Введение к работе
Актуальность проблемы. Прогрессивное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с сахарным диабетом (СД) в сравнении с обшей популяцией вызывает потребность в анализе причин этой трагической связи и поиске возможностей её предотвращения. Являясь одним из наиболее распространённых хронических заболеваний СД, представляет реальную угрозу для здоровья и качества жизни (КЖ) населения. Это связано с тем, что нет действенных средств, способных остановить эпидемию СД. Более 200 млн. человек в мире страдают этим заболеванием, из них 80-90% имеют СД 2-го типа. Артериальная гипертензия (АГ) в Российской Федерации (РФ) остается одной из наиболее значимых медикр-социальных проблем. Это обусловлено как широким распространением данного заболевания (около 40% взрослого населения РФ имеет повышенный уровень артериального давления (АД)), так и отсутствием эффективного контроля АД, и высокой летальности от инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) (Шальнова С.А., Баланова Ю.А., 2006). Необходимо отметить, что среди пациентов СД 2-го типа АГ встречается в 3-4 раза чаще, чем среди лиц, не страдающих диабетом, и является важным фактором развития и прогрессирования сосудистых осложнений (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2005; Сунцов Ю.И., 2009). Сочетание АГ и СД 2-го типа приводит к формированию наиболее неблагоприятных вариантов гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), что существенно повышает риск внезапной кардиальной смерти (Bartni R.M., 2003; Шестакова М.В., 2005; 2006). Сопряженность СД 2-го типа с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений дала основание Американской кардиологической ассоциации (AHA) причислить диабет к ССЗ (2006). Известно, что развитие СД 2-го типа обусловлено нарушением двух механизмов -снижением чувствительности периферических тканей к действию инсулина или инсулинорезистентностью (ИР) и нарушением секреции инсулина вследствие недостаточной функции р-клеток. Индивидуальное сочетание этих двух проблем определяет особенности течения данного заболевания и эффективность проводимой терапии (Reaven, 1999; De Fronzo R.A., 1999; Groop L.C., 1999; Butler A.E., et al., 2003; Аметов A.C., 2004; 2008; Weir G.C., et al., 2004). Доказано, что прогрессирование СД 2-го типа связано с ежегодным снижением секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железой на 5-10% и одномоментным увеличением ИР (Kahn S., 1996; Del Prato S., 2003). Немаловажную роль в прогрессиро-вании ухудшения функции Р-клеток играют "глюкозотоксичность" и "липоток-сичность" на фоне длительной декомпенсации СД. Следует учитывать, что большинство больных СД 2-го типа находятся длительное время в состоянии постоянной гипергликемии, которая способствует развитию атеросклероза, дисфункции эндотелия, прогрессированию дислипидемии, соответственно прогрессированию сердечно-сосудистых осложнений, снижению КЖ, развитию депрессии (Bretzel R.G. et al., 1998; Weissman M.M. et al., 1991; Remick R.A., 2002; Nathan D., 2008). Установлено, что наличие депрессии, в свою очередь, усугубляет патологические метаболические сдвиги, и приводит к прогрессированию СД (Lusthman Р., 2000). При этом ни один из известных изучавшихся методов лечения не приостанавливает прогрессирование болезни, не обеспечивает адекватного контроля углеводного обмена на протяжении длительного времени (UK.PDS
Group 1993; I1)1)?: )998: 2008). Так, не доказаны преимущества комбинированной терапии СД 2-го типа перед монотерапией пероральными сахароснижающими средствами, не решён вопрос влияния производных сульфонилмочевины (ПСМ) и бигуанидов на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и смертность, не решена проблема хронической передозировки ПСМ и развития к ним резистентности (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2006; Балаболкин М.И., 2007). Неблагоприятные последствия усиливаются при сочетании гипергликемии, высокого АД, ИР, ожирения, дислипидсмии, нарушений фибринолиза. Соответственно СД 2-го типа - хроническое гетерогенное и постоянно прогрессирующее заболевание и воздействие только на один фактор риска ССЗ не может полностью предупредить поражение всего сосудистого русла при СД, снизить риск развития инфаркта, уменьшить частоту инсультов (Turner RC, 1999; Stevens RJ, 2001; St John Sutton M., 2002; Stefan N., 2002; Patel A., 2008). В последнее десятилетие большое внимание уделяется проблемам заболеваний, ассоциированным с полом больного. В европейских популяциях выявлена более высокая распространённость СД 2-го типа среди женщин старшего возраста, чем среди мужчин того же возраста (The DECODE Study Group, 2003). Во Фрамингемском исследовании установлено, что у женщин с СД частота возникновения ИБС не отличается от таковой у мужчин сопоставимого возраста (СД нивелирует половые различия частоты развития ИБС). При этом развитие данного заболевания связано с 2-4-кратным увеличением риска ССЗ и мозгового инсульта у мужчин и 5-7-кратным увеличением его у женщин. Общий риск сердечно-сосудистой смертности у женщин с СД выше в 3-6 раз по сравнению с таковыми без СД (Peterson S., 2003). Возможно, количественный вклад отдельных факторов риска в развитие ССЗ у мужчин и женщин различается. Кроме того, при одинаковом лечении у женщин отмечается меньший эффект воздействия на факторы риска (Gouni-Bertold I., 2008). Следует отметить, что влияние медикаментозной терапии в большинстве исследований оценивалось преимущественно на мужской популяции. Кроме того, большую часть популяции пожилого возраста с СД 2-го типа и АГ составляют женщины. Следовательно, поиск рациональных вариантов терапии для этой категории пациентов является актуальным.
Цель работы. Изучить динамику структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы, функции Р-клеток, инсулинорезистентности, качества жизни у женщин с декомпенсированным сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией и дать сравнительную оценку изученным вариантам саха-роснижаюшей терапии в составе комплексного многофакторного лечения.
Задачи исследования.
Изучить клинико-метаболические показатели, функцию р-клеток, выраженность инсулинорезистентности, контроль артериальной гипертензии, качество жизни у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.
Изучить особенности структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, толщину комплекса интима-медиа и оценить риск возникновения сердечнососудистых осложнений у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.
Изучить особенности взаимодействия основных клинико-метаболических параметров, инсулинорезистентности и структурно-функциональных показате-
лей миокарда ЛЖ у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией.
Оценить динамику клинико-метаболических параметров, структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, качества жизни у пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией при использовании различных сахароснижагаших препаратов в составе комплексной многофакторной терапии в течение 12 месяцев.
Дать сравнительную оценку изучаемым вариантам сахароснижающей терапии в составе комплексного многофакторного лечения в течение 12-и месяцев.
Научная новизна. Впервые в клинических условиях проведено комплексное рандомизированное, сравнительное, проспективное (12 месяцев) исследование с динамической оценкой клинико-метаболических параметров, структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонной и бедренной артерий, качества жизни, депрессии у женщин с декомпенсированным более года СД 2-го типа и АГ при использовании различных сахароснижающих препаратов в составе комплексной многофакторной терапии.
Выявлена взаимосвязь между структурно-функциональными показателями сердечно-сосудистой системы с длительностью СД и АГ, антропометрическими показателями, выраженностью ИР, гиперинсулинемией, HbA!c, величиной альбуминурии и толщиной КИМ сонной артерии.
Впервые показано уменьшение диастолической дисфункции ЛЖ на фоне применения метформина как в монотерапии, так и в комбинации с гликлазидом MB либо с инсулином в течение 12-и месяцев наблюдения у женщин с предшествующей более 1 года декомпенсацией СД 2-го типа и АГ.
Впервые установлено уменьшение гипертрофии миокарда ЛЖ при использовании в течение 12-и месяцев метформина с гликлазидом MB у женщин с предшествующей более 1 года декомпенсацией СД 2-го типа в сочетании с АГ.
Выявлено, что улучшение КЖ и уменьшение выраженности депрессии в течение 12-и месяцев наиболее выражено при использовании метформина в комбинации с гликлазидом MB либо инсулином.
Практическая значимость работы. В ходе исследования установлено, что применение в течение 12 месяцев комбинированных вариантов сахароснижающей терапии с использованием сенситайзеров (метформин) в составе комплексного многофакторного лечения пациенток с длительностью СД 2-го типа более 5 лет, декомпенсацией диабета в анамнезе и АГ, обеспечивает достижение целевых показателей углеводного, липидного обменов, коррекцию ИР, контроль АД, уменьшение толщины КИМ сонных и бедренных артерий, улучшение структурно-функциональных показателей миокарда ЛЖ, снижение сердечно-сосудистого риска, улучшение КЖ и уменьшение депрессии. Выявлено, что у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа в сочетании с АГ использование метформина в комбинации с гликлазидом MB в составе комплексной многофакторной терапии имеет преимущества в контроле параметров углеводного обмена, коррекции ИР с восстановлением чувствительности к инсулину и улучшением функции р-клеток, а также способствует обратному ремоделированию и уменьшению диастолической дисфункции ЛЖ.
Показано, что недостаточная коррекция ИР, в течение 12 месяцев, у паци-
спток с длительно .некомпенсированным ГД 2-го типа и АГ является причиной отсутствия достижения целевых значений лечения СД, что требует усиления фармакологической терапии с использованием сенситайзеров.
Продемонстрировано, что обучение пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и А Г, при качественном мониторинге в течение 12 месяцев, независимо от длительности диабета способствует созданию мотивации на достижение целевых значений лечения", значительному уменьшению депрессии и повышению КЖ.
Основные положения, выносимые на зашиту.
У женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипер-теизией выявлено преобладание концентрической гипертрофии миокарда ЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ, изменения липидного спектра, утолщение комплекса интима-медиа сонной и бедренной артерий ассоциированные с уровнем альбуминурии, инсулинорезистентностью, длительностью СД 2-го типа и артериальной гипертензии, уровнем систолического АД, абдоминальным ожирением.
Для пациенток с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной ги-пертензией, эффективными являются комбинированные варианты сахаросни-жающей терапии с использованием сенситайзеров из группы метформина в составе комплексного многофакторного лечения, обеспечивающие улучшение углеводного и липидного обменов, снижение АД, улучшение структурно-функциональных показателей миокарда левого желудочка, уменьшение инсули-норезистентности, снижение сердечно-сосудистого риска, улучшение качества жизни и уменьшение депрессии.
При длительном наблюдении установлено, что использование метформина в комбинации с гликлазидом MB у женщин с декомпенсированным СД 2-го типа и артериальной гипертензией имеет преимущества перед другими вариантами терапии.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в клиническую практику эндокринологического отделения МУЗ ГБ №7. г. Кирова, МУЗ КГБ №1 г. Кирова, ОГУЗ Кировского областного кардиологического диспансера, МУЗ «Северная городская клиническая больница» г. Кирова. Результаты исследования используются в учебном процессе студентов 5, 6 курсов лечебного и педиатрического факультетов на курсе эндокринологии кафедры факультетской терапии, в подготовке клинических интернов, ординаторов, слушателей ИПО.
Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с планом научной работы кафедры: «Оптимизация лечения СД 2-го типа и профилактика микро- и макрососудистых осложнений».
Личный вклад соискателя. Автор лично участвовала в скрининге больных, в комплексном динамическом (12 месяцев) лабораторно-инструментальном исследовании, оценивала эффективность лечения, проводила обучение пациенток, обработку и анализ ответов на опросники, самостоятельно интерпретировала полученные результаты и проводила их статистическую обработку.
Апробация работы. Представленные в работе результаты доложены на «V Всероссийском конгрессе эндокринологов» (Москва, октябрь 2006); на X итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, май 2007); на конференции «Вятского кардиологического общества» (Киров, октябрь 2007); на конференции молодых учёных и специалистов «Актуаль-
ные вопросы современной эндокринологии» (Москва, октябрь 2008): на XI итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, апрель 2009). Апробация диссертации проведена 11 июня 2009 года на межкафедральном заседании ГОУ ВПО «Кировская ГМА МЗ РФ».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 40 печатных работ. В том числе 6 статей, 4 из которых включены в список изданий, рецензируемых ВАК РФ; 34 тезиса (7 - в виде докладов); 1 монография; 1 учебно-методическое пособие.
' Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 180 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, пяти глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя цитируемой литературы, включающего 34 отечественных и 165 иностранных источников, иллюстрирована 29 рисунками и 72 таблицами.
