Введение к работе
Актуальность
Артериальная гипертония (АГ) остается одной из самых значимых проблем современной медицины, обусловливая высокий уровень осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. По эпидемиологическим данным 38,1% населения Российской Федерации имеют повышенное артериальное давление (АД) (С.А. Шальнова, 2006).
Основной причиной осложнений АГ являются морфофункциональные изменения (ремоделирование) органов-мишеней: сердца, сосудов, почек, головного мозга. Таким образом, ключевая стратегия снижения сердечно-сосудистого риска при АГ заключается в лучшем понимании механизмов развития, профилактике и ранней диагностике поражения органов-мишеней (Е.И. Чазов, 2005; Р.Г. Оганов, 2007).
Пульсовое АД (ПД), отражая функцию левого желудочка сердца и эластические свойства магистральных сосудов (A.M. Dart, 2001), представляет собой важнейший параметр гемодинамики, простой и доступный при измерении на плечевой артерии. Исследования последнего десятилетия убедительно продемонстрировали неблагоприятное прогностическое значение периферического пульсового и систолического АД (САД) в развитии ишемической болезни сердца, хронической сердечной и почечной недостаточности, увеличении риска сердечно-сосудистой и общей смертности (S.S. Franklin, 1999; Р.Г. Оганов, 1999; A. Mimran, 2006). Это позволило экспертам Европейского общества по АГ (ESH) в 2007 г. впервые отнести высокое ПД к факторам риска неблагоприятного прогноза у больных АГ старшего возраста.
Однако прямое сравнение влияния ПД и САД на общую и сердечно-сосудистую смертность приводило к противоречивым результатам. Так, независимая от САД предсказательная ценность ПД в развитии неблагоприятных исходов АГ была доказана в ряде проспективных и интервенционных испытаний (A. Benetos, 1997; J. Blacher, 2000). По другим данным сердечно-сосудистая смертность, а также частота возникновения инсультов в большей степени были ассоциированы с высоким САД (M. Domanski, 2002; K. Miura, 2001; R. Inoue, 2006).
В большинстве проспективных исследований изучались взаимосвязи ПД с «жесткими» конечными точками. Воздействие периферического ПД, как офисного, так и по данным суточного мониторирования АД (СМАД), на развитие ранних бессимптомных форм поражения органов-мишеней исследовано недостаточно. Не установлены уровни ПД, ассоциированные с высоким риском прогрессирования АГ.
Клиническим вариантом АГ с высоким ПД является изолированная систолическая артериальная гипертония (ИСАГ). Частота ее выявления достигает 52 - 87% среди лиц с АГ старшего возраста (S.S. Franklin, 2001; В.С. Моисеев, 2002; W.B. Kannel, 2003). Это определяет высокую медико-социальную значимость заболевания. Несмотря на широкое распространение ИСАГ, основные механизмы, этапы и клинические особенности поражения органов-мишеней при данной патологии, по сравнению с систоло-диастолической АГ (СДАГ), остаются малоизученными. Немногочисленные клинические исследования касались впервые выявленной нелеченной ИСАГ (M. Cirillo, 2000; V. Papademetriou, 2001; L. Lind, 2006; X-H. Fang, 2006). Клинико-патогенетические аспекты высокого ПД при медикаментозно неконтролируемой ранее установленной АГ практически не исследованы. Не разработаны подходы к диагностике ИСАГ по данным СМАД.
В последние годы активно изучается роль вариабельности АД как самостоятельного фактора риска осложнений АГ. Недавние публикации отмечают взаимосвязи повышенной вариабельности АД с гипертрофией левого желудочка, ретинопатией, повышением уровня креатинина сыворотки (G. Mancia, 2003; Ж.Д. Кобалава, 2004; G. Parati, 2006). Единичные исследования были посвящены анализу кратковременных колебаний АД, формирующих его суточную вариабельность (В.Н. Хирманов, 2002; С.Г. Куклин, 2003). Патогенетические механизмы кратковременных колебаний ПД во взаимосвязи с факторами риска АГ и состоянием органов-мишеней на сегодняшний день не изучены. Открытым остается вопрос об особенностях краткосрочной вариабельности АД при ИСАГ.
Повышенный интерес исследователей представляет проблема целесообразности лечения ИСАГ у лиц пожилого и старческого возраста. Клинические исследования последнего десятилетия продемонстрировали несомненную пользу и безопасность медикаментозной терапии ИСАГ у пожилых (J.A. Staessen, 2000; А.И. Мартынов, 2002; R. Asmar, 2003). Между тем, имеются сведения о неравномерном снижении САД и ДАД под влиянием гипотензивных препаратов (H.R. Black, 1999; M.E. Safar, 2000), что может приводить к прогностически неблагоприятному увеличению ПД. Динамика ПД как при курсовом лечении, так и при длительном амбулаторном наблюдении остается невыясненной.
Таким образом, несмотря на интенсивные изыскания последних лет, проблема клинико-патогенетической и прогностической значимости периферического пульсового АД в прогрессировании АГ остается до конца нерешенной. Это определило цель и задачи данной работы.
Цель: изучить характер и закономерности поражения органов-мишеней у больных АГ во взаимной связи с уровнем периферического пульсового АД, его краткосрочной и долговременной динамикой.
Задачи исследования
-
Проанализировать существующие способы диагностики ИСАГ и провести поиск новых методических подходов к определению ИСАГ по результатам суточного мониторирования АД.
-
Изучить взаимосвязи факторов риска неблагоприятного прогноза АГ с уровнем офисного и мониторного ПД.
-
Оценить значимость повышенного периферического ПД как маркера поражения органов-мишеней при АГ - сердца, сосудов, почек и сетчатки глаза.
-
Сопоставить характер и выраженность морфо-функциональных сдвигов в органах-мишенях при ИСАГ и СДАГ.
-
Изучить краткосрочную вариабельность ПД в условиях естественных нагрузок и активной ортостатической пробы во взаимосвязи факторами риска АГ, поражением органов-мишеней и гемодинамическими вариантами АГ.
-
Исследовать закономерности динамики ПД под влиянием гипотензивной медикаментозной терапии и при длительном амбулаторном наблюдении.
Научная новизна
В работе впервые исследованы закономерности распределения больных АГ в зависимости от индивидуальной динамики амплитуды ПД по данным суточного мониторирования АД, на основе чего разработан новый методический подход к диагностике ИСАГ. Предлагаемая методика, в отличие от ранее известных, учитывает новые индексы, отражающие абсолютную и относительную степень прироста ПД при повышениях АД.
Впервые в условиях одномоментного поперечного исследования проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния основных органов-мишеней АГ – сердца, магистральных и периферических артерий, почек и ретинальных микрососудов - во взаимной связи с периферическим ПД. Определены пороговые уровни ПД, указывающие на высокую вероятность гипертрофии и дилатации левого желудочка, повышенной жесткости аорты, атеросклероза сонной и периферических артерий, низкого клиренса креатинина. Исследована предсказательная ценность малоизученных производных ПД: средненочного ПД, индекса AASI, степени прироста ПД при повышениях АД. В отличие от вариабельности ПД и степени его ночного снижения, они были ассоциированы с признаками поражения органов-мишеней.
Установлен ряд новых существенных закономерностей, раскрывающих взаимосвязи сосудистой жесткости и состояния органов-мишеней при АГ. Продемонстрировано увеличение ригидности сосудов эластического и мышечно-эластического типа при дисфункции эндотелия. У больных ИСАГ, установленной по предложенным критериям, гипертоническая нефропатия прогрессировала по мере увеличения жесткости аорты. Процесс ремоделирования артериол сетчатки глаза был сопряжен с увеличением жесткости артерий среднего калибра.
Осуществлен сравнительный анализ ангиоархитектоники сетчатки глаза при ИСАГ и СДАГ с использованием современных методов визуализации, обработки и количественного учета параметров гипертонической ангиопатии. Показано, что при ИСАГ, диагностированной по предложенным критериям, более выражено ремоделирование посткапиллярного звена микроциркуляции сетчатки.
Изучены взаимосвязи факторов риска и поражения органов-мишеней при АГ с амплитудной, фазовой и циркадианной структурой кратковременных экстремальных подъемов АД. Выделены их варианты, наиболее тесно ассоциированные с осложнениями АГ. Установлено, что особенностью кратковременных подъемов АД у больных изолированной систолической АГ, по сравнению с систоло-диастолической, является высокое пульсовое и систолическое АД на высоте эпизодов гипертензии.
Впервые в условиях активной ортостатической пробы изучено клинико-патогенетическое значение постуральной реакции в виде повышения ПД. Указанная реакция сопряжена с бльшей частотой выявления курения, повышенной жесткостью аорты, перенесенным инфарктом миокарда и высоким сердечно-сосудистым риском по SCORE.
Проведена сравнительная оценка влияния карведилола и амлодипина на уровень ПД и структуру кратковременных экстремальных подъемов АД при курсовом лечении. Обнаружено, что амлодипин, в отличие от карведилола, в бльшей степени снижал среднедневное ПД, уменьшал ПД на высоте кратковременных эпизодов АГ и не влиял на частоту пульса. Тем самым обосновано использование амлодипина для целенаправленного снижения ПД у больных АГ пожилого и старческого возраста.
Получены новые данные о динамике ПД и установлены факторы, связанные с его ростом или снижением, при длительном наблюдении и лечении в условиях поликлиники. Увеличение ПД, как правило, обусловлено неадекватным контролем АГ. Условием снижения ПД является длительный прием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в составе комбинированной гипотензивной терапии.
Практическая значимость работы заключается в том, что ее результаты позволяют:
На основании предложенного методического подхода диагностировать ИСАГ по результатам суточного мониторирования АД.
Считать периферическое ПД первоочередным объектом внимания и возможного медикаментозного воздействия при АГ.
По уровням периферического ПД выделять пациентов с высокой вероятностью поражения органов-мишеней при АГ в виде гипертрофии и дилатации левого желудочка, повышенной жесткости аорты, атеросклероза сонной и периферических артерий, низкого клиренса креатинина.
Исходя из выявленных пороговых значений ПД, ассоциированных с риском поражения органов-мишеней, определить целевые уровни для его снижения.
Выявлять при анализе суточных данных АД типы кратковременных подъемов АД, свидетельствующие о риске множественного повреждения органов-мишеней.
Использовать данные о динамике ПД в активной ортостатической пробе для дополнительной оценки сердечно-сосудистого риска. Применять результаты активной ортостатической пробы для диагностики нарушений суточного ритма АД и повышенной жесткости аорты.
Считать целесообразным определение у больных АГ сосудистой жесткости по каротидно-феморальной и каротидно-радиальной скорости распространения пульсовой волны, так как ее увеличение может указывать на множественный характер поражения органов-мишеней.
Использовать амлодипин в составе медикаментозного лечения АГ как препарат, который снижает ПД при курсовом приеме.
Сделать вывод о незначительном риске прогностически неблагоприятного повышения ПД при адекватном контроле АГ в условиях длительного амбулаторного наблюдения и лечения.
Внедрение результатов работы Материалы работы включены в пособие для врачей (в соавторстве с А.А. Дзизинским) «Артериальная гипертония: современная классификация, диагностика, принципы и методы лечения», утвержденное Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию ВУЗов России. Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе терапевтических и кардиологических отделений, кабинетов артериальной гипертонии и функциональной диагностики, участковых врачей-терапевтов, кардиологов лечебно-профилактических учреждений и учреждений социальной защиты населения г. Иркутска (НУЗ Дорожная клиническая больница ОАО «РЖД», МУЗ Госпиталь ветеранов войн, Марковский геронтологический центр, Ново-Ленинский дом-интернат для престарелых и инвалидов) и г. Ангарска (МУЗ Больница скорой медицинской помощи, МАНО Лечебно-диагностический центр). Основные положения и выводы диссертации включены в учебные материалы, предназначенные для слушателей кафедры терапии и кардиологии ГОУ ДПО Иркутского государственного института усовершенствования врачей Росздрава. Получены решения о выдаче патентов на изобретения «Способ оценки ночного снижения систолического артериального давления у больных изолированной систолической артериальной гипертонией старших возрастных групп» (приоритет от 09.07.2007 № 2007126188) и «Способ оценки жесткости аорты у больных эссенциальной артериальной гипертонией пожилого и старческого возраста» (приоритет от 18.07.2007 № 2007127570).
Апробация работы Материалы диссертации доложены и обсуждены на 17 и 18 Конференциях Европейского общества по артериальной гипертензии (Милан, 2007; Берлин, 2008), 21 Конференции Международного общества по артериальной гипертензии (Фукуока, 2006), Международной конференции Artery 7 (Прага, 2007), Международного Конгресса «Гипертензия: от Короткова до настоящего времени» (Санкт-Петербург, 2005), Российских национальных Конгрессах кардиологов (Москва, 2006, 2007), II и IV Всероссийских конференциях по артериальной гипертензии (Москва, 2006, 2008), научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007), 9-го Всероссийского научно-образовательного форума «Кардиология 2007» (Москва, 2007), II съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), Сибирских научно-практических конференциях по проблемам артериальной гипертонии (Иркутск, 2005; Томск, 2006) и геронтологии (Иркутск, 2006), Всероссийской конференции молодых ученых-кардиологов (Москва, 2005), межрегиональной конференции молодых ученых (Иркутск, 2006), заседании Ассоциации терапевтов Иркутской области (Иркутск, 2007), городской конференции по артериальной гипертонии (Улан-Удэ, 2007).
Публикации По теме диссертации опубликовано 45 работ, из них – 7 статей в журналах, рекомендуемых ВАК России, 30 публикаций в центральной и зарубежной печати, монография и учебное пособие.
Структура и объем Диссертация изложена на 252 страницах. Текстовая часть – 222 страницы – состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа проиллюстрирована 30 рисунками и 84 таблицами. Указатель литературы содержит 67 работ отечественных и 228 - зарубежных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Высокое периферическое пульсовое АД является независимым от систолического АД гемодинамическим фактором риска развития гипертрофии и дилатации левого желудочка сердца, атеросклероза магистральных и периферических артерий и почечной дисфункции у больных АГ.
-
Изолированная систолическая АГ, установленная по предложенным параметрам динамики пульсового АД при суточном его мониторировании, в отличие от систоло-диастолической, характеризуется повышенной вариабельностью систолического АД, меньшей степенью урежения пульса в ночной период, бльшей частотой и выраженностью бессимптомного поражения сердца, почек и сосудов сетчатки глаза.
-
Повышение частоты кратковременных экстремальных подъемов АД с совпадением пиковых значений пульсового и систолического давления, а также возникающих в период утренней активности, ассоциировано с поражением органов-мишеней АГ: ремоделированием миокарда левого желудочка, магистральных артерий и ретинальных микрососудов, наличием в анамнезе инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Прирост пульсового давления в активной ортостатической пробе может рассматриваться как один из дополнительных маркеров повышенного сердечно-сосудистого риска.
-
Различные группы гипотензивных препаратов неодинаково влияют на пульсовое АД: амлодипин, по сравнению с карведилолом, оказывает более выраженное депрессорное воздействие на его уровень. Повышение пульсового АД при длительном амбулаторном наблюдении и лечении АГ обусловлено, преимущественно, отсутствием контроля над уровнем систолического АД и редко встречается при его снижении.
