Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Острый коронарный синдром и его роль в прогнозе больных ишемической болезнью сердца 14
1.2. Значимость нарушений углеводного обмена в развитии острого коронарного синдрома 15
1.3.Основные патогенетические звенья развития острого коронарного синдрома в сочетании с сахарным диабетом 2 типа 17
1.3.1. Факторы воспаления 19
1.3.2. Эндотелиальная дисфункция 21
1.3.3. Гемостатические нарушения 24
1.3.4. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система 26
1.4. Современные принципы лечения острого коронарного синдрома 29
1.4.1. Способы восстановления коронарного кровотока у больных острым коронарным синдромом 29
1.4.2. Консервативная терапия больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа 32
1.4.2.1. Применение статинов 32
1.4.2.2. Сахароснижающая терапия 38
Глава 2. Материал и методы исследования 44
2.1. Клиническая характеристика больных 44
2.2. Методы исследования 51
2.2.1. Лабораторные методы исследования 51'
2.2.1.1. Исследование липидного состава крови 52
2.2.1.2. Оценка гемостаза 52
2.2.1.3. Оценка углеводного обмена 55
2.2.1.4. Определение показателей неспецифического воспаления 58
2.2.1.5. Исследование ангиотензинпревращающего фермента 61
2.2.2. Инструментальные методы исследования 62
2.2.2.1. Исследование функционального состояния эндотелия 62
2.2.2.2. Допплерография сонных артерий 63
2.2.2.3. Методика эхокардиографии 64
2.2.2.4. Коронароангиография 64
2.3. Статистическая обработка материала 65
Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение... 66
3.1. Влияние симвастатина на сердечно-сосудистые факторы риска у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа 66
3.2. Влияние симвастатина на различные звенья патогенеза у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа 69
3.2.1. Оценка влияния симвастатина на липидный обмен 70
3.2.2. Эффективность симвастатина в отношении эндотелиальной функции 72
3.2.3. Влияние симвастатина на тромбоцитарный и плазменный гемостаз 82
3.2.4. Оценка влияния симвастатина на факторы неспецифического воспаления 86
3.2.5.Значимость симвастатина для углеводного обмена 93
3.2.6.Влияние симвастатина на параметры ремоделирования миокарда... 94
3.2.7. Взаимосвязь активности АПФ с основными патогенетическими звеньями стенокардии и СД 2 типа. Роль статинов 98
3.3. Оценка эффективности годового приема симвастатина у больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа 100
3.4. Влияние симвастатина на прогноз больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа 103
3.4.1. Клиническая характеристика и лабораторные показатели больных стенокардией в зависимости от прогноза 105
3.4.2. Влияние симвастатина на развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных стенокардией 112
Заключение 117
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список литературы 129
- Значимость нарушений углеводного обмена в развитии острого коронарного синдрома
- Клиническая характеристика больных
- Влияние симвастатина на сердечно-сосудистые факторы риска у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа
- Взаимосвязь активности АПФ с основными патогенетическими звеньями стенокардии и СД 2 типа. Роль статинов
Введение к работе
Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности и является одной из главных причин постоянной или длительной утраты трудоспособности. В развитых странах от ИБС и ее осложнений ежегодно умирают более 1 млн. человек, что составляет около 30% от общей смертности. К настоящему времени основные вопросы ранней диагностики коронарной недостаточности можно считать, в определенной степени, решенными. Убедительно доказали свои достоинства инструментальные и функциональные методы своевременного выявления ИБС. Не требуют дискуссии достижения фармакологии в антиангинальной терапии, а также успехи хирургической технологии в коррекции нарушений кровоснабжения сердца. Вместе с тем, значительные проблемы в лечении больных ИБС возникают при наличии у них патологии эндокринной системы и, в первую очередь, сахарного диабета (СД) [4, 9].
СД наряду с ИБС также представляет серьезную медико-социальную проблему. Современные научные данные свидетельствуют о том, что распространенность сердечно-сосудисых заболеваний (ССЗ) среди больных СД достигает 50% [20]. ССЗ являются причиной смерти 75% больных СД 2 типа [9, 269]. Многочисленные исследования показывают, что больные СД умирают от ИБС в два-четре раза чаще, чем лица без диабета [9], а смертность больных СД 2 типа в два-три раза выше, чем в общей популяции [143]. В 60% случаев причиной смерти этих больных являются кардиоваскулярные нарушения, в 10% - церебрососудистые расстройства. Среди больных СД распространенность ИБС в два-четыре раза, риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в 6-10 раз и мозгового инсульта в четыре-семь раз выше, чем среди лиц без диабета [143, 269, 32].
В основе частой встречаемости ИБС у больных СД лежат процессы ускоренного развития атеросклероза коронарных сосудов. На сегодняшний
8 день одной из основных гипотез, объясняющих патогенез атеросклероза, является гипотеза хронического повреждения эндотелия. Известно, что как дислипидемия, так и гипергликемия тесно связаны с эндотелиальнои дисфункцией (ЭД) [32, 168, 186, 165]. Оксидативный стресс играет важную роль в развитии сосудистых осложнений диабета [245]. Гипергликемия приводит к интенсивному образованию свободных радикалов, которые могут соединяться с молекулами липидов, что способствует раннему развитию атеросклероза, а связывание молекулы оксида азота (NO) еще более усугубляет ЭД, которая ускоряет развитие поражение сосудов [19, 139]. ЭД может привести к различным патологическим состояниям, таким как тромбоз, ремоделирование сосудов, ангиоспазм и артериальная гипертензия (АГ) [273, 272].
К настоящему времени в патогенезе развития ряда ССЗ доказана роль не только ЭД, но и процессов субклинического воспаления, нарушения гемостаза. Наряду с этим, данные патогенетические механизмы остаются недостаточно изученными у пациентов как с острым коронарным синдромом (ОКС), так и СД 2 типа.
Вслед за признанием СД болезнью в большей степени кардиологической, чем эндокринологической, оказалось, что и лечить его следует соответствующими, используемыми в кардиологической практике препаратами [39]. Вначале было продемонстрировано, что к таким препаратам относятся аспирин и ингибиторы ангиотензинпревращающего фремента (АПФ). В последнее время появились данные, свидетельствующие, что к этому перечню можно добавить и статины [51]. Статины, по данным экспериментальных и клинических работ, способствуют стабилизации атеросклеротической бляшки (АБ) не только за счет снижения липидов крови, но и за счет плейотропных эффектов, к которым относится, в частности, и противовоспалительное действие.
Опыт применения различных статинов показывает, что во многих случаях благоприятный эффект лечения пациентов наблюдается уже в
9 первые недели, когда еще не может быть речи о регрессии атеросклеротических поражений. Положительное влияние статинов в ранние периоды их применения связано, в первую очередь, с тем, что снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови ведет к улучшению функции эндотелия, уменьшению числа адгезивных молекул, нормализации свертывающей системы крови и восстановлению подавленного при гиперхолестеринемии образования NO [87].
Крупные рандомизированные исследования позволяют рассматривать изучавшиеся в них статины (симвастатин, правастатин, ловастатин и др.), как препараты выбора для гиполипидемической терапии во вторичной профилактике больных ИБС с диабетом или нарушенной толерантностью к углеводам и в первичной профилактике ИБС при диабете [180].
Еще один положительный механизм действия статинов — активация ядерных рецепторов из семейства PPARy. Открытие в 1997 году роли PPAR-рецепторов регуляции липидного обмена внесло много нового и в понимание дополнительных механизмов воздействия статинов на развитие осложнений ИБС [177].
Считается общепризнанным, что использование статинов в группе больных с клиническими проявлениями хронической ИБС эффективно, в то же время применение статинов при ОКС до последнего времени оставалось достаточно неоднозначным. Кроме того, следует признать, что современные рекомендации по ведению больных с кардиоваскулярными заболеваниями ориентированы, прежде всего, на пациентов с. высоким риском сердечнососудистых осложенний. Согласно новой концепции кардиоваскулярного здоровья общества, внмиаение постепенно перемещается *к пациентам со средним и низким риском. Актуальность работы обусловлена еще и тем, что она ориентирована на пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, относящихся к группе низкого и среднего риска развития осложнений.
Таким образом, несмотря на то, что расшифровке механизмов действия статинов посвящено очень большое количество работ, до понимания того, каким образом достигается их основной эффект у больных ИБС еще достаточно далеко, тем более справедливо это утверждение для больных СД [52].
Эффективность применения статинов у данных категорий больных окончательно не доказана, полностью не раскрыт патогенетический механизм их действия. Все вышесказанное свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения общности патогенетических звеньев у больных ИБС в сочетании с СД 2 типа, а также плейотропного влияния статинов у данной категории пациентов, что позволит в дальнейшем разработать индивидуальный подход к лечению и профилактике для больных ИБС с наличием СД.
Цель исследования: оценить влияние симвастатина на показатели неспецифического воспаления, гемостаза, эндотелиальной функции и частоту развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Задачи исследования:
Провести сравнительный анализ показателей липидного спектра и степени компенсации гликемии у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от приема симвастатина.
Изучить влияние симвастатина на провоспалительные цитокины, показатели эндотелиальной функции, тромбоцитарного и плазменного гемостаза у больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета.
Определить эффект симвастатина в профилактике развития сердечнососудистых осложнений у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Научная новина исследования Впервые изучено влияние симвастатина на особенности течения процессов неспецифического воспаления, нарушений эндотелийзависимой вазодилатации и показателей тромбоцитарного и плазменного гемостаза у больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена. Показано, что состояние эндотелиизависимои вазодилатации имеет существенные различия в зависимости от компенсации метаболических нарушений на фоне приема симвастатина.
Определен эффект симвастатина в профилактике развития сердечнососудистых осложнений у больных нестабильной стенокардией в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена. Впервые показано, что провоспалительные механизмы и нарушения эндотелиизависимои вазодилатации в большей степени определяют вероятность развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после эпизода нестабильной стенокардии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Впервые определена прогностическая ценность показателей эндотелиальной функции, агрегации тромбоцитов и цитокинов в отношении развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года у пациентов с нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа в зависимости от приема симвастатина.
Практическая значимость настоящего исследования
На основе комплексного анализа маркеров неспецифического воспаления, дисфункции эндотелия и нарушений гемостаза определены критерии, повышающие эффективность прогнозирования неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.
Для больных нестабильной стенокардией с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа выявлено положительное влияние симвастатина на предикторы развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Определены критерии оценки эффективности приема симвастатина у больных после эпизода нестабильной стенокардией в зависимости от наличия сахарного диабета 2 типа.
12 Основные положения, выносимые на защиту:
У больных нестабильной стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа терапия статинами потенцирует положительное воздействие сахароснижающей терапии на состояние эндотелийзависимой вазодилатации и эндотелийнезависимой вазореактивности, что сопровождается благоприятными сдвигами липидного метаболизма.
У больных нестабильной стенокардией наличие, и продолжительность сахарного диабета 2 типа усиливает выраженность нарушений эндотелийзависимой вазодилатации, ухудшает параметры тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, а также сочетается с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов.
Прием симвастатина у больных нестабильной стенокардией оказывает благоприятное влияние на экспрессию провоспалительных цитокинов и показатели эндотелийзависимой вазодилатации, улучшая прогноз заболевания.
Апробация материалов диссертации
Основные положения диссертации доложены на Конгрессе кардиологов (Томск, 2007), (Москва, 2008), на научно-практической конференции Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению церебро-васкулярных болезней» (Кемерово, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе - в журналах рекомендованных ВАК для представления научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 3 работы.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания
13 материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 21 таблицу и 3 рисунка.
Библиографический указатель включает 315 источника, из них - 91 отечественных авторов.
Значимость нарушений углеводного обмена в развитии острого коронарного синдрома
Начиная с 1999 года, после публикации ставшей уже хрестоматийной работы R.Ross [271], воспалительная природа атеросклероза является общепризнанной. Несмотря на всеобщее согласие в том, что атеросклероз является многофакторным заболеванием, к настоящему времени не возникает сомнений, что воспаление в зоне сосудистого повреждения вносит существенный вклад в запуск и прогрессирование осложнений атеросклероза при СД [272]. Реальность воспалительной теории атерогенеза подтверждается обнаружением в крови больных ИБС повышенных концентраций маркеров системного воспалительного ответа, из которых наибольшее значение в клинической практике имеет С-реактивный белок (СРБ), синтез которого в печени индуцируется интерлейкином (ИЛ)-6. В настоящее время целый ряд маркеров воспаления является предметом изучения при ОКС. Наибольший объем научной информации накоплен относительно ИЛ-6, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), ИЛ-10, а также СРБ и маркеров тромбоцитарной активации (CD40L, Р-селектина) [218, 138]. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-а), секретируемые моноцитами или лимфоцитами, играют ключевую роль в привлечении лейкоцитов к эндотелию, увеличивают связывание эндотелия с ЛПНП, изменяют гомеостатические свойства эндотелия, в конечном итоге способствуя формированию протромботического статуса [59]. Определение содержания в крови маркеров воспаления, которые отражают активность процесса, может дать важную дополнительную информацию о прогнозе и способствовать улучшению результатов лечения. Поэтому изучение, в том числе, цитокинового статуса у больных ОКС представляется актуальным Резкое повышение уровней маркеров воспаления у пациентов с осложненным течением заболевания к настоящему времени является общепризнанным фактом. По данным исследования H.Koukkunen и соавт., у больных НС с неблагоприятным течением заболевания отмечено повышение количества летальных исходов в 3,5-6 раз, при этом были выявлены высокие концентрации СРБ, фибриногена, ФНО-а и ИЛ-6. По данным исследования D.Tziakas и соавт. [106] выяснено, что при одновременном определении уровней маркеров системного (СРБ и фибриноген) и местного (ИЛ-18 и VCAM-1) воспаления, а также противовоспалительных маркеров (ИЛ-10) наибольшее прогностическое значение имеет противовоспалительное звено.
Сравнительно недавно были получены убедительные данные о том, что провоспалительная активность может быть выявлена на основании повышения уровней более мелких плотных окисленных липидов, представляющих собой компоненты атерогенных окисленных форм ЛПНП [233].
Проспективные эпидемиологические исследования продемонстрировали наличие устойчивой зависимости между клиническими проявлениями атеротромботического заболевания и системными маркерами воспаления, включая содержание лейкоцитов в крови и содержание различных гемостатических белков, одновременно представляющих собой реагенты острой фазы воспаления, в частности, фибриногена [164], ингибитора активатора плазминогена [170] и фВ [189]. Среди других маркеров воспаления у лиц с высоким риском сосудистых осложнений были выявлены также повышенные уровни ИЛ-6, внутриклеточной молекулы адгезии-1, макрофагального ингибирующего цитокина-1 и растворимого CD40 лиганда.
В ответ на секрецию ИЛ-6 соединительно-тканными (мезенхимальными) клетками в очаге воспаления, гепатоциты синтезируют комплекс протеинов, которые именуют белками острой фазы синдрома воспаления: при этом содержание их в крови может повыситься в 1000 раз [283]. С этого момента воспаление из локального превращается в генерализованный процесс. Комплекс позитивных белков острой фазы, фазы синдрома воспаления, включает: СРБ, сывороточный амилоид А, альфа-1 ингибитор протеиназ, гаптоглобин, фибриноген [171] и апо(а) [82, 83]. Установлены более высокие уровни СРБ у лиц без СД, имеющих резистентность к инсулину и метаболический синдром [169], а также у больных СД 2 типа [97]. Компоненты синдрома резистентности к инсулину, в том числе ожирение, вносят более значимый вклад в повышенные уровни СРБ, чем гипергликемия [169, 176]. Показано, что высокие уровни СРБ сочетаются с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, главным образом в популяции лиц без диабета [216], в то время как аналогичные данные для популяций больных СД крайне ограничены.
Нарушение функции эндотелия является первым шагом в процессе атерогенеза, часто предшествующим появлению структурных изменений сосудистой стенки. Понятие ЭД включает наличие дисбаланса между релаксацией и констрикцией, между анти- и протромбогенезом, антипролиферацией и пролиферацией. Эндотелий является динамической системой, сохраняющей нормальные свойства циркулирующей крови, ингибируя гиперкоагуляцию и препятствуя адгезии лейкоцитов через различные механизмы. ЭД возникает уже на раннем этапе атеросклеротического процесса, и ее наличие позволяет предсказать будущие сердечно-сосудистые события и прогрессирование атеросклероза [184]. У больных СД дисфункция эндотелия считается одним из главных факторов риска сердечно-сосудистых осложнений [162]. Функциональная и анатомическая патология эндотелия обычно связана с диабетом. Как гипергликемия, так и дислипидемия способствуют возникновению ЭД [243].
Влиянию нарушений липидного обмена, в частности, воздействию окисленных ЛПНП на функциональное состояние эндотелия сосудов посвящено много работ. Окисленные ЛПНП считаются одним из самых важных факторов риска атеросклероза [299]. Под их действием нарушается синтез NO, снижается уровень экспрессии гена NOS-3 [210]. Доказано, что окисленные ЛПНП обладают высокой токсичностью, вызывают апоптоз сосудистых клеток, вазоконстрикторные реакции, то есть способствуют развитию ЭД [309, 208]. В свою очередь, ЭД создаёт условия для проникновения ЛПНП в субэндотелиальное пространство, в результате чего запускается каскад патологических изменений.
Окисленные ЛПНП обуславливают прокоагулянтное взаимодействие эндотелия и крови посредством увеличения экспрессии ингибитора тканевого активатора, патологической адгезии тромбоцитов и локальной выработки тромбина. Окисленные ЛПНП вызывают активизацию генов, кодирующих выработку ангиотензина-П (АТ-П), в частности, в клетках воспаления, находящихся в АБ [112, 101, 248]. Повышенный уровень АТ-И в эндотелии стимулирует оксидазы, которые вызывают образование реактивных форм кислорода, ответственных за нарушение "метаболизма NO [103]. Это обуславливает активацию фактора транскрипции NF-kB, моноцитарного хемотаксического протеина-1, молекул адгезии сосудистого эндотелия и высвобождение цитокинов - ИЛ-6 и ФНО-а. Под действием молекул адгезии сосудистого эндотелия и цитокинов повышается адгезивность эндотелия, в результате чего происходит связывание на его поверхности клеток воспаления, что приводит к воспалению стенки сосуда и тромбозу [104].
Клиническая характеристика больных
Необходимо отметить, что на этапе рандомизации в обе исследуемые группы были включены пациенты, принимающие симвастатин: 15 (28,3%) пациентов - в 1 группе (больные с наличием СД 2 типа), где суточная доза сивмастатина в 10 (66,7%) случаях составляла 10мг и у 5 (33,3%) пациентов -5мг. В группе без СД симвастатин в суточной дозе 10 мг получали 20 (31,7%) пациентов. Таким образом, достоверных различий между группами по количеству пациентов, принимающих симвастатин, выявлено не было.
Больные находились на стандартной больничной диете с ограничениями: из нее исключались сливочное масло, яйца, сметана, сыр и другие продукты животного происхождения с высоким содержанием жиров. В стационаре осуществлялся строгий контроль за выполнением диетических рекомендаций. При выписке всем больным предлагалось придерживаться диеты, рекомендованной Европейским обществом по изучению атеросклероза (1987), основные положения которой выдавались пациентам на руки для изучения. Контроль за соблюдением диеты во время амбулаторных визитов выполнялся путем опроса о принятой пище за предшествующие визиту сутки.
По окончанию стационарного этапа пациентам без СД рекомендовался прием симвастатина в дозе 20мг в сутки, с наличием СД 2 типа - 40мг в сутки. Забор крови для оценки лабораторных показателей проводился на 10-е сутки от момента госпитализации и через год наблюдения. Забор крови выполнялся-утром натощак, не менее чем через 12 часов после последнего приема пищи с помощью стандартных методик из кубитальной вены. Определяли содержание ОХС, ТГ, ЛПВП в негемолизированной плазме крови соответственно холестеринэстеразным, колориметрическим и методом осаждения (наборами реактивов «Холестерин ФС «ДДС»», «Триглицериды ФС «ДДС»» и «Холестерин ЛПВП» ЗАО «Диакон ДС»). Концентрацию ЛПНП вычисляли по формуле: ЛПНП = ОХС - ТГ / (2,2 - ЛПВП). Оценивали индекс атерогенности (ИА) по формуле: ИА = (ОХС - ЛПВП) / ЛПВП. Показатели липидограммы у здоровых лиц: ОХС 4,5 ммоль/л, ТГ 1,77 ммоль/л, ЛПНП 2,6 ММОЛЬ/Л, ЛПВП 1,0 ММОЛЬ/Л, ИА 4,0. Для пациентов с СД показатели липидограммы: ОХС 4,5 ММОЛЬ/Л, ТГ 1,7ММОЛЬ/Л, ЛПНП 1,8ммоль/л, ЛПВП (муж.) 1,0 ммоль/л, (жен.) 1,2ммоль/л, ИА 3. Исследование функциональной активности тромбоцитов. Обогащенную тромбоцитами плазму получали из крови, взятой пункционной иглой самотеком из локтевой вены, используя в качестве антикоагулянта 3,8%-ый раствор цитрата натрия в соотношении кровь / антикоагулянт = 9 / 1; далее ее центрифугировали в течение 10 минут при малых оборотах (1000g). Бестромбоцитарную плазму для калибровки шкалы оптической плотности прибора получали центрифугированием при более высоких оборотах (3000g). Суспензию отмытых тромбоцитов получали по методу Н. Patscheke (1981) с небольшими изменениями. В суспензии отмытых тромбоцитов концентрация последних составляла 200-300 х 109 /л. Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью стандартного турбидиметрического метода [Габбасов З.А. с соавторами, 1989] с использованием анализатора агрегации тромбоцитов «SOLAR» АР 2110 («Беларусь»). Агрегация тромбоцитов регистрировалась по изменению светопропускания в обогащенной тромбоцитами плазме, суспензии отмытых тромбоцитов, помещенных в интактную среду (одноразовая пластиковая кювета, объем образца 0,3 мл) при температуре термостатирования в рабочем гнезде агрегометра 37С и скорости перемешивания 800 об/мин [Габбасов З.А. с соавторами, 1989]. Агрегацию тромбоцитов в обогащенной тромбоцитами плазме вызывали аденозиндифосфат в конечной концентрации 1,25 мкМ (ООО «Технология-Стандарт», Барнаул). Мерой агрегационного процесса являлось графически регистрируемое падение оптической плотности плазмы крови в результате потребления тромбоцитов в агрегатах, образующихся под воздействием индукторов агрегации. Оценивали скорость и максимальный уровень агрегации тромбоцитов. В группе практически здоровых лиц значения для скорости агрегации составили 32-52%/мин, для максимального уровня агрегации — 37-61%. Повышение данных показателей у пациентов с ИБС свидетельствовало о процессах гиперагрегации. Исследование уровня фибриногена. При исследовании фибриногена использовался Квик-Фг-тест. Кровь для исследования забирали из локтевой вены в пластиковую или силиконовую пробирку, содержащую 3,8%-ый раствор натрия лимоннокислого трехзамещённого (цитрата натрия), соотношение объёмов крови и цитрата натрия составляло 9/1. Кровь центрифугировали при 3000-4000 об/минуту (1200g) в течение 15 минут. В результате центрифугирования получали бедную тромбоцитами плазму. Определение концентрации фибриногена осуществляли следующим образом: 1. В пробирке последовательно смешивали 1,0 мл исследуемой плазмы крови, 0,1 мл суспензии тромбопластина и 0,1 мл концентрированного раствора (5,54%) хлорида кальция; 2. Пробирку встряхивали и помещали на водяную баню при температуре + 27С; 3. Через десять минут образовавшийся сгусток переносили на фильтровальную бумагу и высушивали путём сжатия и перемещения сгустка по фильтру. Высушивание проводили до потери на фильтре следов влаги; 4. Сгусток фибрина выдерживали на открытом воздухе при комнатной температуре (+18...+25 С) в течение 15-20 минут и взвешивали на торсионных весах. Содержание фибриногена в г/л находили при умножении массы сухого фибрина на коэффициент 0,2. Нормальные значения уровня фибриногена составляют 2-4 г/л. Определение фактора Виллебранда (фВ). Использовали визуальный метод определения фВ (по агрегации с ристомицином). Принцип метода заключался в следующем: интенсивность агрегации тромбоцитов (время появления видимых агрегатов) под влиянием антибиотика ристомицина зависела от концентрации в плазме крови фВ. Использовали реактивы фирмы "Технология-Стандарт" (г.Барнаул), приготовление в соответствии с инструкциями.
Влияние симвастатина на сердечно-сосудистые факторы риска у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа
ССЗ являются причиной смерти 75% больных СД 2 типа [269]. Многочисленные исследования показывают, что больные СД умирают от ИБС в 2-4 раза чаще, чем лица, у которых нет диабета [4]. Полагают, что СД устраняет типичные, связанные с полом различия в частоте возникновения ССЗ [280]. Известно, что СД 2 типа влияет на другие факторы риска ИБС в связи с тем, что, как правило, сопровождается ожирением, АГ, гипертриглицеридемией и снижением уровня ЛПВП [281], одновременно с этим, сам СД 2 типа является одним из важнейших факторов риска развития ССЗ [144].
Среди множества противоречивых положений, касающихся ИБС, одно не вызывает сомнений - преобладание среди больных лиц мужского пола.
Действительно, в настоящем исследовании из 116 пациентов 57,7% мужчин были в возрасте старше 50 лет и 9,5% моложе 50 лет (р 0,01), в то время как соотношение женщин составило 30,2% против 2,6%, соответственно (р 0,05). Таким образом, во всех исследуемых нами группах пациентов преобладали мужчины. Пациенты с СД 2 типа относились достоверно (р=0,003) к более старшей возрастной группе по сравнению с больными без СД (табл.1).
К числу наиболее значимых и в то же время наиболее легко модифицируемых ФР атеросклероза и ИБС относится ожирение. В настоящее время получены убедительные данные о том, что ожирение является не только независимым ФР ССЗ, но и одним из пусковых механизмов других ФР, например таких как АГ, гиперлипидемия, инсулинорезистентность и СД [25]. В ходе нашего исследования выяснено, что вес (р=0,01) и ИМТ (р=0,0003) пациентов с СД превышали аналогичные параметры больных без диабета. В целом, у больных СД 2 типа ИМТ соответствовал ожирению I степени, в то время как больные без диабета страдали лишь избыточным весом. Принимая во внимание известный факт, что на каждый 1 кг уменьшения массы тела концентрация ОХС уменьшается на 0,05 ммоль/л, ЛПНП - на 0,02 ммоль/л, ТГ - на 0,015 ммоль/л, а уровень ЛПВП повышается на 0,009 ммоль/л [1], на первом этапе нашего исследования был проведен анализ ряда антропометрических параметров на фоне терапии симвастатином (табл. 5). Как свидетельствуют данные, приведенные в таблице, в группах пациентов, принимающих симвастатин отмечалась более четкая тенденция к снижению таких антропометрических показателей, как ИМТ, ОТ, соотношение ОТ/ОБ. Однако обращает на себя внимание то, что в группе больных СД на фоне приема симвастатина процент снижения вышеуказанных показатели был более выражен. Приведенные данные очень важны, поскольку снижение веса на 5,6 кг уменьшает на 58% риск дальнейшего прогрессирования нарушений углеводного обмена - развития СД 2 типа у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе. Кроме этого, были выявлены линейные связи в группе пациентов с диабетом между уровнем гликемии и ИМТ (г=0,32; р=0,006).
Связь курения с развитием ИБС общеизвестна, причем курение влияет как на прогрессирование атеросклероза, так и на процессы тромбообразования [22]. Курение, как ФР, встречалось достоверно (р=0,002) чаще в исследуемых нами группах у больных без диабета (табл. 1). В этой же группе обнаружена достоверная корреляционная связь между фактом курения и снижением уровня ЛПВП (г=0,28; р=0,03). Кроме того, наличие курения достоверно коррелировало с показателями агрегации тромбоцитов, а именно скоростью агрегации тромбоцитов (г=0,38; р=0,01) и максимальным уровнем агрегации тромбоцитов (г=0,33; р=0,02) в группе пациентов с наличием СД 2 типа, не соблюдающих рекомендации по приему статинов.
Сравнивая исходно исследуемые группы больных (табл. 1), выявлено, что у пациентов с СД отмечается более длительный анамнез ИБС (р=0,01), в то время как встречаемость перенесенного ИМ и КШ в группах достоверно не различались.
Известно, что одной из главных причин смертности при СД 2 типа является патология крупных сосудов. Высокой частоте этой патологии способствуют многие факторы, одним из которых является АГ. С одной стороны, АГ при СД ускоряет развитие и прогрессирование, как микро-, так и макрососудистых осложнений диабета [134]. С другой стороны, как показали исследования последних лет, АГ может являться не только причиной, но и следствием нарушения функции эндотелия [193]. В ходе настоящего исследования показано, что наличие СД сопровождалось достоверно большей встречаемостью АГ (р=0,03) и её продолжительностью (р=0,01) в сравнении с группой пациентов без СД. Кроме того, было показано, что в группе пациентов с наличием СД, с учетом коронарографической классификации атеросклеротических поражений КА, предложенной Ю.С. Петросяном и Л.С. Зингерманом (1974) отмечена тенденция к большему проценту поражения коронарного русла по сравнению с пациентами без СД.
Влияние симвастатина на различные звенья патогенеза у больных стенокардией в сочетании с сахарным диабетом 2 типа Известно, что для коррекции липидных нарушений при СД применяются статины и фибраты. В хронологической последовательности проявления эффектов статинов существует определенная этапность: первый этап - плейотропия (от 1 дня до 4 месяцев и более). В эти сроки действие статинов связано с улучшением функции эндотелия. На втором этапе терапевтиическго действия статинов происходят значимые морфофункциональные изменения в КА. Сроки проявления вышеуказанных эффектов более 2 лет. Наиболее важен третий этап, когда в результате продолжительного лечения статинами достигаются главные цели вторичной профилактики: кумуляция эффектов предыдущих уровней терапевтического каскада; достоверное снижение кардиальной и общей смертности. На четвертом этапе клинических эффектов статинов можно неожиданно обнаружить положительные влияния на некардиальную патологию -снижение частоты возникновения новых случаев СД 2 типа, уменьшение числа инсультов и т.д. [61]. Имеются данные, что плейотропные эффекты статинов могут развиваться уже через 24 часа после приема разовой дозы статина [264]. Вторым этапом настоящего исследования явилась задача
Взаимосвязь активности АПФ с основными патогенетическими звеньями стенокардии и СД 2 типа. Роль статинов
Повышенная активность РААС в плазме крови сопровождается достоверным увеличением риска возникновения смерти у больных с ССЗ [12]. В ходе настоящего исследования при сравнительной оценке уровня активности АПФ выявлены достоверные различия между пациентами с наличием и отсутствием СД (34,10±3,18 и 20,56±2,51 мкм/минХд, соответственно; р 0,05). Анализируя степень активности АПФ в зависимости от длительности стенокардии, следует отметить в группе больных СД наличие корреляционной связи между длительностью стенокардии и уровнем активности АПФ (г=0,38, р=0,02), тогда как у пациентов без СД подобных корреляционных связей выявлено не было. Данный факт может свидетельствовать о длительности существования ЭД, что подтверждается недостаточной степенью вазодилатации в ответ на реактивную гиперемию у этой категории пациентов. Так, ЭЗВД составила 6,0±1,06 % в группе больных СД против 9,6±1,09 % у пациентов без СД (р 0,01).
В эндотелиальных клетках AT-II, стимулируя ATI-рецепторы, вызывает увеличение продукции свободных радикалов, инактивирующих NO и вносящих свой вклад в окисление атерогенных фракций липопротеидов крови. АТ-П также вызывает экспрессию LOX-1 рецепторов, через которые происходит захват модифицированных, окисленных ЛПНП эндотелиальными клетками [305]. Повышенный захват липопротеидов приводит к повреждению и, возможно, апоптозу эндотелиальных клеток. Вместе с уменьшением биодоступности NO повреждение эндотелиальных клеток приводит к ЭД.
В настоящей работе в группах пациентов со стенокардией, страдающих СД, кроме нарушенной ЭЗВД наблюдается и нарушение ЭНЗВД. Так, величина ЭНЗВД у больных СД составила 8,5±1,1 против 14,5±1,8 у пациентов без СД (р 0,01), что может быть связано с подавлением образования NO. В проведенном нами исследовании прослеживается также и достоверная обратная корреляционная связь между уровнем активности АПФ и ЭНЗВД у больных СД. Так, в частности, отмечается достоверная зависимость активности АПФ с линейными скоростями кровотока: с VI (г = -0,48; р=0,0125) и V2 (г = - 0,44, р=0,03).
Известно, что кроме изменения вазодилатации при ЭД происходит нарушение тромбоцитарных факторов, в частности агрегации тромбоцитов. Так, в группе больных СД отмечена достоверная корреляционная взаимосвязь между активностью АПФ и максимальной скоростью агрегации тромбоцитов (г=0,62; р=0,02), что подтверждает взаимосвязь ЭД с процессами тромбообразования через РААС.
У больных СД нами не обнаружено достоверных корреляционных связей между уровнем гликированного гемоглобина, ИМТ и активностью АПФ. Однако выявлена тенденция к повышению активности АПФ по мере увеличения степени ожирения. При проведении корреляционного анализа некоторых показателей липидограммы с величиной активности АПФ обнаружены достоверные корреляционные взаимосвязи. В частности, выявлена взаимосвязь между уровнем ОХС и активностью АПФ (г=0,55; р=0,0462), уровнем ТГ и величиной АПФ (i-0,42; р=0,032). Определен достоверно (р 0,01) более высокий уровень активности АПФ у лиц с гипертриглицеридемией. Кроме того, при корреляционном анализе выявлена прямая зависимость между значением активности АПФ и такими показателями липидного обмена, как коэффициент атерогенности (г=0,39, р 0,05) и уровень ЛПОНП (г=0,40, р 0,05).
Выявлена также достоверная прямая корреляционная взаимосвязь между ММЛЖ (г=0,44; р 0,05) и величиной активности АПФ. По-видимому, это можно объяснить повышенным синтезом АТ-П — основного эффекторного пептида РААС, вследствие увеличенной активности АПФ. В экспериментах последних лет установлено, что АТ-П сердца и сосудов оказывает выраженное трофическое действие, воздействуя на генетическую программу клеток, увеличивая скорость синтеза белка в кардиомиоцитах и миоцитах гладкомышечного слоя стенки сосуда [214], а также вызывает развитие гипертрофии мышечных клеток сердца и сосудов и гиперплазии клеток интерстиция [214]. Таким образом, АТ-П играет ключевую роль в регуляции развития гипертрофии сердца и сосудов [21].
Кроме того, в рамках настоящего исследования проводилось изучение влияния симвастатина на уровень активности АПФ. Выявлено, что у больных СД на фоне приема симвастатина выявлены достоверно (р=0,02) меньшие значения уровня кинетики АПФ (14,75±1,90 мкм/минхл) по сравнению с больными, не принимающими статин (24,82±3,29 мкм/минхл). В ходе настоящего исследования представлялось также интересным оценить динамику ряда показателей, анализируемых в предыдущих главах на фоне длительного приема симвастатина у больных стенокардией в сочетании с СД 2 типа (табл. 16). Известно, что механизм действия статинов связан с обратимым ингибированием ГМГ-КоА-редуктазы ключевого фермента эндогенного биосинтеза холестерина. В результате этого на поверхности гепатоцитов появляется дополнительное количество ЛПНП рецепторов и катаболизм ЛПНП усиливается [81]. Как свидетельствуют данные, представленные в таблице, прием симвастатина сопровождался через год достоверно (р=0,001) более низкими значениями уровня ОХС, что не наблюдается в группе пациентов, не принимающих симвастатин.
