводного обмена 25
1.2.6. Обмен мочевой кислоты 27
1.2.7. Менопаузальный метаболический синдром 28
1.2.8. Низкая физическая активность 29
1.2.9. Заболевания щитовидной железы
1.2.10. Депрессия 33
1.2.11. Остеоартроз 36
1.2.12. Остеопороз 37
1.2.13. Гистерэктомия и овариэктомия 39
1.2.14. Диастолическая дисфункция и диастолическая сердечная недостаточность 41
1.3. Коррекция некоторых важнейших факторов риска у женщин в климактерии 44
1.3.1. Заместительная гормональная терапия эстроген-гестагенными препаратами 44
1.3.2. Гиполипидемическая терапия 48
1.3.3. Лечение артериальной гипертензии 49
1.3.5. Коррекция диастолической дисфункции и диастолической сердечной недостаточности з
1.3.6. Снижение массы тела 52
ГЛАВА 2 Материал и методы 56
ГЛАВА 3 Важнейшие факторы риска атеросклероза у женщин в климактерии 66
3.1. Частота и структура атерогенных дислипопротеидемий 66
3.2. Липидный обмен у членов семей женщин в постменопаузе 71
3.3. Артериальная гипертензия 76
3.4. Ожирение 78
3.5. Чувствительность тканей к инсулину у женщин в климактерическом периоде с впервые выявленной пшергликемией 82
3.6. Нарушения углеводного обмена 87
3.7. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность у женщин с метаболическим синдромом в климактерическом периоде 96
3.8. Влияние гиперурикемии на состояние сердечно-сосудистой системы.. 101
3.9. Частота тиреоидной дисфункции и сердечно-сосудистой патологии у женщин в климактерическом периоде
3.10. Сердечно-сосудистые заболевания у женщин с психоэмоциональными расстройствами в климактерии 111
3.11. Остеопенический синдром и кардиоваскулярный риск у женщин в постменопаузе 116
3.12. Частота сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в климактерии с манифестным остеоартрозом коленных суставов 120
3.13.Влияние низкой физической активности на состояние сердечно сосудистой системы у женщин в климактерии 124
3.14. Состояние сердечно-сосудистой системы у женщин с тяжелым климактерическим синдромом 126
3.15. Состояние сердечно-сосудистой системы и важнейшие факторы риска
ИБС у женщин с хирургической менопаузой 129
3.16 Влияние уровня образования на состояние сердечно-сосудистой системы и частоту важнейших факторов риска ИБС у женщин в климактерии 135
3.17 Влияние наличия работы на тяжесть климактерического синдрома и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в климактерии 142
3.18. Влияние семейного положения на факторы риска ИБС 145
ГЛАВА 4 Особенности течения климактерического периода у женщин с хронической сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца 148
4.1. Частота диастолической дисфункции и диастолической сердечной недостаточности у женщин в климактерии 148
4.2. Результаты коронарографии у женщин с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца 154
4.3. Оценка факторов риска атеросклероза у женщин с ишемической болезнью сердца, развившейся до шестидесяти пяти лет 158
4.4. Создание математической модели развития ИБС у женщин до 65 лет.. 163
ГЛАВА 5 Коррекция климактерических расстройств в условиях терапевтического приема 165
5.1. Влияние длительной заместительной гормональной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы и клинические проявления климактерического синдрома 165
5.2. Тактика заместительной гормональной терапии у женщин с артериальной гипертензией 172
5.3. Результаты пилотного исследования применения препарата ксеникал на фоне заместительной гормональной терапии 177
5.4. Образовательные программы для пациентов артериальной гипертензией 181
5.5. Приверженность к сотрудничеству с врачом женщин с синдромом постовариэктомии 187
5.6. Результаты терапии симвастатином женщин с атерогенными дислипопротеидемиями 190 5.7. Влияние терапии триметазидином и эстроген-гестагенными препаратами на состояние сердечно-сосудистой системы 193
5.8. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов рецептора ангиотензина II у женщин с остеопеническим синдромом 200
ГЛАВА 6 обсуждение результатов исследования 204
Выводы 217
Практические рекомендации 219
Список литературы:
- Ожирение
- Артериальная гипертензия
- Результаты коронарографии у женщин с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца
- Результаты пилотного исследования применения препарата ксеникал на фоне заместительной гормональной терапии
Введение к работе
Актуальность проблемы. Значительное повышение частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у женщин после наступления менопаузы не вызывает сомнений (Сметник В.П., 1999,2001, Mercuro G. et al., 2003, Mosca L. et al., 1997). Причину этого ряд исследователей видит в изменении гормонального фона, возникающей в этот период жизни женщины. Прежде всего, речь идет о снижении уровня эстрогенов, которые обладают кардиопротективным действием. В связи с этим неоднократно предпринимались попытки использования гормональной терапии эстрогенными и эстроген-гестагенными препаратами для первичной и вторичной профилактики ССЗ у женщин. Однако результаты завершенных крупных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований не позволили решить вопрос однозначно (Hully S. et. al., 1998, Grady D. et al., 2002, Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators, 2002). Они, без сомнения, нуждаются в дополнительном анализе. Очевидно, что дефицит эстрогенов многопланово влияет на сердечно-сосудистую систему, запуская множество механизмов: влияние на липидный обмен, формирование инсулинорезистентности и эн-дотелиальной дисфункции. Тем не менее, в современных условиях эст-роген-гестагенные препараты не могут рассматриваться как средства первичной и вторичной профилактики ССЗ (Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women, 2004).
На женщину, вступившую в климактерический период, продолжают действовать ряд других факторов. По данным последних лет в популяции велика распространенность дислипопротеидемий, в том числе семейных, растет частота ожирения, курения и других независимых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Шальнова С.А., 2006). Появились данные о роли депрессивных расстройств (Rumsfeld J.S. et al., 2005), остеопороза (Silverman S.L. et al., 2004), остеоартроза (Felson D.T., 2005) в повышении частоты ИБС. С другой стороны данные об эффективности у женщин различных групп препаратов, приме-
няемых для лечения ССЗ, также весьма неоднозначны (Shekelle P.G., 2003). Наличие высокой социальной значимости повышения заболеваемости и смертности женщин после выключения функции яичников послужили основой для разработки рекомендаций по профилактике и лечению ССЗ у этой категории пациентов (Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women, 2004). В связи с этим, для дальнейшего понимания роли различных факторов в развитии ССЗ, необходимо проведение исследований, изучающих их частоту и вклад в развитие атеросклероза и ИБС и оптимизация коррекции ССЗ у женщин в климактерическом периоде.
Цель исследования:
Используя системный подход в оценке нарушений гомеостаза разработать концепцию развития сердечно-сосудистой патологии у женщин в климактерическом периоде и пути ее коррекции.
В связи с этим были поставлены следующие задачи:
Оценить частоту важнейших факторов риска ИБС у женщин в климактерическом периоде и их вклад в ее развитие.
Определить частоту и шансы развития артериальной гипер-тензии, ИБС, хронической сердечной недостаточности, острых нарушений мозгового кровообращения у женщин в климактерическом периоде.
Выявить, сочетание каких факторов риска способствует манифестации ИБС у женщин до 65 лет.
Установить частоту диастолической дисфункции по данным эхокардиографии и частоту выраженного атеросклеротического поражения коронарных артерий у жительниц г. Екатеринбурга по данным коронарографии.
5. Оценить эффективность различных терапевтических вмеша
тельств: применения статинов, гипотензивной терапии, снижения массы
тела у женщин в климактерическом периоде, гормональной терапии эст-
роген-гестагенными препаратами, назначенной гинекологами-
эндокринологами лицам с индуцированной менопаузой и тяжелым климактерическим синдромом.
Научная новизна исследования. Впервые по данным одномоментного исследования комплексно оценена частота важнейших факторов риска ИБС: артериальной гипертензии (AT), атерогенных дислипо-протеидемий, курения, ожирения и избыточной массы тела, нарушений углеводного обмена, гиперурикемии, метаболического синдрома (МС), гипотиреоза, остеоартроза, остеопороза, депрессии, низкой физической активности, социальных факторов. Оценено влияние хирургической менопаузы и тяжелого климактерического синдрома (КС) на развитие ССЗ у женщин в климактерии. По данным дискриминантного анализа уточнен вклад ведущих факторов риска в развитие ранней ИБС у женщин. Установлена частота выраженного поражения коронарных артерий по данным коронарографии, диастолической дисфункции и диастолической сердечной недостаточности по данным эхокардиографии.
Уточнены особенности терапевтических походов к коррекции АГ, избыточной массы тела, диастолической дисфункции. Проанализировано влияние на сердечно-сосудистую систему (ССС) длительной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), проводимой в реальной клинической практике гинекологами-эндокринологами женщинам с индуцированной менопаузой и тяжелым КС.
Практическая значимость работы. Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать проводить комплексную оценку факторов риска ИБС у женщин в климактерии, причем особое внимание должно быть уделено оценке таких факторов риска как минеральная плотность кости (МПК), депрессия, остеоартроз, т.к. именно им не уделяется внимание при работе с пациентками этой возрастной категории. Наибольшее значение в развитии ИБС имеют такие факторы риска как АГ, абдоминальное ожирение (АО), нарушения углеводного обмена, частота которых увеличивается с возрастом. На эффективность терапии АГ оказывает влияние наличие сочетанной соматической патологии, т.к.
препараты, применяемые для ее лечения, могут снизить эффективность гипотензивной терапии. При наличии АГ, АО, нарушений липидного обмена необходимо проводить их патогенетически обоснованную коррекцию и только в случае хирургической менопаузы и тяжелого КС рассматривать возможности использования ЗГТ в сочетании с данными методами лечения.
Внедрение результатов исследования. Разработанные методы комплексной оценки факторов риска внедрены в работу Муниципального учреждения «Центральная городская больница № 6 Ленинского района г.Екатеринбурга, Городского центра планирования семьи и репродукции» Муниципального учреждения «Городская клиническая больница № 40», медицинского центра «Диагностика 2000».
Выпущена научно-популярная книга для женщин «Бархатный сезон в жизни женщины», пособие для женщин «Золотая осень: время худеть».
Результаты исследования используются в лекционном материале и при проведении практических занятий со студентами 4, 5, 6 курсов лечебно-профилактического факультета, при подготовке интернов и клинических ординаторов, при проведении образовательных семинаров по проблемам менопаузы с врачами терапевтических специальностей и гинекологами-эндокринологами.
Апробация работы: Основные материалы диссертации доложены на заседаниях Екатеринбургского областного общества терапевтов (2000, 2001, 2002, 2005), Первом Российском национальном конгрессе по менопаузе (Москва, 2001), Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2003), X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), Первом Российском конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005), IOF World Congress on Osteoporosis, Lisbon, Portugal, May 10 -14, 2002, 10th World Congress on the Menopause. 10 -14 June 2002. Berlin, Germany, 10th World Congress on Obesity. 3-8 September 2006, Sydney, Australia, заседании кафедры внутренних болезней №2 ГОУ
ВПО УГМА 19.09.2006, заседании Проблемной комиссии по кардиологии ГОУ ВПО УГМА 26.10.2006.
Публикации. По теме и материалам диссертации опубликовано 58 научных работ, в том числе 9 в рецензируемых журналах.
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 448 источников, в том числе 176 отечественных и 272 зарубежных авторов. Объем диссертации составляет 275 страниц. Работа иллюстрирована 45 рисунками и 82 таблицами.
Положения, выносимые на защиту
У женщин в климактерии с наибольшей частотой выявляются расстройства липидного обмена, выраженность которых нарастет с возрастом, и тяжелая АГ.
Нарушения липидного обмена у женщин в КП могут быть обусловлены не только дефицитом эстрогенов, но и наличием снижения функции щитовидной железы, гетерозиготной гиперхо-лестеринемии, инсулинорезистентности.
Частота ИБС, острых нарушений мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, стойкой утраты трудоспособности увеличивается с возрастом при наличии АГ, дислипопротеидемии, ожирения, нарушений углеводного обмена, остеоартроза, депрессии.
Для развития ИБС в возрасте до 65 лет наибольшее значение имеют нарушения углеводного обмена, большая длительность менопаузы, высокий уровень триглицеридов и низкий уровень образования.
При наличии АГ, дислипопротеидемии и ИБС происходит развитие диастолической дисфункции и начальных проявлений диастолической сердечной недостаточности.
Ангиографические признаки поражение коронарных артерий зафиксированы у 63% женщин с клиническими проявлениями
ИБС, шансы их выявления увеличиваются при наличии СД 2 типа и АГ. 7. Среди женщин в климактерии велика доля лиц, имеющих показания для липидснижающей и гипотензивной терапии, в связи с этим при тяжелом течении климактерического синдрома необходимо сочетанное применение статинов, гипотензивных и эст-роген-гестагенных препаратов, а при увеличении массы тела на фоне ЗГТ целесообразно проводить параллельно назначение ингибитора панкреатической липазы ксеникала.
Ожирение
АГ является наиболее распространенным заболеванием ССЗ. В России этим заболеванием страдает около 40% взрослого населения [120, 121]. Как у мужчин, так и у женщин АГ остается наиболее значимым фактором риска развития ИБС. До 55 лет АГ больше распространена среди мужчин, однако, с возрастом количество женщин с АГ возрастает [187, 280, 354]. У женщин после 60 лет отмечается более высокий уровень АД по сравнению с мужчинами того же возраста [187, 280, 354]. АГ повышает риск ИБС, инсульта и других атеросклеротических осложнений, регистрируется у 30,1% женщин и встречается чаще, чем у мужчин [4, 37, 121, 309]. Высокое нормальное АД по сравнению с оптимальным увеличивает риск ИБС у женщин в 4 раза, хорошо контролируемая АГ - в 8 раз, плохо леченная АГ — в 19 раз [345]. АГ является одним из основных этиологических факторов ХСН [272, 389], т.к. повышение АД играет значительную роль в развитии гипертрофии левого желудочка [56], которая относится к независимым факторам риска ХСН, ИБС и внезапной смерти [186, 422]. Установлена прямая связь между степенью АГ и риском развития инсульта [37, 212].
На уровень АД оказывает влияние ИМТ, курение и социально-экономический статус [4, 398]. Одним из ведущих факторов риска развития АГ является ожирение. Зависимость между ожирением и АГ была подтверждена во Фрамингемском исследовании в разных возрастных группах у лиц обоего пола [440]. Вероятность развития АГ у лиц среднего возраста с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальным весом, У пациентов с ожирением, страдающих АГ, в 7 раз чаще развивается ОНМК по сравнению с общей популяцией [104, 370]. На каждые лишние 4,5 кг систолическое артериальное давление повышается на 4,4 мм рт. ст. у мужчин и на 4,2 у женщин [370]. У женщин АГ значимо чаще, чем у мужчин, сочетается с ожирением, СД, при этом реже встречается такой фактор риска как курение, а дислипидемия и отягощенный семейный анамнез встречаются с одинаковой частотой [29]. При этом стабильное снижение массы тела сопровождается статистически значимым снижением систолического АД [108, 401].
В ряде проспективных исследований не было установлено специфического влияния менопаузы на повышение АД [280, 329, 397]. Тем не менее, у женщин после выключения функции яичников регистрируется более высокий уровень систолического и диастолического АД [223, 358]. В ряде работ в постменопаузе найдена более высокая распространенность АГ [176], даже с учетом поправки на возраст и величину ИМТ [225]. У 76,3% женщин с КС обнаруживается АГ [110]. АГ, возникающая в перименопаузе, относится к ранним проявлениям КС. В свою очередь КС приводит к ухудшению течения соматических заболеваний, прежде всего АГ. У женщин, страдающих АГ, чаще встречаются тяжелые формы КС [136]. Влияние дефицита эстрогенов на уровни АД и частоту сердечно-сосудистых осложнений опосредованно различными механизмами: уменьшением эластичности артерий [398], подавлением превращения ангиотензина-1 в ангиотензин 2, а также снижением чувствительности АТ2-рецепторов [264], повышением активности ренина после наступления менопаузы [369], уровня эндотелина в плазме [316], активности окислительного стресса [287, 388], активацией симпатической нервной системы [135, 254].
Как у мужчин, так и у женщин, с возрастом происходит ухудшение эндотелиальной функции. Следствием этого является нарушение процесса вазодилатации [335]. Эстрогены вызывают вазодилатацию посредством влияния на синтез оксида азота (N0), а также стимулируют открытие кальциевых каналов в клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Поэтому дисфункция эндотелия нарастает после наступления менопаузы [204, 379].
Высока вероятность диагностики МС среди лиц с АГ, которая согласно критериям АТР III (2001г.) и IDF (2005г.) [123, 258, 297], является одним из его компонентов. У пациентов с АГ вероятность развития МС составляет около 40% [103]. Это подтверждается тем, что у лиц, имеющих резистентность тканей к инсулину и гиперинсулинемию, часто развивается АГ [253, 263]. Увеличение резистентности тканей к инсулину и компенсаторная гиперинсулинемия наблюдается в период менопаузы при увеличении массы тела и гиперактивации симпатической нервной системы [254]. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия приводят к снижению высвобождения NO, вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию ирессорных веществ. Свободные жирные кислоты угнетают активность NO-синтетазы. Вследствие этого нарушаются процессы эндотелий зависимой вазодилатации. Усиленная пролиферация гладкомышечных клеток ведет к повышению общего периферического сосудистого сопротивления. В результате снижается почечный кровоток, активируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, повышается симпатический тонус и происходит задержка натрия и воды [105, 306, 341].
Таким образом, высокая частота АГ у женщин после наступления менопаузы связана с влиянием ряда факторов, в том числе с наличием избыточной массы тела и ожирения, инсулинорезистентностью и дефицитом эстрогенов.
Одним из важнейших факторов риска ССЗ являются нарушения липидного обмена. Наступление менопаузы сопровождается атерогенными изменениями липидного спектра крови [229, 325]. Происходит увеличение общего холестерина (ОХС), ХС ЛПЫП, ТГ, аполипопротеина-В и снижение ХС ЛПВП [229, 326]. Это обусловлено возрастными изменениями и результатом потери защитного влияния эстрогенов. Наиболее важным фактором риска для женщин являются низкий уровень ХС ЛПВП и повышение ТГ [45, 136, 137, 155, 226, 235].
При снижении уровня половых гормонов, связанном с климактерием, уровень ОХС повышается на 10% [337]. Увеличение происходит преимущественно за счет ЛПНП, уровень которых увеличивается на 14 % [249]. Повышение ЛПНП отмечено рядом других исследователей [225, 235, 344].
В проспективном исследовании [224] и различных кросс-секционных исследованиях было показано небольшое снижение ЛПВП [225, 402]. В некоторых исследованиях выявлено повышение концентрации аполипопротеина В [225, 337]. Концентрация триглицеридов и уровень АД были выше в постменопаузе, чем в пременопаузе [224, 225].
В результате воздействия эстрогенов на метаболизм липидов происходят следующие изменения: увеличение количества печеночных рецепторов к ЛПНП, что приводит к повышению клиренса ЛПНП, ускорение превращения ХС в желчные кислоты и в итоге - к снижению уровня ЛПНП в плазме. Увеличение образования аполипопротеина Ai и подавление активности печеночной липазы, превращающей ЛПВП2 в ЛПВП3, что снижает клиренс ЛПВП и приводят к повышению уровня ЛПВП2 в плазме, увеличение образования ЛПОНП в печени и удаление их потенциально атерогенных остатков м - ремнантов [30, 137, 235].
Повышение уровня ТГ плазмы также может быть связано с нерациональным питанием, повышением их продукции печенью и сниженной периферической утилизацией [62]. Следствием этого является дисбаланс между образованием и утилизацией богатых ТГ ЛПОНП и накоплением ЛПНП, уровень которых коррелирует с абдоминальным ожирением [180, 183, 348, 408]. Связь ожирения, особенно абдоминальной формы, с гиперхолестеринемией менее выражена, чем с гипертриглицеридемией. С увеличением массы тела также происходит снижение ХС ЛПВП [6, 288, 373].
Дефицит эстрогенов сопровождается изменением метаболизма глюкозы, инсулина и развитием инсулинорезистентности, которая может рассматриваться как самостоятельная причина дислипидемии [180, 313, 320]. Компенсаторная гиперинсулинемия при ИР является одним из факторов развития ожирения - этот порочный круг усиливает атеросклеротическое поражение сосудов у женщин в климактерическом периоде [180].
Артериальная гипертензия
«Системная оценка коронарного риска» (SCORE - Systemic Coronary Risk Evaluation) проводилась согласно «Европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний 2003 г.» [42, 257].
Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови оценивали методом MEIA (иммуноферментный анализ на микрочастицах на приборе Axsym, Abbot).
Остеоартроз диагностировали согласно диагностическим критериям Американской ревматологической ассоциации при наличии клинических и рентгенологических признаков достоверного ОА [276]. Для определения оценки пациентками болевых ощущений применяли визуально-аналоговую шкалу боли (ВАШБ), содержащую 5 шкал по 100 мм, на которых пациентка отмечала интенсивность артралгий, болей спине, кардиалгии, головных болей и болевого синдрома других локализаций, причем нулевая градация соответствовала отсутствию боли, а 100 мм - максимальной, нестерпимой боли [165]. Выраженность функциональных ограничений коленных и тазобедренных суставов оценивали с помощью альгофункционального индекса Лекена [165]. Индекс Лекена учитывает симптомы, а также затруднения, возникающие в повседневной жизни из-за остеоартроза. Выраженность каждого симптома оценивается как 0 (полное отсутствие симптома), 1- действие выполняется с затруднением, 2 - невозможность выполнения действия.
Минеральную плотность костной ткани оценивали с помощью рентгеновской денситометрии поясничного отдела позвоночника (DPX «Lunar»). Методика основана на двухуровневой рентгеновской абсорбциометрии (DXA) позвонков LrL4 [63, 129]. Количественно МІЖ выражалась в виде Т-критерия (отношение фактической МПК данной пациентки к пиковой костной плотности здоровых женщин в возрасте 25-30 лет), рассчитываемого в процентах и выражаемого в стандартных отклонениях (о). Изменения от 1а до -1а по Т-критерию расценивались как норма, от-1,1а до-2,5а - как остеопения, а менее-2,5а - как остеопороз. Для определения показаний для проведения денситометрии использовали весо-возрастной индекс OST по формуле: инд. OST = (вес, кг — возраст, лет) х 0,2. Весоростовой индекс остеопороза предложен для предварительного отбора кандидатов на денситометрическое обследование в общей практике. При значениях OST выше 4 и отсутствии факторов риска проведение денситометрии нецелесообразно с экономической точки зрения. Проведение денситометрии необходимо для принятия клинического решения при значениях весоростового индекса от -1 до 4. При значениях OST менее -1 риск переломов очень высок, поэтому лечение остеопороза следует начинать без обследования [96].
Наличие депрессии верифицировали согласно диагностическим критериям Международной Классификации Болезней 10-пересмотра (МКБ-10) [67, 84]. Выявлялись три главных признака депрессии: 1. Подавленность настроения, по степени выраженности не соответствующая обычному уровню, длящаяся не менее 2-х недель; 2. Ангедония - утрата интереса или потеря способности получать удовольствие от ранее приятной деятельности; 3. Общее «снижение энергии» или выраженная утомляемость. К дополнительным признакам были отнесены: 1. Потеря уверенности и снижение самооценки; 2. Самообвинение без повода или чувство непомерной вины; 3. Повторные мысли о смерти, самоубийстве, любое суицидальное поведение; 4. Когнитивные нарушения (жалобы на затруднение осмысления, нарушение концентрации внимания, нерешительность, сомнения при принятии решений); 5. Пессимистическое видение будущего; 6. Нарушения сна; 7. Изменение аппетита; Для оценки динамики тревоги и депрессии нарушений у пациенток применены психометрические шкалы: 1) Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS) [447]; 2) Опросник депрессии Бека (BDI) [184]. Бланки шкал пациентки заполняли самостоятельно, без строгого ограничения по длительности заполнения, предварительно получив инструкцию следующего содержания: «Вам предлагается список утверждений, отражающий некоторые особенности мыслительной, эмоциональной и телесной сферы психики человека. Отметьте на бланке одно утверждение в каждой из групп, наиболее соответствующее Вашему состоянию на данный момент. Единственный, кто увидит бланк после его заполнения, - Ваш лечащий врач». В случаях, когда пациентки были не способны самостоятельно заполнить шкалу (при значительной выраженности депрессии, снижении остроты зрения и т.д.), тестирование приобретало характер стандартизованного клинического интервью.
Госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS относится к субъективным шкалам и предназначена для скринингового выявления тревоги и депрессии у пациентов соматического стационара и амбулаторных больных [447], бланк шкалы выдается для самостоятельного заполнения пациентке. Шкала составлена из 14 утверждений, обслуживающих 2 подшкалы: «тревога» (нечетные пункты 1-13) и «депрессия» (четные пункты 2-14). Каждому утверждению соответствует 4 варианта ответа, отражающие градации выраженности признака и кодирующиеся по нарастанию тяжести симптома от 0 (отсутствие) до 3 (максимальная выраженность). При интерпретации результатов учитывается суммарный показатель по каждой подшкале, при этом выделяют 3 области его значений: 1. 0-7 - «норма» (отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги и депрессии); 2. 8-10 — «субклинически выраженная тревога/депрессия»; 3. 11 и выше - «клинически выраженная тревога/депрессия». Шкала валидизирована, адаптация для использования в отечественной популяции произведена Дробижевым М. Ю. в 1993 году [141].
Опросник депрессии Бека (BDI) - субъективная шкала, разработанная для оценки тяжести депрессивного синдрома, выраженности отдельных симптомов, его составляющих, и изменения тяжести состояния в результате терапии [184]. Опросник включает 21 категорию симптомов и жалоб. Каждая категория состоит из 4-5 утверждений, соответствующих специфическим проявлениям или симптомам депрессии. Эти утверждения ранжированы по мере увеличения удельного вклада симптома в общую степень тяжести депрессии. В соответствии со степенью выраженности симптома, каждому пункту присвоены значения от 0 (симптом отсутствует, или выражен минимально) до 3 (максимальная выраженность симптома). Исследование по валидизации выполнено авторами опросника [192].
Результаты коронарографии у женщин с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца
В исследование случай-контроль на условиях добровольного информированного согласия включены 468 жительниц г. Екатеринбурга, обратившихся на терапевтический прием по проблемам менопаузы в возрасте от 38 до 65 лет, медиана возраста 54,0 года, (25-й и 75-й процентили 51 + 57 года). Медиана длительности менопаузы составила 4 года, (1 - - 7,5 года). Основную группу составили 234 женщины, у которых диагностированы: высокая гликемия натощак (ВГН) - 133 пациентки, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) - 46 человек, сахарный диабетом 2 типа - 55 женщин (см. рисунок 9) согласно критериям ВОЗ [439]. Контрольную группу составили 234 женщины без нарушений углеводного обмена подобранные по возрасту, возрасту наступления менопаузы и продолжительности постменопаузы.
Группы значимо различались по весу, ИМТ, ОТ и отношению ОТ/ОБ (см. таблицу 13). В основной группе женщины значимо чаще имели ожирение (х2 = 59,32; df = 3; Р 0,001), и 48 из них страдали ожирением II и III степени (ИМТ 35 кг/м2), 72 пациентки -I степени (ИМТ 30-34,9 кг/м2), 84 человека имели избыточную массу тела (ИМТ 25-29,9 кг/м2). У 30 пациенток масса тела была в пределах нормы (ИМТ 25 кг/м2). НТГ; ВГН; 133
Группы значимо различались по тяжести климактерического синдрома (КС), оцененного с помощью ММИ (см. таблицу 3.6.1). Более тяжелое течение КС отмечено у женщин с нарушениями углеводного обмена. Отмечено значимое увеличение тяжести нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных симптомов, и, соответственно более высокое значение ММИ.
Группы значимо различались по уровню ТГ и ХС ЛПОНП, который был значимо выше при наличии расстройств углеводного обмена. Уровень гликемии натощак также был выше в основной группе (см. таблицу 13). По другим показателям липидного обмена не получено значимых различий. Тем не менее, в обеих группах уровень общего холестерина был умеренно повышен за счет ХС ЛПНП. Таблица 13
Антропометрические данные, показатели углеводного, липидного обмена и тяжести климактерического синдрома (Me 25 и 75 процентили)
Показатели С нарушениямиуглеводного обмена (234 чел.) Без нарушенийуглеводногообмена (234 чел.) Р
В группе лиц с нарушениями углеводного обмена значимо выше была частота АГ, ИБС, ХСН и стойкой утраты трудоспособности, чем в группе без нарушений углеводного обмена (см. рисунок 12). По числу сердечнососудистых катастроф (ИМ, ОНМК) группы значимо не различалась. И с нарушениями углеводного обмена без нарушений углеводного обмена
В основной группе у 133 пациенток выявлена ВГН, в 46 случаях - НТГ, в 55 - СД 2 типа. Далее проведено сравнение пациенток с ВГН, НТГ и С Д. Группы ВГН, НТГ и СД значимо различались по ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ с увеличением показателей у женщин с НТГ и СД 2 типа. Выявлена тенденция к увеличению массы тела у пациенток с НТГ и СД 2 типа (см. таблицу 3.6.3).
Значимо более тяжелое течение КС отмечено у пациенток с НТГ и СД 2 типа (см. таблицу 14). Между группами получены значимые различия по уровню ТГ, ХС ЛПОНП и гликемией натощак (см. таблицу 15).
Группы значимо различались по частоте АГ, ИБС и ХСН, с увеличением частоты у женщин с НТГ и СД 2 типа (см. рисунок 13). По частоте сердечно-сосудистых катастроф и стойкой утраты трудоспособности группы значимо не различались, хотя в группе СД 2 типа отмечено двукратное увеличение последнего. 100,00% 3 0%
При сравнении группы пациенток без нарушений углеводного обмена с группой ВГН получены выраженные различия по всем антропометрическим параметрам: весу, ИМТ, ОТ, ОБ, ОТ/ОБ, с повышением показателей в группе женщин с ВГН (см. таблицу 16). Группы значимо различались по обменно-эндокринным симптомам и суммарному значению ММИ с более тяжелым течением КС в группе ВГН.
По основным показателям липидного обмена значимых различий не выявлено. Отмечено умеренное повышение уровня ОХС и ХС ЛПНП в обеих группах. Отмечено значимое увеличение частоты ИБС и ХСН в группе ВГН (см. рисунок 14). По частоте АГ, сердечно-сосудистых катастроф и стойкой утраты трудоспособности различий между группами не получено.
Из проведенного исследования очевидно, что у женщин с нарушениями углеводного обмена выявлена частота АГ, ИБС, ХСН и стойкой утраты трудоспособности значимо превышающая таковую у лиц без нарушений углеводного обмена. В ранней постменопаузе у женщин с нарушениями углеводного обмена частота перенесённых сердечно-сосудистых катастроф не отличается от женщин без нарушений углеводного обмена. У женщин с ВГН частота ИБС, ХСН значимо выше, чем у женщин без нарушений углеводного обмена.
В исследование случай-контроль на условиях добровольного информированного согласия включены 124 жительницы г. Екатеринбурга, обратившихся на терапевтический прием по проблеме менопаузы в возрасте от 39 до 69 лет, медиана возраст 54,0 года, (25-й и 75-й процентили 51+57 года). Медиана длительности менопаузы составила 4 года, (25-й и 75-й процентили 2- 8 лет). Основную группу составили 62 женщины, имевшие МС согласно классификации АТР III [258]. В контрольную группу вошли 62 пациентки без МС, подобранные по возрасту и длительности менопаузы.
В основной группе 33 пациентки страдали ожирением (ИМТ 30 кг/м2), 12 человек имели избыток массы тела (ИМТ 25,0 - 29,9 кг/м2), 3 женщины ИМТ был ниже 25,0 кг/м2, что достоверно выше, чем в Контрольной группе: ожирение 6 человек, 23 пациентки имели избыток массы тела, 33 - нормальную массу тела (%2= 6,907; р = 0,032) (см. рисунок 15).
Результаты пилотного исследования применения препарата ксеникал на фоне заместительной гормональной терапии
Длительная ЗГТ проводилась у каждой четвёртой женщины, обратившийся на специализированный прием в связи с тяжёлыми проявлениями КС. У длительно получавших ЗГТ, факторы риска и частота ССЗ были менее выражены по сравнению с не получавшими ЗГТ. По частоте перенесенных сосудистых катастроф группы достоверно не различались, но среди женщин, не получавших ЗГТ, была выше частота стойкой утраты трудоспособности. Выявлено большее повышение ХС ЛПВП и меньшая выраженность психоэмоциональных расстройств у женщин, получавших фемостон по сравнению с принимавшими климонорм.
В исследование включены 25 пациенток в возрасте от 42 до 54 лет, наблюдавшиеся у гинеколога-эндокринолога специализированного приёма по менопаузе, имеющие повышение АД и получавшие в течение 6 месяцев ЗГТ препаратом климонорм в связи с наличием у них клиники КС (группа 1). Группу сравнения составили женщины, имеющие клинические проявления АГ, без противопоказаний к ЗГТ, получавшие в течение 6 месяцев гипотензивную терапию, с клиническими проявлениями климактерического синдрома в виде приливов и повышенной потливости (группа 2). Каждой пациентке основной группы была подобрана пара, сравнимая с ней по возрасту и ИМТ. Медианы возраста составили соответственно 49,50 (49,0 -г 51,50) и 50,50 (49,0 -ь 51,50), р=0,45. ИМТ - 28,32 (23,63 31,05) и 29,22 (25,28 31,26), р=0,64.
Среди причин отказа от проведения гипотензивной терапии были: недооценка врачом-гинекологом значимости повышения АД и отсутствие стратификации риска сердечно-сосудистых катастроф, попытки коррекции АГ с помощью ЗГТ, отказ пациенток от дополнительного назначения гипотензивных средств. Пациентки группы сравнения получали эналаприла малеат (эднит), начиная с 5 мг 2 раза в сутки, с титрованием при необходимости дозы препарата, при недостаточной эффективности к эдниту был добавлен индапамид 2,5 мг в сутки. У 5 пациенток с ожирением эднит был заменён лизиноприлом (диротоном).
Достоверное снижение САД и ДАД наблюдалось в обеих группах (см. таблицу 68). Однако обращает пациентки группы 2, имели исходно достоверно более высокий уровень САД. Вероятно, именно поэтому такая терапия была им назначена при первом визите к врачу. Тем не менее, через 6 месяцев уровень как САД, так и ДАД у них был достоверно более низким, чем в группе 1.
Несмотря на то, что достоверное снижение АД отмечено при обоих вариантах терапии, обращает на себя внимание количество пациенток, достигших целевого уровня АД (см. рисунок 5.2.1) Группы достоверно различались по точному критерию Фишера, р 0,001. То есть целевое АД через 6 месяцев проводимой терапии не было достигнуто при поведении ЗГТ. Напротив, при проведении гипотензивной терапии у значительной части женщин АД стабилизировалось на уровне ниже 140/90 мм рт. ст.
За 6 месяцев лечения показатели липидного метаболизма улучшались в группе 1 и имели тенденцию к ухудшению в группе 2 (см. таблицу 70). В группе 1 достоверное повышались уровни ХС ЛПВП, а ХС ЛПНП имели тенденцию к понижению, что благоприятно отражалось на соотношении ХС ЛПВП/ХС ЛПНП, а также приводило к снижению коэффициента атерогенности.
Таким образом, при решении вопроса о назначении ЗГТ, необходимо не только измерение уровня АД, но также и обязательная оценка профиля факторов риска сосудистых катастроф. При наличии АГ, мониторинг АД, назначение и коррекцию гипотензивной терапии осуществляет терапевт или кардиолог. Неосложнённая АГ не является противопоказанием для начала ЗГТ. Вместе с тем, ЗГТ не является гипотензивной терапией. Ожидание нормализации АД на фоне ЗГТ без назначения доказанных гипотензивных препаратов является неоправданным и противоречит основным положениям Рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии 2004 года.
Главная цель ЗГТ у больных АГ - коррекция климактерических расстройств и модифицируемых факторов риска. Отсутствие адекватной коррекции АГ снижает клиническую эффективность ЗГТ.
Для оценки возможности коррекции метаболических расстройств, в частности патологической прибавки массы тела, у женщин с метаболическим синдромом на фоне ЗГТ эстроген-гестагенными препаратами с помощью ингибитора панкреатической липазы орлистата (Ксеникала).
Для пилотного исследования были отобраны 15 женщин в перименопаузе, обратившихся на специализированный приём по патологии менопаузы и получавших ЗГТ в связи с наличием климактерического синдрома, имевших тенденцию к прибавке массы тела на фоне ЗГТ.
Критериями включения были: наличие показаний к проведению ЗГТ, в частности - наличие климактерического синдрома. Все пациентки имели избыточную массу тела до ЗГТ в течение не менее десяти лет и не соответствовали критериям диагностики менопаузального метаболического синдрома, т.е. это были лица с избыточной массой тела и ожирением, развившимися в репродуктивном периоде. Все пациентки по поводу менопаузального синдрома в течение шести месяцев получали ЗГТ 17р-эстрадиолом 2 мг в сутки в сочетании с дидрогестероном 10мг (фемостон) и ингибитор липазы ксеникал (орлистат) в стандартной дозе 360 мг в сутки. Выбор препарата для ЗГТ определялся тем, что ранее было доказано отсутствие влияния ЗГТ фемостоном на прирост массы тела. Более того, у лиц с менопаузальным метаболическим синдромом отмечено достоверное снижение веса при длительной терапии фемостоном. Ксеникал был назначен спустя 3 месяца от начала ЗГТ. Показанием к его применению считалась прибавка массы тела на фоне ЗГТ более 1 кг.
Критериями исключения служили общие противопоказания к ЗГТ, а также увеличение массы тела, хронологически связанное с угасанием менструальной функции. Результаты представлены в виде значений медиан, 25-го и 75-го процентилей и диапазона значений. Достоверность различий верифицировали с помощью критерия Вилкоксона.
В таблице 71 представлены данные по снижению веса. За 6 месяцев отмечено достоверное снижение массы тела с 85 (77-92,5) до 80 (76-88,0) кг, сопровождавшееся уменьшением ОТ и ОБ с 96 (90, 0 - 99,0) до 88 (76 - 89,5) и со 117 (108 - 118) до 111 (101 - 114,5) см соответственно. Соотношение ОТ и ОБ также значимо уменьшилось. Побочных эффектов ЗГТ и ксеникала в обследованной группе зарегистрировано не было. Изменение консистенции каловых масс и послабляющий эффект ксеникала не влиял на самочувствие и образ жизни пациенток, а женщинами, склонными к запорам, воспринимался как явный положительный эффект терапии
