Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современный взгляд на проблему дефицита витамина D (Обзор литературы) 19
1.1 Биосинтез витамина D и его эффекты, генетические детерминанты, обуславливающие активность рецептора 19
1.1.1 Этапы синтеза витамина D 19
1.1.2 Генетические детерминанты, обусловливающие активность рецептора витамина D 25
1.2 Понятие недостатка и дефицита витамина D. Факторы, влияющие на уровень обеспеченности витамином Т) : : 28
1.3 Уровень обеспеченности витамином D и заболевания скелета 33
1.4 Уровень обеспеченности витамином D и внескелетные заболевания ^6
1.4.1 Ожирение, как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний 36
1.4.2 Уровень обеспеченности витамином D и ожирение 39
1.4.3 Уровень обеспеченности витамином D и параметры метаболизма глюкозы . 44
1.4.4 Уровень обеспеченности витамином D и показатели липидного спектра сыворотки крови 49
1.4.5 Уровень обеспеченности витамином D и артериальная гипертензия 53
1.4.6 Уровень обеспеченности витамином D и метаболический синдром *,,, „ 5?
1.5 Полиморфизмы гена рецептора витамина D и факторы сердечно-сосудистого
1.6 Коррекция уровня обеспеченности витамином D и риск сердечно-сосудистых заболеваний 66
ГЛАВА 2. Общая характеристика обследованных и методы исследования : : 70
2.1 Общая характеристика обследованных 70
2.2 Методы исследования 78
2.2.1 Определение антропометрических показателей 78
2.2.2 Измерение артериального давления 7Н
2.2.3 Оценка минеральной плотности костной ткани и композициионного состава тела методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии 80
2.2.4 Методика определения основных биохимических параметров Ш
2.2.5 Методика определения липидного состава сыворотки крови 83
з
2.2.6 Методика определения уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови . 84
2.2.7 Методика определения уровня интактного паратиреоидного гормона в сыворотке крови 84
2.2.8 Методика определения уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови 84
2.2.9 Методика определения уровня белка, связывающего витамин D, в сыворотке крови 85
2.2.10 Методика определения уровня лептина в сыворотке крови 86
2.2.11 Методика определения уровня адипонектина в сыворотке крови 86
2.2.12 Методика определения уровня инсулиноподобного фактора роста-І в сыворотке крови 86
2.2.13 Оценка уровня альдостерона и активности ренина в плазме крови 87
2.2.14 Методика определения уровня инсулина в сыворотке крови 87
2.2.15 Оценка уровня инсулинорезистентности и функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы 88
2.2.16 Молекулярно-генетические методы исследования 89
2.2.16.1 Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты из лейкоцитов крови 89
2.2.16.2 Идентификация BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D 89
2.2.16.3 Идентификация Apal полиморфизма гена рецептора витамина D 92
2.2.16.4 Идентификация TaqI полиморфизма гена рецептора витамина D 93
2.2.17 Методика проведения ультразвукового дуплексного сканирования общих
сонных артерий 95
2.3 Методы статистического анализа 97
ГЛАВА 3. Параметры метаболизма витамина D 100
3.1 Обеспеченность витамином D среди женщин, проживающих в Санкт-Петербурге 100
3.2 Содержание кальцитриола, белка, связывающего витамин D, и паратиреоидного гормона в сыворотке крови у женщин с различной степенью обеспеченности витамином D 103
3.3 Распределение генотипов и встречаемость аллелей полиморфизмов BsmI, Apal и TaqI гена рецептора витамина D и параметры метаболизма витамина D у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином D 108
3.4 Встречаемость различных гаплотипов гена рецептора витамина D у обследованных женщин и их взаимосвязь с метаболизмом витамина D 113
ГЛАВА 4. Встречаемость метаболического синдрома и его компонентов у обследованных женщин
4.1 Показатели, отражающие количество и распределение жировой массы у обследованных женщин 118
4.2 Показатели углеводного и липидного метаболизма у обследованных женщин 125
4.3 Встречаемость артериальной гипертензии у обследованных женщин 130
4.4 Метаболический синдром у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге 135
ГЛАВА 5. Уровень обеспеченности витамином d и метаболические нарушения у обследованных женщин 140
5.1 Показатели метаболизма витамина D и параметры, характеризующие количество и распределение жировой ткани в организме 140
5.2 Снижение массы тела и динамика показателей метаболизма витамина D 146
5.3 Уровень обеспеченности витамином D и показатели метаболизма глюкозы
у обследованных женщин 148
5.4 Уровень обеспеченности витамином D и показатели липидного спектра сыворотки крови у обследованных женщин 156
5.5 Уровень обеспеченности витамином D и показатели артериального давления, активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у обследованных женщин 163
5.6 Уровень обеспеченности витамином D и компоненты метаболического синдрома у обследованных женщин 167
ГЛАВА 6. Уровень обеспеченности витамином d и концентрация адипонектина, лептина, инсулиноподобного фактора pocta-iу обследованных женщин 176
6.1 Уровень адипонектина в сыворотке крови у обследованных женщин с различным уровнем обеспеченности витамином D 176
6.2 Уровень лептина в сыворотке крови у обследованных женщин с различным уровнем обеспеченности витамином D 179
6.3 Уровень инсулиноподобного фактора роста в сыворотке крови у обследованных женщин с различным уровнем обеспеченности витамином D 184
ГЛАВА 7. Уровень обеспеченности витамином d и показатели минеральной плотности костной ткани у женщин. анализ факторов, влияющих на степень минерализации костной ткани 190
ГЛАВА 8. Полиморфизмы BSMI, APAL, TAQI гена рецептора витамина d у обследованных женщин и их взаимосвязь с параметрами, отражающими метаболические нарушения 198
8.1 Полиморфизм BsmI гена рецептора витамина D у обследованных женщин. Ассоциация ВВ, ВЬ и bb генотипов с параметрами, отражающими метаболические нарушения 1М:
8.2 Полиморфизм Apal гена рецептора витамина D у обследованных женщин. Ассоциация АА, Аа и аа генотипов с параметрами, отражающими метаболические нарушения
8.3 Полиморфизм TaqI гена рецептора витамина D у обследованных женщин. Ассоциация ТТ, Tt и tt генотипов с параметрами, отражающими метаболические нарушения 204
8.4 Гаплотипы bat и В At гена рецептора витамина D у обследованных женщин и
их взаимосвязь с метаболическими нарушениями 207
ГЛАВА 9. Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий у обследованных женщин. ассоциация с уровнем обеспеченности витамином d и параметрами, отражающими метаболические нарушения 212
9.1 Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий у обследованных женщин с различным уровнем обеспеченности витамином D и наличием метаболических нарушений 212
9.2 Толщина комплекса интима-медиа общих сонных артерий у обследованных женщин-но сите лей различных генотипов Bsm, Ара и Taq полиморфизмов гена рецептора витамина D и различным уровнем обеспеченности витамином D 218
ГЛАВА 10. Результаты проспективного наблюдения за обследован ными женщинами 222
ГЛАВА 11. Обсуждение полученных результатов исследования
11.1 Распространенность дефицита и недостатка витамина D у жителей северозападного региона. Анализ факторов, способствующих развитию дефицита витамина D 238
11.2 Встречаемость отдельных компонентов метаболического синдрома и уровень обеспеченности витамином D 249
11.3 Компоненты метаболического синдрома у носителей различных генотипов (BsmI, Apal, TaqI полиморфизмы) гена рецептора витамина D 265
11.4 Уровень обеспеченности витамином D, полиморфные варианты гена рецепторами витамина D (BsmI, Apal, TaqI полиморфизмы) и показатели минеральной плотности костной ткани 2$?'
11.5 Влияние длительной терапии препаратами витамина D на риск сердечнососудистых заболеваний 274
Заключение 280
Список сокращений и условных обозначений 284
Список литературы 287
Список иллюстративного материала
- Генетические детерминанты, обусловливающие активность рецептора витамина D
- Оценка минеральной плотности костной ткани и композициионного состава тела методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии
- Содержание кальцитриола, белка, связывающего витамин D, и паратиреоидного гормона в сыворотке крови у женщин с различной степенью обеспеченности витамином D
- Встречаемость артериальной гипертензии у обследованных женщин
Введение к работе
Реферируемое диссертационное исследование посвящено изучению распространенности дефицита витамина D и его связи с сердечно-сосудистым риском у жителей северо-западного региона РФ и у женщин в возрасте 30-55 лет - в частности.
Актуальность темы исследования
Влияние дефицита витамина D на здоровье относится к актуальным проблемам здравоохранения. В настоящее время во всем мире насчитывается около 1 миллиарда человек, имеющих недостаток или дефицит витамина D (Holick M. F., 2007; Barton D., 2008; Mithal A., 2009; Adams J. S., 2010; Rizzoli R., 2013). Известно, что уровень обеспеченности витамином D зависит от многих факторов (регион проживания, питание, интенсивность инсоляции, расовые особенности, генетические детерминанты, наличие заболеваний, влияющих на синтез витамина D, а также прием некоторых препаратов) (Uitterlinden A. G. et al., 1996; Uitterlinden A. G. et al., 2002; Ovesen L. et al., 2003). Несмотря на изученность этих факторов и возможности их коррекции, низкий уровень витамина D встречается одинаково часто как в северных, так и в южных регионах, как у мужчин, так и у женщин, как у детей, так и у взрослых (Holick M. F., 2006, 2011; HagenaT. et al., 2009; BaileyR. L., 2010).
Отсутствие единых критериев диагностики и стандартизированных методов оценки уровня 25(ОН)D в сыворотке крови определяет большой разброс данных, свидетельствующих об уровне обеспеченности населения витамином D (Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes,1997; Binkley N. et al., 2010). Наиболее часто в качестве диагностических критериев используются рекомендации Международного общества эндокринологов (2011) или рекомендации Института медицины США (2011) (Holick M. F., 2011; Institute of Medicine of the National Academies. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D, 2011; Rizzoli R., 2013), однако в ряде случаев исследователи руководствуются своими собственными, отличными от общепринятых, нормативами (Suzuki A. et al., 2006; Pinelli N. R. et al., 2010).
Отсутствие отечественных рекомендаций для диагностики дефицита витамина D и использование различных международных критериев влияет на выявление распространенности дефицита витамина D в России, показатели которой могут варьировать от 40% до 90% (Бахтиярова С. А. и соавт., 2004; Торопцева Н. В. и соавт., 2006; Судаков Д.С., Зазерская И.Е., 2010; Ивашкина T.M. и соавт., 2011; Поворознюк В. В. и соавт., 2012).
Дефицит витамина D относится к хорошо известным факторам риска развития патологии скелета (рахит, остеопороз), поэтому терапия, включающая препараты витамина D, входит в стандарт профилактики и лечения остеопороза (Bischoff –Ferrari H. A. et al., 2004, 2006; Need, A. G., 2006; Rizzoli R. et al., 2013). В последние годы широко обсуждается влияние дефицита витамина D на увеличение риска развития внескелетных заболеваний: ожирения, сахарного диабета 1 и 2 типа, патологии сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, а также общей смертности населения (Hyppnen E., 2001; Pittas, A. G., 2006; Forman J. P., 2007; McGill A. T. et al., 2008; Melamed M., 2008; Johnson M. D., 2010; Earthman C. P., 2011).
Внекостные эффекты витамина D изучены недостаточно, в связи с чем роль его дефицита в развитии многих заболеваний требует уточнения. Большинство исследователей полагает, что за счет поддержания нормального уровня внутри- и внеклеточного кальция, а также за счет опосредованного эффекта через специфические ядерные рецепторы витамин D осуществляет контроль над клеточным ростом, скоростью апоптоза, секрецией большого количества белков, включая инсулин, инсулиноподобный фактор роста-I, адипоцитокины, ренин, кальцибидин и многие другие [Uitterlinden, A. G. et al., 1996, 2002; Rukin, N. J., 2007). Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи отдельных метаболических и гемодинамических нарушений с носительством полиморфных вариантов гена рецептора витамина D (Мищенко Е. Б. и соавт., 2005; Ogunkolade B. W. et al., 2002; Uitterlinden, A. G. et al., 2004; Dilmec, F. et al., 2010; Wehr E. et al., 2011; Laczmanski L. et al., 2013). Однако степень выраженности и достоверность этих связей требует уточнения.
Если необходимость коррекции низкого уровня обеспеченности витамином D у больных остеопорозом очевидна (Шилин Д. Е., 2010; Bischoff–Ferrari H. A. et al., 2009; Rizzoli R. et al., 2010, 2013), то целесообразность назначения препаратов витамина D в комплексной терапии больных ожирением, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, дислипидемией вызывает сомнения (Sneve M., Figenschau Y., Jorde R., 2008; Sugden J. A. et al., 2008; Withman M. D., Nadir M. A., Struthers A. D., 2009).
Степень разработанности проблемы
Согласно данным поисковой системы pubmed.gov, c 2008 года по 2013 год опубликовано 5703 полнотекстовые статьи и резюме, посвященные проблеме дефицита витамина D, 1777 из которых имеются в открытом доступе. Несмотря на чрезвычайно высокий интерес исследователей к проблеме дефицита витамина D, в настоящее время в отечественной литературе встречаются лишь единичные исследования. Согласно ресурсам электронной библиотеки elibrary.ru за период с 2008 по 2013 год имеется чуть больше 60 работ, посвященных проблеме дефицита витамина D, из которых две трети – обзоры зарубежной литературы. Только единичные когортные исследования, проведенные с включением узкого контингента, свидетельствуют об уровне обеспеченности витамином D в отдельных географических регионах РФ. Однако даже данные этих исследований весьма противоречивы в связи с отсутствием единых критериев диагностики.
Таким образом, отсутствие единых критериев диагностики дефицитных состояний, а также единых представлений о патогенетической роли витамина D в развитии внескелетных заболеваний и малочисленность отечественных данных делает проведение исследований в этой области чрезвычайно актуальным.
Цель исследования
Выявить метаболические особенности и молекулярно-генетические детерминанты обмена витамина D и определить вклад дефицита витамина D в развитие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин.
Задачи исследования
1. Определить уровень обеспеченности витамином D у жителей северо-западного региона РФ различного пола и возраста;
2. Установить встречаемость недостатка и дефицита витамина D у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге, и выявить факторы, оказывающие влияние на формирование дефицита витамина D;
3. Выявить встречаемость компонентов метаболического синдрома у женщин с разным уровнем обеспеченности витамином D;
4. Определить уровни адипоцитокинов, инсулиноподобного фактора роста-I, альдостерона и активность ренина плазмы у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином D;
5. Установить распределение генотипов и встречаемость аллелей гена рецептора витамина D (BsmI, ApaI, TaqI) у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге;
6. Определить степень обеспеченности витамином D и встречаемость метаболического синдрома или его компонентов у женщин-носителей различных генотипов гена рецептора витамина D;
7. Выявить морфометрические изменения сонных артерий и особенности костного ремоделирования у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином D;
8. Оценить изменения метаболических показателей при краткосрочной и длительной терапии витамином D3;
9. На основании результатов трехлетнего проспективного наблюдения установить вклад недостатка и дефицита витамина D в формировании сердечно-сосудистого риска.
Научная новизна
1. В работе впервые получены данные о встречаемости недостатка и дефицита витамина D, а также о вкладе внешних и внутренних факторов в формирование его дефицита у жителей cеверо-западного региона РФ, в том числе у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге. У жителей Санкт-Петербурга выявлены гендерные различия в уровне обеспеченности витамином D: у женщин, особенно с абдоминальным ожирением, дефицит витамина D встречается чаще, чем у мужчин.
2. Впервые установлено, что для определения дефицита и недостатка витамина D в российской популяции необходимо использование более низких (ниже 50 нМоль/л) значений 25(ОН)D в сыворотке крови.
3. Получены новые данные о том, что у женщин, проживающих в Санкт-Петербурге, уровень 25(ОН)D в сыворотке крови ниже 50 нМоль/л ассоциирован с ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией. Установлено, что у женщин в возрасте 30–55 лет повышение уровня паратиреоидного гормона в крови сопровождается увеличением индекса массы тела, показателя окружности талии и толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий. Дефицит или недостаток витамина D, повышение уровня паратиреоидного гормона у женщин в возрасте до 40 лет сочетаются со снижением показателей минерализации скелета, в то время как наличие абдоминального ожирения, гиперлептинемии ассоциировано с повышением минеральной плотности костной ткани.
4. Впервые у женщин – жителей северо-западного региона Российской Федерации установлена встречаемость аллелей, распределение генотипов BsmI, ApaI, TaqI полиморфизмов гена рецептора витамина D. У женщин с нарушением липидного обмена встречаемость АA и Aa генотипов (ApaI полиморфизм) и ВВ генотипа (BsmI полиморфизм) гена рецептора витамина D выше, чем у женщин с нормальными показателями липидного спектра крови. Для женщин в возрасте 30–55 лет носителей baT гаплотипа (2 типа) (bb-aa-TT генотип) характерны более низкое количество жировой ткани и лучшие показатели чувствительности тканей к инсулину, чем для носителей других генотипов данного гена.
Теоретическая и практическая значимость результатов исследования
1. Установлена большя частота дефицита и недостатка витамина D у жителей северо-западного региона Российской Федерации, что свидетельствует о необходимости их своевременной диагностики, профилактики и лечения. Обоснована целесообразность использования значения 25(ОН)D в сыворотке крови менее 50 нМоль/л как критерия низкой обеспеченности витамином D у жителей северо-западного региона РФ.
2. Определено пороговое значение уровня 25(ОН)D, при котором возникновение факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и/или сахарный диабет, снижение холестерина липопротеинов высокой плотности) у женщин в возрасте 30–55 лет увеличивается. Результаты проведенного исследования позволяют выделить женщин с дефицитом витамина D (уровень 25(ОН)D ниже 30нМоль/л) в группу с максимальным риском развития метаболических нарушений и обосновать целесообразность проведения у них стандартного глюкозотолерантного теста и оценки показателей липидного спектра крови.
3. Обоснована необходимость снижения массы тела у женщин более чем на 5% от исходной с целью повышения уровня 25(ОН)D в сыворотке крови и профилактического назначения витамина D3 в более высоких, чем стандартные дозы, для лечения недостатка и дефицита витамина D и профилактики факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
4. Результаты проведенного исследования могут быть взяты за основу создания отечественных рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению дефицита витамина в РФ.
Материал исследования
Для решения задач, поставленных в работе, было обследовано 1569 жителей Санкт-Петербурга и Петрозаводска. Для оценки уровня обеспеченности витамином D на первом этапе исследования у 1226 человек оценен уровень 25(ОН)D в сыворотке крови. Для диагностики дефицита витамина D были использованы критерии Международного общества эндокринологов (2011) и Института медицины США (2011).
Из общего числа обследованных 697 женщин жителей Санкт-Петербурга в возрасте от 30 до 55 лет были включены в одномоментное исследование, проводившееся по типу «случай – контроль». В исследование не включались женщины, имеющие следующие состояния: постменопауза (отсутствие менструального цикла более одного года или ранняя хирургическая менопауза); регулярное употребление медикаментозных препаратов, содержащих соли кальция и витамин D; патология эндокринной системы (сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа в анамнезе, тиреотоксикоз, синдром Кушинга, акромегалия, гипогонадизм, гиперпаратиреоз); гипертоническая болезнь 2–3 степени II–III стадии и/или регулярная антигипертензивная терапия, наличие в анамнезе ИБС, кардиомиопатии, врожденных или приобретенных пороков сердца, миокардита, сердечной недостаточности; наличие патологии желудочно-кишечного тракта с синдромом мальабсорбции; патология почек с нарушением их функции; онкологические заболевания в течение последних пяти лет; прием глюкокортикостероидов, заместительной гормональной терапии, гиполипидемических препаратов. Исследование не проводилось в летнее время. После первичного обследования женщинам с нормальным уровнем обеспеченности витамином D были даны рекомендации по питанию и профилактическому приему препаратов витамина D3. Женщинам с недостатком и дефицитом витамина D рекомендован длительный прием препаратов витамина D в дозе 800 МЕ в сутки. В ходе работы проведено два проспективных исследования: 1) короткое, трехмесячное исследование, позволившее оценить динамику концентрации 25(ОН)D в сыворотке крови на фоне терапии препаратами витамина D3, и 2) длительное, трехлетнее, позволившее проанализировать вновь появившиеся факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и компоненты метаболического синдрома в зависимости от исходного уровня обеспеченности витамином D и длительного приема препаратов витамина D3.
Методы исследования
Клиническое обследование включало анализ жалоб, анамнеза, характера питания, физикальный осмотр и оценку антропометрических показателей. Минеральная плотность костной ткани и количество жировой, соединительно-мышечной ткани оценено методом двухэнергетической рентгеновской абсобрциометрии (Lunar Prodigy, GE Medical System Lunar, США).
Биохимическое исследование включало в себя количественное определение глюкозы и показателей липидного спектра крови (общий холестерин, триглицериды, холестерин липопротеинов низкой плотности и холестерин липопротеинов высокой плотности) в венозной крови стандартными методами. У женщин, давших согласие, был проведен пероральный глюкозотолерантный тест с 75 граммами глюкозы.
Специальные исследования: определяли содержание 25-гидроксивитамина D (25(ОН)D) методом иммунохемилюминисцентного анализа на анализаторе AbbottArchitect 8000 (США); 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(ОН)2D – методом иммуноэкстракции с последующим количественным определением иммуноферментным методом; белка, связывающего витамин D – методом иммуноферментного анализа.
Оценка уровней паратиреоидного гормона, инсулина, фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в сыворотке крови проводилась методом хемилюминисцентного анализа; лептина, адипонектина, инсулиноподобного фактора роста-I – иммунноферментным методом; концентрации альдостерона и активности ренина плазмы крови – радиоиммунным методом.
Уровень инсулинорезистентности определен с помощью HOMA (homeostasis model assessment) – модели оценки гомеостаза с вычислением индекса инсулинорезистентности, функциональной активности бета клеток поджелудочной железы (Matthews D. R. et al., 1985) и индекса чувствительности тканей к инсулину (Gutt M. et al., 2000).
В ходе молекулярно-генетического исследования выделяли геномную ДНК из лимфоцитов периферической крови модифицированным методом N. Blin, D. W. Stafford (1976) и выполняли идентификацию BsmI, ApaI, TaqI полиморфизмов гена рецептора витамина D. Правильность распределения частот генотипов определялось соответствием равновесию Харди-Вайнберга. Группу сравнения составили 212 доноров, которые рассматривались как общая популяция города Санкт-Петербурга.
Ультразвуковое исследование общих сонных артерий с измерением толщины комплекса интима-медиа общих сонных артерий (КИМ ОСА) проводилось на ультразвуковом сканере GE Vivid 7 Dimension (США) и выполнялось по стандартной методике в В-режиме со спектральным анализом кровотока и цветовым доплеровским картированием.
Методы статистического анализа. Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались c использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 9). Характеристики выборок были представлены в виде среднего значения ± ошибка среднего значения (M±m). Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (OR). Как отсутствие ассоциации рассматривали OR = 1, как положительную ассоциацию – OR > 1, а OR < 1 как отрицательную ассоциацию с заболеванием (пониженный риск развития патологии). Доверительный интервал представлял собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находилось ожидаемое значение OR. Доверительные интервалы для частотных показателей рассчитывались с использованием точного метода Фишера. Анализ частотных характеристик качественных показателей проводился с помощью непараметрических методов c2, c2 с поправкой Йетса (для малых групп) и критерия Фишера. Сравнение количественных параметров в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна – Уитни, Вальда, медианного c2 и модуля ANOVA. Сопоставление изучаемых показателей при разных способах классификации и оценки в динамике (парные выборки) выполнялось с помощью критерия знаков и критерия Вилкоксона. Модели оценки риска развития нарушений метаболизма глюкозы и дислипидемии разработаны с использованием метода логистической регрессии. Критерием статистической достоверности получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину р<0,05. Устойчивость формулируемых выводов обеспечивалась идентичностью результатов, получаемых по всему комплексу применяемых критериев, с указанием в случае выявления достоверных различий самого близкого к пороговому значению р (Боровиков В., 2001; Реброва О. В., 2002; Юнкеров В. И., 2002).
Основные положения, выносимые на защиту
1. Распространенность недостатка и дефицита витамина D зависит от использованных критериев. Недостаток и дефицит витамина D среди жителей северо-западного региона РФ составляет 82,2%, а у женщин Санкт-Петербурга достигает 90,6%, если за нормальный уровень обеспеченности витамином D принимать значение 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови, равное или превышающее 75 нМоль/л. Уровень обеспеченности витамином D не связан с возрастом обследованных, но ассоциирован с характером питания и наличием ожирения.
2. Метаболический синдром, диагностированный у 47,1% женщин в возрасте 30–55 лет, наиболее часто представлен трехкомпонентной формой, включающей в себя абдоминальное ожирение, нарушение метаболизма глюкозы и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в сыворотке крови.
3. При снижении уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови ниже 50 нМоль/л увеличивается риск абдоминального ожирения и нарушений липидного обмена, а снижение уровня 25-гидроксивитамина D ниже 30 нМоль/л сопровождается также увеличением риска нарушений углеводного обмена. Поэтому концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови равная 50 нМоль/л и выше может соответствовать нормальным значениям у женщин Санкт-Петербурга.
4. Для женщин с нарушением липидного и углеводного метаболизмов характерно более частое носительство А аллеля ApaI полиморфизма и ВВ генотипа BsmI полиморфизма гена рецептора витамина D, однако их носительство не связано с увеличением риска развития дислипидемии и сахарного диабета.
5. Краткосрочная терапия витамином D3 в стандартных дозах (800 МЕ в сутки) не сопровождается повышением концентрации 25-гидроксивитамин D в сыворотке крови, а длительная (в течение трех лет) терапия приводит к повышению его уровня только у женщин с исходным содержанием 25-гидроксивитамина D ниже 39 нМоль/л.
Достоверность результатов исследования
Обеспечивается величиной выборки обследованных (1569 человек), многообразием применяемых методов, соответствующих цели и задачам исследования, статистической значимостью результатов, согласованностью полученных данных и имеющихся результатов клинических и экспериментальных исследований по теме диссертации.
Апробация результатов исследования
Основные результаты исследования были представлены в виде докладов и обсуждены на международных конференциях: I Латиноамериканский конгресс по спорным вопросам в борьбе с диабетом, ожирением и гипертонией (Буэнос-Айрес, 2010), 3-я Международная конференция по вопросам профилактики артериальной гипертензии, дислипидемии, диабета и инсультов (Берлин, 2010), Европейский конгресс по сердечной недостаточности (Берлин, 2010), 23-я научная конференция Международного общества артериальной гипертензии «Снижение глобального кардиоваскулярного риска» (Ванкувер, 2010), 13-й Европейский конгресс эндокринологов (Роттердам, 2011), 4-й Международный конгресс по вопросам предиабета и метаболического синдрома (Мадрид, 2011), 21-й Европейский конгресс по артериальной гипертензии (Милан, 2011), 27-й Национальный конгресс кардиологов (Стамбул, 2011), 71-я научная сессия Американской диабетологической ассоциации (Сан Диего, 2011), 12-й Европейский конгресс по вопросам остеопороза и остеоартрита (Бордо, 2012), 4-й Международный конгресс по спорным вопросам в борьбе с диабетом, ожирением и гипертонией (Барселона, 2012), 72-я научная сессия Американской диабетологической ассоциации (Филадельфия, 2012), 95-й конгресс Международного общества эндокринологов (Сан-Франциско, 2013); на Всероссийских конференциях: IV Российский конгресс по остеопорозу (Санкт-Петербург, 2009), V Всероссийский диабетологический конгресс (Москва, 2010), V Российский конгресс по остеопорозу и другим метаболическим заболеваниям скелета (Москва, 2013); на конференциях с международным участием: Всероссийская научно-практической конференция «Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика» (Санкт-Петербург, 2008), научно-практическая конференция «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург, 2009), Международный научный форум «Патология околощитовидных желез: современные принципы диагностики и лечения» (Санкт-Петербург, 2010), научно-практическая конференция «Алмазовские чтения 2011» (Санкт-Петербург, 2011), II Российский конгресс «Молекулярные основы клинической медицины – возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2011); на региональных конференциях: Балтийский форум (Санкт-Петербург, 2008), межрегиональная научно-практическая конференция «Эндокринология Северо-Запада России – 2011» (Санкт-Петербург, 2011), а также на конференции эндокринологов Великого Новгорода и Новгородской области (Великий Новгород, 2008).
Материалы диссертационного исследования были доложены на заседаниях проблемных комиссий «Патология сердечно-сосудистой системы, крови и эндокринных органов» и кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ГБОУ ВПО «Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова» Минздрава РФ.
По теме диссертации опубликовано 57 печатных работ, из них 18 статей в журналах, рекомендованных ВАК, и 1 глава в монографии.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в лечебный и учебный процессы кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики с клиникой ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства Здравоохранения РФ и ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства Здравоохранения РФ, в лечебный процесс ГБУЗ «Городская поликлиника № 34». Получено разрешение на новые медицинские технологии «Способ оценки количества, распределения жировой ткани и расчет показателя индекса массы жира у женщин с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии» от 26.09.2011, ФС №2011/ 298.
Личный вклад автора
Состоял в анализе литературных данных, обследовании пациентов и динамическом наблюдении за ними, составлении базы данных, анализе и обобщении полученных клинических и лабораторных результатов, статистической обработке данных.
Объем и структура и диссертации
Диссертация изложена на 341 странице печатного текста, состоит из введения, одиннадцати глав, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 457 наименований, в том числе 411 – иностранных авторов, и списка иллюстративного материала. Основные результаты представлены в 85 таблицах и 34 рисунках.
Генетические детерминанты, обусловливающие активность рецептора витамина D
Необходимость широкого использования препаратов витамина D с целью профилактики и лечения остеопороза не вызывает сомнений [88, 211, 408,101,363, 28,364]. Однако остается спорным вопрос выбора адекватной дозы препаратов. Если ранее обычная суточная доза витамина D составляла 400—800 ME в сутки, то в последние годы более широко стали использоваться более высокие дозы и даже мегадозы, а также стали меняться и режимы введения препаратов. Американские и европейские рекомендации уже не ограничиваются стандартными дозами холекальциферола, и его средняя суточная доза в настоящее время возросла до 1000 или даже 2000 ME [196]. Вместе с этим, отдельно выделены группы риска, для которых потребность в витамине D значительно выше, чем для общей популяции. Так, согласно рекомендациям Международного общества эндокринологов (2011), к таким пациентам относятся больные с ожирением, для которых рекомендованная доза витамина D превышает среднюю в 2-3 раза. Таким образом, назначение холекальциферола в дозе 6000 ME в сутки в последние несколько лет стало довольно обычной практикой. A. Drincic с группой исследователей [145] (2013) при лечении 67 больных с ожирением тремя различными дозами витамина D3 (1000 ME, 5000 ME и 10000 ME в сутки) на протяжении 21 недели показали, что повышение уровня 25(OH)D в сыворотке крови на каждый 1 нг/мл происходит только в ответ на прием препаратов в дозе, равной около 2,5 МЕ/кг массы тела.
Результаты исследований у больных СД2, получавших стандартные и высокие дозы витамина D2 или D3, довольно противоречивы. Однократное применение препаратов витамина D2 в дозе 100 000 ME или прием препаратов витамина D3 в дозах 40 000, 100 000 или 200 000 ME в неделю по окончании исследования не привели к снижению уровня глюкозы плазмы натощак, гликированного гемоглобина или к уменьшению показателей инсулинорезистентности [401,222,440]. Вместе с тем, назначение ста пациентам в возрасте от 18 до 78 лет препаратов витамина D3 в дозе 3332 ME в сутки способствовало достоверному снижению уровня и гликемии, и гликированного гемоглобина через год наблюдения, по сравнению с данными показателями в группе, получавшей плацебо [455].
Исследования по оценке уровня показателей липидного спектра в сыворотке крови на фоне терапии препаратами витамина D малочисленны. Практически во всех из них основной целью являлось снижение массы тела и оценка динамики показателей липидного спектра крови проводилась в зависимости от изменений ИМТ [282,40]. Одни из них продемонстрировали, что на фоне приема 400 ME витамина D в сочетании с кальцием на протяжении 15 недель по сравнению с группой больных, получавших плацебо, наблюдалось не только снижение массы тела, но и достоверное повышение уровня ХС ЛПВП в сыворотке крови [282] [. Другие же показали отсутствие изменений как массы тела, так и показателей липидного спектра крови на фоне приема больших доз витамина D [395]. Группа исследователей во главе с R. Jorde в 2013 году при анализе результатов четырех крупных интервенционных исследований показала отсутствие достоверных изменений в параметрах липидного спектра сыворотки крови у больных, получавших препараты витамина D [221]. Таким образом, вопрос о целесообразности приема витамина D с целью повышения ХС ЛПВП и снижения уровня атерогенных липопротеинов остается открытым.
Анализ данных у больных артериальной гипертензией на фоне терапии препаратами витамина D выявил большой разброс как в суточных дозах используемых препаратов (от 400 до 8571 ME), так и в длительности лечения (от 1 до 7 лет) [282,287,222,313,455,220], Мета-анализ, опубликованный М. D. Witham и соавторами в 2009 году и обобщивший результаты восьми рандомизированных исследований, продемонстрировал, что прием препаратов витамина D3 в стандартных дозах у больных АГ (АД более 140 и 90 мм рт.ст.) приводит к незначительному, но достоверному снижению уровня диастолического давления на 3,1 мм рт.ст., однако не оказывает существенного влияния на уровень систолического давления (снижение на 3,6 мм рт. ст.). Прием высоких доз витамина D, хоть и был безопасен, но не имел преимуществ перед стандартными дозами [313]. При длительном, семилетнем, приеме препаратов витамина D в сочетании с кальцием у лиц европеоидной расы наблюдалось уменьшение риска развития АГ, а у афроамериканцев сопровождался его увеличением [287].
Таким образом, применение больших доз витамина D для профилактики и лечения ожирения, сахарного диабета 2 типа, дислипидемии, артериальной гипертензии не было более эффективным по сравнению со стандартной терапией. В связи с этим большинство экспертов склоняются к необходимости длительного приема витамина D в среднем в дозе 1000 ME в сутки и поддержания уровня 25(OH)D в сыворотке крови в диапазоне 20-30 нг/мл (50-75 нМоль/л) [84].
Необходимо отметить, что отечественные рекомендации по приему витамина D касаются только профилактики и лечения рахита и остеопороза, и дозы, рекомендованные для приема, не превышают 800 ME в сутки [28]. Положения, регламентирующие необходимость коррекции дефицита витамина D у лиц с метаболическими нарушениями, а также свидетельствующие об эффективности и безопасности терапии большими дозами витамина D, в настоящее время отсутствуют. Всё это свидетельствует о высокой актуальности и диктует необходимость проведения исследований в данной области как в России, так и во всем мире.
Таким образом, дефицит витамина D широко распространен во всем мире и в настоящее диагностирован более чем у 1 млрд человек. Причины развития дефицита витамина D хорошо известны. Его часто связывают с географическим регионом проживания обследованных, низким уровнем инсоляции, характером питания, синдромом мальабсорбции, заболеваниями печени и почек, приемом некоторых препаратов, а также с критериями, использованными для его диагностики. Россия в силу географического положения, национальных и экономических особенностей имеет все предпосылки для высокой распространенности дефицита витамина D. Однако об уровне обеспеченности витамином D в РФ можно судить только по результатам отдельно проведенных когортных исследований. Отсутствие единых диагностических критериев влияет на точность определения степени обеспеченности данным витамином.
Хорошо известно, что дефицит витамина D является фактором риска развития остеопороза, и его своевременная диагностика, профилактика и лечение способствуют предотвращению тяжелых осложнений и значимого ухудшения качества жизни. Однако в последние годы всё большее внимание исследователей стал привлекать факт частого сочетания дефицита витамина D и метаболических нарушений.
Наличие взаимосвязи между уровнем 25(OH)D и количеством жировой ткани в организме не вызывает сомнения, однако причинно-следственные отношения между ними остаются до настоящего времени невыясненными. Отмечаемое в литературе частое сочетание ожирения и нарушений метаболизма глюкозы, липидного обмена, а также артериальной гипертензии ставит вопрос о вкладе дефицита витамина D в развитие этих метаболических и гемо динамических заболеваний.
Классические (костные) и неклассические (внекостные) эффекты витамина D реализуются как через регуляцию кальций-фосфорного гомеостаза, так через специфические ядерные рецепторы, при взаимодействии с которыми он выполняет роль транскрипционного фактора. Для гена рецептора витамина D описаны расовые и тендерные особенности, что и диктует необходимость изучения его полиморфных вариантов в российской популяции, особенно у лиц с ожирением, сахарным диабетом и артериальной гипертензией.
Преобладание женщин среди больных с остеопорозом, ожирением, сахарным диабетом и артериальной гипертензией представляет чрезвычайный интерес в аспекте вклада дефицита витамина D и полиморфизмов гена его рецептора именно у этой катерогии лиц.
Оценка минеральной плотности костной ткани и композициионного состава тела методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии
Известно, что дефицит витамина D у женщин может способствовать развитию как остеопороза, так и внескелетных заболевании (ожирение, сахарный диабет, заболевания сердечно-сосудистой системы). В связи с этим у всех обследованных женщин было проведено обследование для диагностики отдельных метаболических нарушений и метаболического синдрома (МС) в целом. Для диагностики МС были использованы критерии Международной федерации диабета (2005) [206].
Согласно рекомендациям Международной федерации диабета (international Diabetes Federation; IDF, 2005), обязательным компонентом метаболического синдрома является абдоминальное ожирение с ОТ у мужчин, равной или более 94 см, и ОТ у женщин, равной или более 80 см. Кроме того, для установления диагноза метаболического синдрома должны присутствовать еще, как минимум два из следующих критериев: (1) триглицериды сыворотки крови натощак 1,7 мМоль/л, (2) холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) 1,3 мМоль/л у мужчин или 1,29мМоль/л у женщин, (3) артериальное давление 130/85 мм рт.ст. или ранее диагностированная артериальная гипертензия, (4) глюкоза плазмы крови натощак 5,6 мМоль/л или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа.
Для установления диагноза метаболического синдрома в первую очередь необходимо было выделить группу женщин с абдоминальным ожирением. Из 697 обследованных женщин, включенных в исследование увеличение, ОТ, равной или превышающей 80 см, было выявлено у 526 человек, что составило 75,5%, в то время как нормальные показатели ОТ определялись у 171 женщины (24,5%).
Для выявления остальных компонентов метаболического синдрома необходимо было выполнить измерение АД и определить лабораторные показатели: уровень глюкозы плазмы крови натощак, показатели липидного спектра крови (ХС ЛПВП, ТГ).
Согласно рекомендациям IDF (2005), у 47,1%) женщин с абдоминальным ожирением был выявлен метаболический синдром (МС).
В ходе работы были проведены специальные исследования: оценивали уровень кальцидиола (25(OH)D), кальцитриола (l,25(OH)2D), белка, связывающего витамин D (БСВД), паратиреоидного гормона (ПТГ), адипоцитокинов (адипонектина, лептина), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-І) в сыворотке крови, фоликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, уровень альдостерона и активность ренина плазмы. Для выявления ранних признаков атеросклеротического поражения сосудов у женщин с различным уровнем обеспеченности витамином D было проведено ультразвуковое исследование состояния общих сонных артерий.
Для диагностики остеопороза и остеопении женщинам с различным уровнем обеспеченности витамином D вьшолнена двухэнергетическая рентгеновская абсорбциомерия, позволившая оценить минеральную плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости.
Женщинам, включенным в исследование и в группе сравнения, которую оставили 212 доноров (мужчин и женщин), находившихся на диспансерном обследовании в ФМИЦ им. В. А. Алмазова было проведено генетическое исследование. Группа сравнения рассматривалась, как общая популяция Санкт-Петербурга.
После первичного обследования пациенты с недостатком и дефицитом витамина D находились под наблюдением на кафедре терапии факультетской с курсом эндокринологии и клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного университета имени академика И. П. Павлова. Всем женщинам были даны рекомендации по модификации образа жизни и питания, при необходимости - коррекции массы тела, рекомендована медикаментозная терапия препаратами витамина D3. В случае выявления клинически значимых метаболических нарушений (сахарный диабет, гипертоническая болезнь, дисли-пидемия) женщинам назначалась специфическая медикаментозная терапия.
Было проведено краткосрочное (3 месяца) и длительное (3 года) проспективное исследование. Через три года часть женщин была обследована повторно с целью выявления вновь появившихся факторов риска сердечнососудистых заболеваний, компонентов МС и его осложнений в зависимости от исходного уровня обеспеченности витамином D.
Все включенные в исследование лица были жителями Санкт-Петербурга, русские. 2.2. Методы исследования 2.2.1 Определение антропометрических показателей
Всем исследуемым для диагностики абдоминального ожирения проводили антропометрические измерения: измеряли окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ). ОТ измеряли в положении стоя, на пациентах было только нижнее белье. Точкой измерения являлась середина расстояния между вершиной гребня подвздошной кости и нижним боковым краем ребер. Мерную ленту держали горизонтально. Вычисляли соотношение ОТ/ОБ, предложенное J.Vague в 1956 году. При абдоминальном ожирении это соотношение у мужчин более 0,9, а у женщин - более 0,8.
Определяли вес и рост пациентов с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ) по формуле (1), предложенной A. J. L.Quetelet в 1835 году и утвержденной ВОЗ (индекс Кетле):
При этом за нормальную массу тела принимали ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м"; ИМТ от 25,0 до 29,9 кг/м" расценивали как избыточную массу тела (ИЗМТ), а за ожирение принимали ИМТ, равный 30 кг/м и более. При подозрении на наличие вторичного характера ожирения пациентов направляли на дополнительное обследование, и при исключении данной патологии больные включались в исследование.
У всех обследуемых при сборе анамнеза уточняли наличие артериальной гипертензии. Наличие в анамнезе гипертонической болезни и терапия антигипертензивными препаратами являлись критериями исключения из исследования. Артериальная гипертензия диагностировалась методом исключения симптоматической артериальной гипертензии.
В соответствии с критериями Международной федерации диабета (2005), Европейского общества по изучению артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов артериальное давление, равное или более 130/85 мм рт. ст., расценивалось как наличие АГ [206,49]. Диагностику гипертонической болезни и определение стадии и степени заболевания проводили на основании данных анамнеза, физикального осмотра и инструментального обследования. Согласно второму и третьему пересмотру Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (2004, 2008) [8, 10], больными гипертонической болезнью считались лица, у которых уровень артериального давления составлял 140/90 мм рт. ст. и выше. В соответствии с Рекомендациями ВЬЮК (2004, 2008) [8, 10], Рекомендациями Европейского общества кардиологов (2007) [47] систолическое АД (АДс) 140-159 мм рт. ст. и/или диастолическое АД (АДд) 90-99 мм рт. ст. расценивали как АГ 1 степени, систолическое АД 160-179 мм рт. ст. и/или диастолическое АД 100-109 мм. рт. ст. трактовалось как АГ 2 степени. Пациенты с АГ 2 и 3 степеней в исследование не включались.
Измерение АД выполняли по методу Н. С. Короткова ртутным сфигмоманометром с соблюдением правил измерения АД (Рекомендации по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии экспертов ВЬЮК, 2004, 2008) [8, 10]. Пациент во время исследования находился в положении сидя в удобной позе, рука находилась на столе на уровне сердца, манжета накладьшалась на плечо, нижний край ее фиксировался на 2 см выше локтевого сгиба. Размер манжеты подбирался в соответствии с размером руки с тем, чтобы раздуваемая часть манжеты охватывала не менее 80% окружности плеча. Все пациенты были предупреждены о необходимости исключения употребления кофе и крепкого чая в течение одного часа перед исследованием, рекомендовалось не курить как минимум в течение 30 минут до исследования и отменить прием симпатомиметиков, включая назальные и глазные капли. Артериальное давление измеряли в покое после пятиминутного отдыха и через 2 минуты пребывания в положении стоя. Для оценки уровня АД на каждой руке выполняли не менее двух измерений с интервалом не менее минуты. Если разница измерении составляла 5 мм рт. ст., производили дополнительное измерение. За регистрируемое значение принимали среднее из двух последних измерений. Для подтверждения повышенного уровня АД выполняли не менее двух измерений с интервалами между ними не менее недели.
В манжету быстро накачивали воздух до уровня давления, превышающего систолическое АД на 20 мм рт. ст. Давление в манжете снижали со скоростью 2 мм рт. ст. в секунду, и АД измеряли с точностью до 2 мм рт. ст. За систолическое АД принимали уровень давления, при котором появлялся I тон (1-я фаза тонов Короткова). Диастолическое АД соответствовало уровню давления, при котором происходило исчезновение тонов (5-ая фаза тонов Короткова). При первичном осмотре измерение АД производилось на обеих руках, в дальнейшем измерения проводились на той руке, где оно было выше.
Содержание кальцитриола, белка, связывающего витамин D, и паратиреоидного гормона в сыворотке крови у женщин с различной степенью обеспеченности витамином D
В соответствии с данными, представленными в таблице 18, у женщин с абдоминальным ожирением уровень базального и стимулированного глюкозой инсулина в сыворотке крови был выше, чем у женщин без АО (рі 0,001 и р2 0,05, соответственно).
Установлено, что индекс инсулинорезистентности (НОМА-ИР) и индекс ФАБК были существенно выше, а индекс чувствительности тканей к инсулину (ИЧТИ 0,120) - ниже у женщин с показателем ОТ, равным или более 80 см, чем у женщин с показателем ОТ менее 80 см (табл. 18).
Показатель НОМА-ИР у женщин без абдоминального ожирения варьировал от 0,09 до 3,60, в среднем составил 1,46±0,06 и был ниже, чем у женщин с абдоминальным ожирением (р 0,001)5 где он был в диапазоне 0,27-27,58 (табл. 18). В связи с отсутствием единых общепринятых норм для индекса инсулинорезистетности НОМА-ИР в данном исследовании за верхнюю границу этого показателя было принято его ое значение у женщин без абдоминального ожирения - 3,60. Среди 476 женщин с абдоминальным ожирением было выявлено, что у 171 человека (35,9%) индекс инсулинорезистент-ности НОМА-ИР был более 3,6, то есть у трети обследованных женщин с АО была диагностирована резистентность тканей к инсулину.
Помимо этого, индекс НОМА-ИР ФАБК были выше у лиц с ожирением, чем у женщин с ИМТ менее 30 кг/м (2,34±0,12 и 4,44±0,23, соответственно; р 0,001; 115,87±6,81 и 190,02± 12,20, соответственно; р 0,001).
При оценке показателей липидного спектра крови, проведенного у 500 женщин, согласно рекомендациям ВНОК «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» (V пересмотр) от 2012 года [11], нарушения метаболизма липидов были диагностированы: в виде гиперхолестеринемии - у 245 обследованных женщин (49%); увеличения холестерина ЛПНП - у 318 (63,6%); гипертриглицеридемии - у 117 человек (23,4%); снижения холестерина ЛПВП - у 161 женщины (32,2%).
Показатели липидного спектра сыворотки крови у обследованных женщин представлены в таблице 19. Установлено, что содержание атерогенных фракций липопротеинов в сыворотке крови были достоверно выше у женщин с АО по сравнению со значениями данных показателей у женщин без абдоминального ожирения (табл. 19). В то же время уровень ХС ЛПВП в
При анализе показателей липидного спектра сыворотки крови, согласно рекомендациям Международной федерации диабета (IDF, 2005) [206], в группе женщин с абдоминальным ожирением снижение ХС ЛПВП (ниже 1,29 мМоль/л) было выявлено у 180 человек (52,3%), а гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов 1,7 мМоль/л) наблюдалась у 111 женщин (32,3%). Вместе с тем, из 156 женщин с нормальными показателями окружности талии сниженный уровень ХС ЛПВП или гипертриглицеридемия были выявлены только у 12 обследованных женщин (7,7%). Таким образом, встречаемость гипертриглицеридемии и снижения ХС ЛПВП в соответствии с критериями IDF (2005) была выше у женщин с абдоминальным ожирением, чем без него (р 0,01).
Проведенный линейный регрессионный анализ показал, что наибольшее влияние на содержание ХС ЛПВП и триглицеридов в сьшоротке крови оказывали такие показатели, как ИМТ и ОТ, и в несколько меньшей степени общее количество жировой ткани и количество жира, расположенного в андроидной зоне (табл. 20).
Определение значений офисного артериального давления проведено у 657 обследованных женщин. Согласно второму и третьему пересмотру Российских рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (2004, 2008) [8, 10], а также рекомендациям Европейского общества кардиологов (2013) [49], лицами с гипертонической болезнью считались женщины с уровнем артериального давления, равным или превышающим значение 140/90 мм рт. ст. Среди всех обследованных женщин гипертоническая болезнь (АД более или равное 140/90 мм рт. ст.) была диагностирована у 64 человек (9,7%). Вместе с тем, согласно критериям Международной федерации диабета (2005), артериальная гипертензия (при АД более или равном 130/85 мм рт. ст.) была выявлена у 175 человек (26,6%). У женщин с AT (IDF, 2005) и без таковой были проанализированы антропометрические параметры и показатели рентгеновской абсорбциометрии (табл. 21).
Было установлено, что возраст женщин с АГ был больше, чем у женщин с нормальным уровнем артериального давления (44,78±0,49 лет 43,20±0,31 лет, соответственно; р 0,05). Кроме того, у женщин с АГ были выявлены более высокие показатели ИМТ и ОТ, чем у женщин с нормальным уровнем артериального давления (табл. 21). У 152 из 175 женщин (23,1%) с АГ показатель ОТ соответствовал абдоминальному ожирению, и только у 23 человек (3,5%) он был менее 80 см. Вместе с тем, параметры рентгеновской абсорбциометрии, отражающие количество и распределение жировой ткани, а также количество соединительно-мышечной ткани у женщин с АГ и нормальным уровнем АД не различались (р 0,05) (табл. 21).
Женщины с артериальной гипертензией и нормальным уровнем артериального давления в зависимости от наличия или отсутствия АО были подразделены на подгруппы. В этих погруппах были проанализированы антропометрические данные, показатели артериального давления. Было выявлено, что у женщин с АГ при наличии АО уровень систолического АД был выше, чем у женщин без АО (156,41±4,68 мм рт. ст. и 146,92±1,44 мм рт. ст., соответственно; р 0,05). В тоже время, средние значения диастолического АД достоверно не различались (97,08±2,87 и 94,18±1,41 мм рт ст., соответственно; р 0,05) (табл. 22).
Вместе с тем, у женщин с нормальным уровнем АД показатели систолического и диастолического АД независимо от наличия или отсутствия ожирения не различались (р 0,05) (табл. 22).
Полученные данные были подтверждены результатами корреляционного анализа. Установлены положительные связи между значением систолического АД, с одной стороны, и возрастом (г=0,14, р=0;0007), индексом массы тела (г=0,20, р=0,0006) и ОТ (г=0Д9, р=0,0006) - с другой; между значением диастолического АД, с одной стороны, и ИМГ (г=0,14, р=0,0007), показателем ОТ (r=0a15s р=0,0006) - с другой. Вместе с тем, показатели, отражающие количество и распределение жировой ткани, полученные в ходе проведения рентгеновской абсорбциометрии, с уровнем АД взаимосвязаны не были (р 0,05).
Встречаемость артериальной гипертензии у обследованных женщин
Оценка минеральной плотности костной ткани (МПК) методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) в поясничном отделе позвоночника в прямой проекции и в проксимальном отделе бедренной кости была проведена у 204 женщин. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика снижения МПК у женщин молодого возраста (до 45 лет) выполняется на основании Z-критерия, а в более позднем возрасте - на основании Т-критерия. Учитьшая тот факт, что в настоящее исследование были включены женщины до 55 лет, оценка МПК проводилась с использованием обоих критериев [207,28,48].
При анализе результатов проведенной рентгеновской абсорбциометрии было установлено, что у 38 женщин (18,6%) имелось снижение МПК в поясничном отделе позвоночника или в проксимальном отделе бедренной кости, при этом у 11 человек (6,6%) имелись изменения минеральной плотности как в осевом, так и в периферическом отделах скелета.
Результаты рентгеновской абсорбциометрии, проведенной у обследованных женщин с нормальной МІЖ и остеопенией, представлены в таблице 55.
Известно, что МПК снижается у женщин с наступлением менопаузы, в связи с этим встречаемость оспеопенического синдрома была проанализирована отдельно у женщин моложе 52 лет. Была сформирована группа из 166 человек, в которой в зависимости от возраста женщины были разделены на 2 подгруппы: первую подгруппу составили женщины до 40 лет (возраст максимального пика костной массы), а вторую — в возрасте от 40 до 52 лет.
Примечание - В таблице использованы следующие сокращения: МПК -минеральная плотность костной ткани, н. д. - различия статистически недостоверны.
При сравнении параметров, отражающих композиционный состав тела, было выявлено, что у женщин с остеопенией имелись более низкие показатели ИМТ, ОТ, количества жировой массы, в том числе жира, локализованного на туловище, а также количества соединительно-мышечной ткани по сравнению со значениями данных параметров у женщин с нормальной МПК (табл. 56).
Проведенный анализ показал существование положительной корреляционной связи между показателем МПК в поясничном отделе позвоночника, проксимальном отделе бедра и показателями ИМТ (г=0,16, р=0,02 и г=0,43, р=0,008, соответственно), ОТ (г=0,19, р=0,008 и г=0,51, р=0,002, соответственно) и процентом общего количества жира (г=0,21, р=0,005 и г=0,43, р=0,0008, соответственно). Таким образом, результаты исследования показали наличие положительной связи между степенью минерализации скелета и избыточным весом у обследованных женщин.
Примечание -В таблице использованы следующие сокращения: МПК -минеральная плотность костной ткани, н. д. — различия статистически недостоверны.
Отдельно в каждой группе обследованных женщин были проанализированы факторы, влияющие на показатели МПК (возраст, возраст менархе, количество беременностей и родов, длительность периода грудного вскармливания, суточное потребление кальция в пище, длительность курения, наличие и количество травматических переломов в анамнезе) (табл. 57).
Было установлено, что возраст женщин с остеопенией не отличался от данного параметра у женщин с нормальной МПК (р 0,05).
Хорошо известно, что потребление кальция с пищей и его абсорбция в желудочно-кишечном тракте под действием витамина D и паратиреоидного гормона необходимы для поддержания нормального гомеостаза кальция и минерализации костной ткани. Низкое потребление кальция с пищей является модифицируемым фактором риска развития остеопении и остеопороза. В связи с этим у обследованных женщин была проведена оценка дневников питания, которая выявила низкое содержание в пище кальцийсодержащих продуктов.
В среднем потребление кальция с пищей составило 608,4±18,0 мг в сутки, что было фактически в 2 раза ниже рекомендуемых возрастных норм (клинические рекомендации Российской ассоциации по остеопорозу, 2010).
Характеристика факторов, оказьшающих влияние на показатели минеральной плотности костной ткани у обследованных женщин
При проведении корреляционного анализа была выявлена положительная связь между возрастом и потреблением кальция с пищей (г=0,12, р=0,015). Установлено, что женщины в возрасте до 40 лет потребляли меньшее количество кальция с пищей, чем женщины в возрасте 40-52 лет и старше 52 лет (530,5±32,2, 632,2±25,1 и 658,7±45,6 мг, соответственно; рьз, і_2 0,05). Однако количество потребления кальция с пищей, как и другие известные факторы, оказывающие влияние на процессы костного ремоделирования (курение, длительность грудного вскармливания), не были взаимосвязаны с показателями МПК у обследованных женщин (р 0,05).
Было установлено, что у женщин с остеопенией возраст наступления менархе отличался от такового у женщин с нормальными показателями МПК лет, соответственно; р 0,05). При проведении корреляционного анализа была выявлена отрицательная связь между возрастом наступления менархе и показателями минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника (г=-0,24, р=0,001) и проксимального отдела бедра (г=-0,17,р=0,03).
Количество беременностей, родов, длительность грудного вскармливания у женщин с остеопенией и нормальной МПК также не различались (р 0,05). Однако при проведении корреляционного анализа было установлено, что у лиц с остеопенией количество беременностей (г=-0,37, р=0,01) и количество ранее перенесенных травматических переломов (г=-0,46, р=0,006) было ассоциировано со снижением МПК поясничного отдела позвоночника.
У женщин с различной степенью минерализации скелета были оценены показатели 25(OH)D, паратиреоидного гормона, ФСГ, эстрадиола, инсулина и адипоцитокинов в сыворотке крови (табл. 58).
Проведенный корреляционный анализ не выявил связей между данными рентгеновской абсорбциометрии и концентрацией ПТГ, а также 25(OH)D в сыворотке крови у обследованных женщин. Вместе с тем, у женщин в возрасте до 40 лет значение МПК в поясничном отделе позвоночника было ассоциировано с уровнем 25(OH)D в сыворотке крови (г=0,48, р=0,04) и концентрацией ПТГ (г=-0,44, р=0,02), в то время как у женщин старше 40 лет такой взаимосвязи выявлено не было (р 0,05).
Кроме этого, было установлено, что для женщин с остеопенией было характерно более низкое содержание инсулина, чем для женщин с нормальными показателями МПК (табл. 58). Достоверность полученных результатов была подтверждена при проведении корреляционного анализа, при котором было выявлено наличие связей между показателями МПК поясничного отдела и проксимального отдела бедра с уровнем инсулина в сыворотке крови (r=G,14, р=0,03 и г=0,26, р=0,0009, соответственно).
У 88 женщин (у 66 человек с нормальной МПК и у 22 с остеопенией) было выполнено определение уровня ФСГ и эстрадиола в сыворотке крови. Установлено, что у женщин с остеопенией уровень ФСГ был выше по сравнению со значением данного показателя у женщин с нормальными показателями МПК (р 0,05) (табл. 58). Вместе с тем, различий в уровне эстрадиола в сыворотке крови у женщин получено не было (р 0,05) (табл. 58).
При проведении корреляционного анализа были выявлены отрицательные связи между уровнем ФСГ в сыворотке крови и показателями МПК поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра (г=0,22, р=0,03 для обоих показателей).
При проведении линейного регрессионного анализа было установлено, что наибольшее влияние на показатели МПК поясничного отдела позвоночника (у женщин в возрасте до 40 лет) оказывали уровень 25(OH)D, паратиреоидного гормона и инсулина в сьшоротке крови. Вместе с тем, показатели минеральной плотности костной ткани проксимального отдела бедра зависели от ИМТ, ОТ, количества жировой ткани и уровня лептина в сьшоротке крови у всех обследованных женщин (табл. 59).
