Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы появилось большое количество данных, демонстрирующих существование тесной зависимости между частотой возникновения сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и состоянием магистральных артерий у больных высокого риска (Asmar R., Rudnichi A., 2009, de Simone G., Roman M., 2003). На основании этого были сформулированы новые, более высокие требования к современным терапевтическим средствам, действие которых должно быть направлено не только на коррекцию повышенного артериального давления (АД) или дислипидемии, но и оказывать ангиопротективные эффекты. Учитывая ведущую роль артериальной гипертонии (АГ) и гиперлипидемии в развитии ССО, оправданным представляется совместное применение гипотензивных и гиполипидемических препаратов. Способность ингибиторов АПФ (ИАПФ) восстанавливать эндотелиальную функцию была неоднократно подтверждена как экспериментально, так и клинически (Ludmer P.,Selwyn A.,1986, Грацианский Н., Давыдов С.,1994). Тем не менее, как показывают клинические и экспериментальные данные, между ИАПФ могут существовать определённые различия по влиянию на процессы перестройки сосудистой стенки. В реализации сосудистых эффектов ИАПФ определённое значение имеет наличие в молекуле некоторых из них (в частности, зофеноприла) сульфгидрильной SH-группы. Именно сульфгидрильная группа придаёт ИАПФ дополнительные антиоксидантные свойства. Однако не ясно, насколько антиоксидантные свойства «сульфгидрильных» ИАПФ могут иметь самостоятельное клиническое значение (Buikema H., Monnink S., 2005). Способность статинов улучшать функциональные способности сосудистого эндотелия лежит в основе концепции плейотропных эффектов данного класса препаратов (Аронов Д., 2012). Снижение при статинотерапии
С-реактивного белка (СРБ) – признанного маркера сосудистого воспаления является проявлением такого плейотропного эффекта. Важность противовоспалительного действия статинов была подтверждена в крупнейшем исследовании JUPITER, которое показало, что применение розувастатина у больных с исходно высоким уровнем СРБ приводит к 44% снижению риска ССО. Данные проведенных исследований указывают на то, что комбинация ИАПФ и статинов может полноценно и надежно устранить повреждающее влияние воспаления на сосудистый эндотелий. Однако как это проявляется в реальной клинической практике до конца не изучено. Несмотря на успехи последних лет, ССЗ по-прежнему остаются главной причиной заболеваемости и смертности населения РФ (Росстат, 2011). Существующие системы подсчета риска ССО, например SCORE, учитывая только традиционные факторы, не могут использоваться для оценки эффективности терапии. В настоящее время очевидно, что при определении риска ССО нельзя не учитывать факторы, ассоциированные с сосудистой стенкой - с её эндотелиальной функцией и морфологическими свойствами (ригидностью). Это касается также и тех факторов, которые непосредственно влияют на состояние сосудистой стенки - факторов воспаления и показателей окислительного стресса. В то же время характер и последовательность взаимодействия традиционных факторов риска с показателями окислительного стресса и состоянием артериальной стенки до конца не изучены (Lunder et al., 2012). Актуальным являются вопросы о клинической целесообразности использования показателей окислительного стресса (ОС) при определении показаний к терапии и при оценке эффективности лечения больных с АГ, ИБС, а также о клинической значимости антиоксидантных эффектов комбинации ИАПФ со статинами и дополнительных антиоксидантных свойств некоторых ИАПФ (зофеноприла).
Цель исследования: Оценить структурно-функциональное состояние
артериальной стенки и показатели окислительного стресса у больных с
различным сердечно-сосудистым риском и их динамику в процессе лечения ИАПФ, содержащими сульфгидрильную группу (зофеноприл) или карбоксильную группу (периндоприл и лизиноприл), назначаемых изолированно или в комбинации со статинами.
Задачи исследования:
1.Оценить состояние артериальной стенки и окислительного баланса у больных АГ и ИБС, имеющих различную степень риска ССО.
2.Оценить связь показателей окислительного баланса со степенью риска ССО, состоянием эндотелий-зависимой вазодилатации и жёсткостью магистральных артерий.
3.Оценить влияние ИАПФ лизиноприла, назначаемого изолированно или в сочетании с симвастатином на эндотелий-зависимую вазодилатацию и состояние окислительного баланса у больных АГ с различной степенью риска ССО.
4.Сравнить влияние ИАПФ зофеноприла и периндоприла на эндотелий-зависимую вазодилатацию и состояние окислительного баланса у больных с ИБС в сочетании с АГ.
5.Определить целесообразность комплексной оценки антиоксидантных, сосудистых и клинических эффектов при выборе препаратов для лечения больных с различным риском ССО.
Научная новизна.
Впервые в ходе комплексного обследования больных АГ и ИБС с различной степенью риска ССО удалось построить модель взаимосвязи факторов риска ССО с состоянием сосудистого эндотелия и жесткостью артериальной стенки. Было продемонстрировано, что реализация негативного кумулятивного влияния разных факторов риска на сосудистую стенку осуществляется через нарушение окислительного баланса. Результаты
работы убедительно показали, что у больных как с АГ, так и с ИБС степень риска развития осложнений (по SCORE или SMART, соответственно) находится в тесной положительной связи с выраженностью окислительного дисбаланса и окислительной устойчивостью плазмы. Было установлено, что при высоком риске ССО практически всегда имеет место выраженное нарушение окислительного баланса и низкая окислительная устойчивость плазмы. Полученные данные позволяют предполагать, что, как при АГ, так и при ИБС, окислительный стресс может являться одним из звеньев пускового механизма для последующих функциональных изменений сосудистого эндотелия, проявляющихся снижением величины поток-зависимой вазодилатации. Однако дальнейший механизм прогрессирования сосудистой структурной перестройки у больных с АГ и у больных с ИБС различается. Было показано, что у больных с АГ функциональные нарушения сосудистого эндотелия прямо коррелируют с ростом жесткости сосудистой стенки, оцениваемой по уровню скорости пульсовой волны (СПВ), что может отражать сохранение у больных АГ регулирующего влияния эндотелия на сосудистую стенку. В то же время при ИБС СПВ уже не коррелирует со степенью эндотелиальной дисфункции, что может быть свидетельством далеко зашедших структурных изменений сосудистой стенки.
Практическая значимость.
Впервые в ходе клинического исследования был обоснован алгоритм выбора адекватной терапии больных с АГ, включающий, наряду с обязательной оценкой риска ССО (по SCORE или SMART), дополнительное определение состояния окислительного баланса. Было показано, что определение окислительного баланса и его интегрального показателя - ИОУ, целесообразно у больных, имеющих исходно низкий/умеренный уровень ССО. Основываясь на полученных данных, удалось показать, что при выборе терапии больных с высоким риском ССО предпочтение следует отдавать препаратам или комбинациям препаратов, оказывающим положительное
влияние на состояние окислительного баланса. В нашем случае у больных с АГ терапией выбора стала комбинация ИАПФ лизиноприла с симвастатином, у больных с ИБС – ИАПФ зофеноприл. У больных с исходно низким/умеренным риском ССО выбор терапии будет зависеть от выраженности окислительного дисбаланса: при низком уровне ИОУ предпочтение также следует отдавать препаратам, оказывающим положительное влияние на состояние окислительного баланса; при высоких значениях ИОУ в терапии могут быть использованы препараты, не оказывающие значительного влияния на окислительный баланс. Впервые в ходе настоящего исследования удалось установить, что применительно к больным АГ и низким/умеренным риском ССО (SCORE <5%), величину ИОУ менее 15,0 можно считать пороговой для эффективного использования комбинации ИАПФ+симвастатина. Было показано, что использование при выборе терапии не только традиционных показателей риска ССО, но и состояния окислительного баланса, позволяет обеспечить достоверно более значимое улучшение эндотелиальной функции и эластических свойств артериальной стенки. Полученные данные показали, что как при АГ, так и при ИБС, окислительный дисбаланс и его интегральный показатель – ИОУ могут быть как суррогатной целью медикаментозного воздействия, так и маркёром эффективности лекарственной терапии. Было установлено, что величина ИОУ может быть использована для динамической оценки проводимого лечения больных АГ и ИБС.
Апробация диссертации. Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздрава России по апробации кандидатских диссертаций 27.11.2012. Диссертация рекомендована к защите.
Внедрение в практику. Результаты исследования используются в лечебной и научной деятельности НДО НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Основные положения работы доложены XIV Конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2009), IV Конгрессе ОССН «Сердечная недостаточность 2009», Eвропейском конгрессе по сердечной недостаточности (Гётеборг,2011), Всемирном конгрессе кардиологов (Дубай,2012).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы включает 421 источников отечественных и иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 25 таблицами и 17 рисунками.
