Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы патогенеза цереброваскулярных расстройств при артериальной гипертензии
Подходы к лечению артериальной гипертензии полнодо-зовыми комбинациями антигипертензивных средств (обзор литературы).
Глава 2. Материалы и методы исследования. 29
2.1. Дизайн исследования. 29
2.2. Клиническая характеристика больных. 30
2.3. Характеристика методов исследования больных. 33
2.4. Фармакологическое обоснование выбора комбинированной терапии у больных АГ с цереброваскулярнами расстройствами . - 40
2.5. Статистическая обработка результатов. 45
Глава 3. Клинико-патогенетические особенности системной гемодинамики, циркуляторно-метаболического обеспечения органов, липидного обмена у больных при артериальной гипертензии на фоне цереброваскулярных расстройств
Глава 4. Клиническая эффективность фиксированных полнодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертензией на фоне цереброваскулярных расстройств
Глава 5. Клиническая эффективность сочетания фикси рованных полнодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов и метаболической терапии у больных артериальной гипертензией на фоне цереброваскулярных расстройств
Заключение 122
Выводы 137
Практические рекомендации 138
Указатель литературы 139
- Подходы к лечению артериальной гипертензии полнодо-зовыми комбинациями антигипертензивных средств (обзор литературы).
- Дизайн исследования.
- Фармакологическое обоснование выбора комбинированной терапии у больных АГ с цереброваскулярнами расстройствами
- Клиническая эффективность фиксированных полнодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертензией на фоне цереброваскулярных расстройств
Введение к работе
Проблема цереброваскулярных расстройств (ЦВР), особенно мозгового инсульта (МИ) имеет высокую медицинскую и социальную значимость в России, как и во многих странах. Ежегодно в мире МИ переносят около 10 млн. человек, а в России — более 450 тыс. По данным Национального регистра инсульта, только в Москве в течение 1 месяца госпитализируется более
4 2000 больных с МИ, что примерно вдвое больше, чем больных с инфарктом миокарда. Заболеваемость МИ в России в 2001-2003 гг. составила 3,36 на 1000 человек в год, стандартизованная заболеваемость - 2,39 на 1000 в год. При этом наблюдается "омоложение" МИ с увеличением его распространенности среди лиц трудоспособного возраста (NHANES III, 2005).
Профилактика является краеугольным камнем в системе мер по уменьшению распространенности ЦБР. Наибольшую значимость для профилактики МИ до настоящего времени имеет борьба с модифицируемыми факторами риска и противопоставление им факторов антириска. Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным и значительным модифицируемым фактором риска развития ЦБР (PROGRESS, 2001). Результаты эпидемиологического мониторирования МИ методом Национального регистра, проводившегося в 2001-2004 гг. в 25 регионах Российской Федерации под эгидой Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, показали, что АГ представлена у 92,5% больных, перенесших МИ. Достоверных различий в частоте выявления АГ при разных типах МИ выявлено не было: она составляет при ишемическом МИ 92,3%, при геморрагическом - 92,6% (International Stroke Trial Collaborative Group, 1997). У больных AT вероятность развития МИ повышена в 3-4 раза (BASC, 2000).
Связь между АД и опасностью развития ЦБР может основываться не только на "уровневом эффекте" АД, но и на продолжительности течения АГ (PROGRESS, 2001). Большинство случаев инсульта были зарегистрированы у больных с пограничной или мягкой АГ. При этом польза от снижения АД отмечена как у лиц с повышенным, так и с нормальным АД (Syst-Eur, 1997). По данным Национального регистра инсульта, к 2005 г. частота выявления АГ у больных с МИ снизилась на 8-9% (р<0,001) по сравнению с данными 2001 г., что связано с эффективной реализацией Федеральной программы по борьбе с АГ. Снижение доли АГ среди наиболее значимых сосудистых факторов риска нашло отражение в проявившихся за 4 года тенден-
5 циях к уменьшению заболеваемости МИ и смертности от него на 23-27% (MOSES, 2005).
Таким образом, АГ является важным регулируемым фактором риска развития ЦВР, оказывая значительное негативное действие как на мозговое кровообращение, так и на молекулярные и клеточные процессы в ткани головного мозга. Дальнейший прогресс в профилактике ЦВР при АГ видится в использовании полнодозовых комбинированных препаратов, а также коррекции нарушений доставки кислорода и других энергетических веществ, необходимых для метаболизма нейронов, нормализации аэробного метаболизма, ликвидации последствий оксидантного стресса (Скворцова В.И., 2005, Преображенский Д.В. с соавт., 2006). Это обстоятельство определяет актуальность исследования в направлении использования комбинаций различных антигипертензивных препаратов и метаболически активных веществ у больных АГ и ЦВР.
Цель работы
Целью работы явилось патогенетическое обоснование применения рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов и метаболической терапии у больных АГ на фоне цереброваскулярных расстройств на основе комплексной оценки параметров морфо-функциональных свойств эритроцитов, липидного обмена, энергетического метаболизма и реактивности мозговых сосудов.
Задачи исследования
Выявить дополнительные патогенетические факторы повышения АД у больных с АГ на фоне ЦВР.
Изучить структуру функциональной зависимости параметров суточного профиля АД, функционального резерва мозгового кровообращения от биохимических показателей, характеризующих дыхательный, липидный обмен, энергетический метаболизм у больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР.
Провести сравнительную оценку клинической эффективности фиксированных комбинированных антигипертензивных препаратов (Тарка, Гизаар) при лечении больных АГ с ЦВР.
Обосновать необходимость сочетания фиксированных полнодо-зовых комбинированных антигипертензивных препаратов и метаболической терапии при лечении больных АГ и ЦВР.
Сравнить эффективность курсового назначения натриевой соли поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен) и инфузион-ной озонотерапии как способа метаболической коррекции ЦВР у больных АГ.
Научная новизна исследования Впервые у больных АГ на фоне и при отсутствии ЦВР были изучены особенности обмена фосфоэргических соединений в эритроцитах, системы фосфатидилхолин, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, сфингомиелин в цельной крови. Лабораторные показатели были сопоставлены с показателями суточного профиля АД и выявлены особенности взаимоотношений между повышенным АД, параметрами мозговой гемодинамики и показателями энергетического обеспечения эритроцитов, их морфологией, фосфолипидами крови. Впервые дана оценка дополнительной клинической эффективности инфузионной метаболической терапии натриевой солью поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен) или внутривенной озонотерапии при лечении больных АГ на фоне ЦВР по оптимизации функциональных резервов мозгового кровообращения, энергетического обеспечения эритроцитов.
Практическая значимость работы.
В работе обоснованы подходы к оптимизации коррекции ЦВР при АГ путем сочетания комбинированных полнодозовых фиксированных препаратов и метаболической терапии. Доказана большая эффективность комбинации антагониста кальция с ингибитором АПФ (Тарка) по сравнению с анта-
7 гонистом рецепторов ангиотензина II и диуретиком (Гизаар). Обоснованы дополнительные критерии к назначению различных вариантов метаболической коррекции у больных АГ и ЦБР. Предложено использование в комплексном лечении больных АГ и ЦБР озонотерапии, существенно повышающей эффективность традиционной антигипертензивной терапии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту: 1 .У больных АГ и ЦБР по сравнению с неосложненной АГ повышается сопротивление кровотоку в общей и внутренней сонной артериях, позвоночной артерии, суживаются функциональные резервы мозгового кровообращения, снижается толерантность к физической нагрузке, возрастает количество патологических морфологических форм эритроцитов, активируется интенсивность анаэробного гликолиза и прогрессивно снижается энергетическое обеспечение эритроцитов.
При лечении больных АГ и ЦБР клиническая эффективность полно-дозовой комбинации ингибитора АПФ и антагониста ионов кальция выше по сравнению с использованием сочетания блокатора ATl-ангиотензиновых рецепторов и диуретика.
У больных АГ и ЦБР использование комбинированного полнодозо-вого антигипертензивного препарата Тарка и метаболической терапии натриевой солью поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипок-сен) или внутривенной озонотерапии обеспечивает дополнительный терапевтический эффект.
Внедрение результатов работы в практику Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе терапевтического отделения ГУЗ Ростовской Областной клинической больницы, МУЗ ЦГБ г.Батайска Ростовской области, в поликлинике №3 г. Батайска Ростовской области.
Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней №1 РостГМУ, представлены на XIV Рос-
8 списком национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), VI Международной научной конференции «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физической культуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2007).
Публикации По результатам диссертации опубликовано 7 научных работ в отечественной печати, в том числе 3 журнальные статьи и 1 журнальная статья в издании, рекомендованном ВАК России.
Подходы к лечению артериальной гипертензии полнодо-зовыми комбинациями антигипертензивных средств (обзор литературы).
Результаты эпидемиологического мониторирования мозгового инсульта (МИ) методом Национального регистра, проводившегося в 2001-2004 гг. в 25 регионах Российской Федерации под эгидой Национальной ассоциации по борьбе с инсультом, показали, что АГ представлена у 92,5% больных, перенесших МИ. Достоверных различий в частоте выявления АГ при разных типах МИ выявлено не было: она составляет при ишемическом МИ 92,3%, при геморрагическом - 92,6% (Gorelick Р., 2002).
У больных АГ вероятность развития МИ повышена в 3-4 раза (Сквор-цова В.И., 2001; Чазова И.Е., 2001). Установлено, что риск развития МИ имеет линейную логарифмическую зависимость от уровней диастолического артериального давления (ДАД) и систолического (САД) (Intengan Н., 2000). Уровень ДАД, превышающий 80 мм рт. ст., достоверно связан с развитием 57% случаев смерти от МИ и около 24% случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) (Манвелов Л.С, 2002) Проведение антигипертензивной терапии в рамках популяционной стратегии (снижение ДАД во всей популяции на 2%) или целевой стратегии "высокого риска" (снижение ДАД на 7% у лиц с исходным его уровнем выше 95 мм рт. ст.) позволяет достоверно предотвратить 1 из 6 смертей от МИ и 1 из 20 смертей от ИБС (Манвелов Л.С, с соавт., 2002; Rodgers А., 1996).
Связь между АД и опасностью развития цереброваскулярных нарушений может основываться не только на "уровневом эффекте" АД, но и на продолжительности течения АГ (MacMahon S., 2000). Большинство случаев ин сульта были зарегистрированы у больных с пограничной или мягкой АГ. При этом польза от снижения АД отмечена как у лиц с повышенным, так и с нормальным АД. Результаты исследований показывают, что медиаторы АГ, такие как ангиотензин II (AT II), могут влиять на риск заболевания МИ независимо от уровня повышения АД.
По данным Национального регистра инсульта, к 2005 г. частота выявления АГ у больных с МИ снизилась на 8-9% (р 0,001) по сравнению с данными 2001 г., что, по-видимому, связано с эффективным внедрением в нашей стране Федеральной программы по борьбе с АГ. Снижение доли АГ среди наиболее значимых сосудистых факторов риска нашло отражение в проявившихся за 4 года тенденциях к уменьшению заболеваемости МИ и смертности от него на 23-27% (Харакоз О.С,с соавт., 2002).
Таким образом, АГ является важным регулируемым фактором риска развития ЦВР, оказывая значительное негативное действие как на мозговое кровообращение, так и на молекулярные и клеточные процессы в ткани ГМ.
К основным формам острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), связанных с АГ, относятся инсульты: ишемический (инфаркт мозга), геморрагический (субарахноидальное кровоизлияние, внутримозговое кровоизлияние) и неуточненный как кровоизлияние или инфаркт, синдромы инсульта разной локализации, преходящее нарушение мозгового кровообращения (транзиторная ишемическая атака), острая гипертоническая энцефалопатия. Наряду с этим АГ приводит к развитию хронической церебральной ишемии, проявляющейся симптомами хронической гипертензивной энцефалопатии и деменции (Верещагин Н.В. с соавт., 2002).
Можно выделить несколько основных механизмов влияния АГ на риск возникновения ЦВР: формирование гипертонической микроангиопатии, усугубление атеротромботического поражения артерий крупного калибра, дестабилизация атеросклеротических бляшек и возникновение эмболов, истон чение сосудистой стенки (формирование аневризм). Перечисленные нарушения часто развиваются параллельно. АГ в артериальных сосудах головного мозга индуцирует процессы гипертрофии и ремоделирования, характеризующиеся уменьшением внутреннего диаметра сосудов (Chillon J. et al., 2002). Возникает комплекс деструктивных, адаптивных и репаративных реакций, вовлекающих сосуды любого диаметра - как крупные - экстра- и интракраниальные артерии, так и более мелкие артерии (до 500 мкм в диаметре) и сосуды микроциркуляторного русла (Верещагин Н.В с соавт., 1995).
Ремоделирование сердечно-сосудистой системы является неизменным атрибутом гипертонической болезни, являясь, с одной стороны, осложнением АГ, а с другой - важным механизмом, ответственным за изменение сосудистого резерва и ауторегуляции церебрального кровотока, развитие атеросклероза (Levy В. et al., 1992). Влияя на отдельные звенья ремоделирования, можно предотвратить многие осложнения атеросклероза и снизить риск развития ЦВР (Чечёткин А.О. с соавт., 2002).
По данным электронной и световой микроскопии, морфологическими признаками ремоделирования церебральных сосудов являются уменьшение их просвета, достоверное увеличение мышечного слоя, достоверное уменьшение ядер эндотелиальных клеток и наличие адвентициальноподобных клеток в медиальном слое сосудистой стенки (Верещагин Н.В. с соавт., 1999).
В настоящее время расшифрован ряд механизмов развития процессов ремоделирования - адренергическая стимуляция гипертрофии и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов под влиянием тромбоцитарного ростового фактора, изменение активности матриксных металлопротеиназ, влияние урокиназного активатора плазминогена (Stepanova V. et al., 2002). Доказана роль механизмов апоптоза в развитии ремоделирования сосудов. Механизмы активации этого процесса продолжают изучаться (Bennett М. et al., 1998). Во многих публикациях отражена регуляция процессов ангиогенеза, опосредованных сосудистым эндотелиальным фактором роста (СЭФР), но не изучено его влияние на металлопротеиназы. Лишь в отдельных работах упоминается возможность опосредованной СЭФР активации матриксных метал-лопротеиназ, что может косвенно влиять на процесс ремоделирования сосудов (Kliche S., 2001; Loftus I. et al., 2002; Tsiamis A. et al., 2002).
Количественная и качественная модификация белков соединительной ткани может приводить при АГ к фенотипической трансформации ГМК в сосудистой стенке через систему рецепторов адгезии. В этом случае формируется секреторный или пролиферативный фенотип ГМК. Подобные изменения лежат в основе процессов пролиферации и программированной гибели ГМК стенки сосудов (Thyberga J. et al., 1997).
Дизайн исследования.
В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного исследования 95 больных, наблюдавшихся в терапевтическом отделении ГУЗ Ростовской Областной клинической больницы, МУЗ ЦГБ г.Батайска Ростовской области, в поликлинике №3 г. Батай-ска Ростовской области.
Больные в зависимости от патологии были разделены на две группы: клиническая группа: больные с АГ и цереброваскулярной патологией (п=64). Контингент этой группы составили больные с хронической ишемией головного мозга (класс I 67.8 по классификации МКБ10), клинически проявляющейся дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) I и II стадий по классификации Е.В. Шмидт (1987). группа сравнения: больные с неосложненной АГ (п=31). Контрольную группу (п=30) составили практически здоровые люди тех же возрастно-половых характеристик, что и больные клинических групп.
Критериями исключения больных из клинических групп были возраст старше 75 лет, ДЭ III стадии, ишемический/геморрагический инсульт в последние 6 месяцев, черепно-мозговая травма в анамнезе, заболевания печени, сахарный диабет, острый воспалительный процесс любой локализации.
У всех пациентов исходно определяли суточный профиль АД, толерантность к физической нагрузке, состояние функциональных резервов мозгового кровообращения, содержание фосфатидилинозитов крови, оценивали показатели энергетического метаболизма (активность ферментов альдолазы, концентрацию АТФ, 2,3-дифосфоглицерата эритроцитов), особенности морфологии эритроцитов.
Больные с сочетанием АГ и ЦВР в зависимости от характера лечения были разделены на три подгруппы.
В 1-й подгруппе (п=21) при лечении был применен комбинированный полнодозовый антигипертензивный препарат Тарка (трандолаприл 2 мг + ве-рапамила гидрохлорид 180 мг) (Abbott GmbH, Германия). Препарат применяли ежедневно по одной капсуле в утренние часы.
Во 2-й подгруппе (п=21) был использован Гизаар (лозартан калия 50 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) (MSD USA, США). Препарат применяли ежедневно по одной капсуле в утренние часы.
В 3-й подгруппе (п=22) антигипертензивная терапия с использованием Тарка была сопряжена с проведением метаболической терапии натриевой солью поли(2,5-дигидроксифенилен)-4-тиосульфокислоты (Гипоксен). Гипок-сен вводили пациентам внутривенно в разовой дозе 0,14 г (2 мл 7% раствора) путем медленной инфузии (40-60 кап. в мин) ежедневно в течение 5 дней. Как альтернатива гипоксену при сохранении той же антигипертензивной терапии осуществляли парентеральное введение озонированного физиологического раствора в объеме 200 мл. Курс лечения включал 5 внутривенных инфузий с интервалом 2 суток по 200 мл. Концентрация озона 0,48 мг/л. Озонированный физиологический раствор поставлялся с комплектом для его введения фирмой «Медозон» (г.Москва) (сертификат соответствия № РОСС БШ.АЯ74.В 10021 от 10.06.2005).
Наблюдение за пациентами осуществляли до лечения, а также через 12 недель терапии. В результате у больных при сочетании АГ и ЦВР оценивали клиническую эффективность используемых полнодозовых комбинаций с привлечением кроме традиционных критериев, оценки мозгового кровообращения, его резервов, а также показателей энергетического метаболизма, морфо-функциональных свойств эритроцитов.
В клинической группе было 41 мужчин (64,1%) и 23 женщины (35,9%), всего - 64 человек. В группе сравнения количество мужчин было 19 (61,3%), а женщин - 12 человек (38,7%), всего - 31 пациент. В контрольной группе мужчин было 16 (53,3%), а женщин 14 (46,7%).
Возраст больных клинической группы варьировал от 43 до 72 лет, в среднем составив 59,8±1,23 лет. В группе сравнения возраст больных находился в диапазоне от 41 года до 73 лет, в среднем составив 56,6±1,43 года. Средний возраст в контрольной группе составил 54,7±1,37 года и варьировал от 40 до 72 лет.
Общая характеристика больных двух клинических групп отражена в табл.2.2. Анализ информации, представленной в табл.2.2 показал, что различия по встречаемости основных факторов риска АГ у больных клинической группы и группы сравнения отсутствовали.
Анализ степени тяжести АГ у пациентов изучаемых групп был выполнен согласно Российским рекомендациям (второй пересмотр), разработанным Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2004). Все больные двух клинических групп имели II степень тяжести АГ.
В неврологическом статусе пациентов при I стадии ДЭ преобладали легкие, но стойкие объективные расстройства: астения, анизорефлексия, глазодвигательная недостаточность, симптомы орального автоматизма и ухудшение памяти. Отчетливо выделялись неврозоподобный (с астеническими, астено-депрессивными и тревожно-депрессивными нарушениями) и цефал-гический синдромы.
Фармакологическое обоснование выбора комбинированной терапии у больных АГ с цереброваскулярнами расстройствами
Хорошо известно, что нормализация АД при артериальной гипертонии достигается очень редко. Лучшие показатели, достигнутые в США и Франции, составляют 27 и 33%, соответственно (Чазова И.Е. с соавт., 2004). Комбинированная схема применения антигипертензивных средств как инструмент нормализации повышенного АД всегда присутствовала в фармакотера-певтическом арсенале АГ (Мазур Н.А., 2004). Обоснованием актуальности комбинированной антигипертензивной терапии могут служить следующие положения: влияние препаратов различных классов на разные физиологические системы, вовлеченные в регуляцию АД, и доказанное увеличение числа больных, отвечающих на лечение, до 70-80%; нейтрализация контррегуля-торных механизмов, направленных на повышение АД; уменьшение количества требуемых визитов; возможность более быстрой нормализации АД без увеличения частоты нежелательных явлений (нередко она снижается); частая потребность в быстром и хорошо переносимом снижении АД и/или достижении низких целевых значений АД в группах высокого риска; возможность расширения показаний для назначения (Ратова Л.Г. с соавт., 2006).
Рациональная комбинированная терапия должна отвечать ряду обязательных условий: безопасность и эффективность компонентов; вклад каждого из них в ожидаемый результат; разные, но взаимодополняющие механизмы действия; более высокая эффективность по сравнению с таковой монотерапии каждым из компонентов; сбалансированность компонентов по биодо-супности и продолжительности действия; усиление органопротективных свойств; воздействие на универсальные (наиболее частые) механизмы повышения АД; уменьшение количества нежелательных явлении и улучшение переносимости (Яблучанский Н.И., 2006).
В работе были применены два комбинированных препарата - тарка (ингибитор АПФ + антагонист кальция) и гизаар (диуретик + блокатор AT -рецепторов).
Препарат Тарка состоит из двух широко известных лекарственных веществ с различным механизмом действия — антагониста кальция верапа-мила медленного высвобождения в дозе 180 мг и ингибитора АПФ трандола-прила в дозе 2 мг. Трандолаприл подавляет активность системы ренин-ангиотензин-альдостерон, снижает секрецию альдостерона и незначительно увеличивает концентрацию калия в плазме крови. Кроме того, трандолаприл снижает превращение брадикинина и увеличивает синтез простагландина, что обеспечивает вазодилатирующий эффект. Трандолаприл отличается от других ингибиторов АПФ высокой липофильностью, что позволяет ему в максимальной степени проникать в ткани органов-мишеней, в том числе мозговую. Фармакологическое действие верапамила обусловлено ингибировани-ем прохождения ионов кальция через медленные каналы мембран гладко-мышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов, а также клеток проводящей системы. Верапамил с медленным высвобождением по эффективности анти-протеинурического эффекта приближается к ингибиторам АПФ, поэтому комбинированное применение этих лекарственных средств способно обеспечить усиление нефропротективного действия (Белоусов Ю.Б., 2000). Препарат имеет высокий уровень безопасности и хорошо переносится.
По эффективности Тарка значительно превосходит свои компоненты, назначенные по отдельности. Так, ингибитор АПФ нейтрализует возможную активацию симпатоадреналовой системы под действием антагонистов кальция. Обладая венодилатирующими свойствами, ингибиторы АПФ уменьшают частоту периферических отеков, развивающихся в результате артерио-лярной дилатации под влиянием антагонистов кальция. С другой стороны, натрийуретическое действие антагонистов кальция создает отрицательный баланс натрия и усиливает гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Имеется обнадеживающий опыт клинического применения комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция. В частности, в исследовании FACET лучшие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности были достигнуты именно в группе больных, получавших фозиноприл и амлоди-пин. В исследовании НОТ антагонист кальция фелодипин уже на второй ступени дополнялся ингибитором АПФ в малой дозе. Именно это крупнейшее исследование, в котором изучалось влияние комбинированной антигипертен-зивной терапии на риск неблагоприятных исходов, продемонстрировало возможность достижения целевого диастолического АД более чем у 90% пациентов. В исследовании INVEST показана эффективность Тарка на клиническое течение сахарного диабета. Тарка не влияет на метаболизм глюкозы, повышает чувствительность тканей к инсулину.
Клиническая эффективность фиксированных полнодозовых комбинированных антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертензией на фоне цереброваскулярных расстройств
В течение последних двух десятилетий достигнуты значительные успехи в медикаментозной терапии АГ. Тем не менее, это заболевание по-прежнему остается медицинской проблемой во многих странах мира. Необходимость длительной терапии АГ для уменьшения распространенности сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциируемой с ними смертности не вызывает сомнений. Однако, несмотря на множество эффективных антигипер-тензивных препаратов, лечение АГ по ряду причин является очень сложной проблемой.
В настоящее время для длительного лечения АГ используется несколько классов антигипертензивных препаратов. Как для монотерапии, так и для комбинированной терапии применяются: тиазидные (и тиазидоподобные) диуретики; Р-адреноблокаторы; ингибиторы АПФ; антагонисты кальция; блокаторы ATl-ангиотензиновых рецепторов; блокаторы агадренергических рецепторов; агонисты П-имидазолиновых рецепторов; и агонисты центральных а2-адренергических рецепторов (Остроумова О.Д., 2004; Яблучанский Н.И., 2006; Opie L.H. et al., 1997; Chobanian A.V. et al., 2003: Pepine C.J. et al., 2003, Dablof B. et al., 2005).
Если при монотерапии АД не удается контролировать, у врача есть три возможности. Он может увеличить дозу антигипертензивного препарата, заменить один препарат на другой или применить комбинацию гипотензивных препаратов. Повышение дозы препарата увеличивает вероятность развития побочных эффектов. А это может уменьшить приверженность больного лечению. При замене препарата проблему эффективности терапии зачастую приходится решать заново. Третья возможность, которая заключается в комбинировании двух антигипертензивных препаратов, в большинстве случаев оказывается наилучшей. Это подтверждается результатами международного исследования НОТ, в котором показано, что в большинстве случаев (до 70%) целевой уровень АД может быть достигнут и поддерживаться только при использовании комбинированной терапии (Сидоренко Б.А., 2001; Мартынов
А.И. с соавт., 2006). Комбинированная терапия с использованием препаратов с различным механизмом действия способствует успешному контролю АД и повышает приверженность больных к лечению. В последнее время комбинированная терапия становится одним из основных направлений в лечении больных АГ. Так, согласно последним национальным рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ (2006) рекомендуется сразу начинать лечение с полнодозовой комбинированной терапии АГ у пациентов с уровнем АД 160/100 мм рт. ст., а также при АГ, сопровождающейся осложнениями.
Рациональная комбинация воздействует на несколько патогенетических механизмов АГ. Она также нейтрализует контррегуляторные механизмы. Эффективность антигипертензивной терапии необходимо увеличивать, не повышая частоты побочных эффектов. Обычно это удается достигнуть с помощью комбинированной терапии, поскольку комбинации обычно содержат более низкие дозы каждого из препаратов, чем дозы используемые при монотерапии (Сидоренко Б.А. с соавт., 2002; Чихладзе Н.М. с соавт., 2003).
Комбинации могут быть фиксированными или свободными. Фиксированные комбинации гипотензивных препаратов, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства, имеют ряд преимуществ. До регистрации они тщательно исследуются, несмотря на то, что их компоненты обычно уже испытаны в качестве монотерапии. Оценка комбинации препаратов в исследованиях, основанных на факторном принципе, позволяет определить оптимальные дозы каждого из компонентов комбинированного препарата (Ратова Л.Г. с соавт., 2006).
Таким образом, есть убедительные аргументы в пользу использования фиксированных комбинаций для лечения больных АГ. В настоящее время имеются различные фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов. В результате перед врачом встает вопрос выбора наиболее подходящих комбинаций в разных клинических ситуациях. Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения АГ. Эксперты ВОЗ (1999) считают рациональными следующие комбинации: диуретик и Р-адреноблокатор; диуретик и ингибитор АПФ; диуретик и блокатор ATl-ангиотензиновых рецепторов; Р-адреноблокатор и антагонист кальция (дигидропиридинового ряда); Р-адреноблокатор и а-адреноблокатор; ингибитор АПФ и антагонист кальция («Профилактика, диагностика и лечение...», 2004).
В настоящем исследовании была изучена клиническая эффективность комбинированных полнодозовых фиксированных препаратов Тарка (ингибитор АПФ и антагонист кальция) и Гизаар (диуретик и блокатор ATl-ангиотензиновых рецепторов) на фоне и при отсутствии сочетания с метаболической терапией при АГ и цереброваскулярной патологии.
В основу работы положены результаты комплексного клинического, инструментально-лабораторного исследования 95 больных, которые в зависимости от патологии были разделены на две группы: клиническая группа -больные с АГ и цереброваскулярной патологией (гг=64) и группа сравнения -больные с неосложненной АГ (п=31).
У всех пациентов исходно определяли суточный профиль АД, толерантность к физической нагрузке, состояние функциональных резервов мозгового кровообращения, сдвиги содержания фосфатидилинозитов крови, показатели энергетического обмена (активность ферментов альдолазы, концентрацию АТФ, 2,3-дифосфоглицерата эритроцитов), особенности морфологии эритроцитов. В результате обследования больных выявляли изменения изучаемых показателей при сочетании АГ и ЦВР по сравнению с неосложненной АГ.
![Особенности метаболической устойчивости сосудистного эндотелия у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом, принципы коррекции [Электронный ресурс]](/i/i/4350/210800.png "Особенности метаболической устойчивости сосудистного эндотелия у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом, принципы коррекции [Электронный ресурс] Лукьянчиков Михаил Константинович")
