Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. современные представления о внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста 13
1.1. Эпидемиология 13
1.2. Основные патогенетические факторы, способствующие развитию пневмонии в пожилом и старческом возрасте 15
1.3. Роль возрастных иммунологических нарушений в патогенезе внебольничной пневмонии в пожилом и старческом возрасте. Цитокиновый статус при внебольничной пневмонии у пожилых больных ... 20
1.4. Значение свободнорадикальных процессов в патогенезе внебольничной пневмонии у пожилых больных 25
1.5. Этиология внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста 27
1.6. Клинические особенности внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста 29
1.7. Медленно разрешающаяся (затяжная) внебольничная пневмония у больных пожилого и старческого возраста: причины, возможности прогнозирования 33
1.8. Принципы лечения внебольничной пневмонии у пожилых пациентов 37
1.9. Иммунотерапия 41
1.10. Профилактика 44
Собственные исследования
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Отбор больных для исследования
2.2. Общая характеристика обследованных больных 48
2.3. Характеристика контрольной группы 49
2.4. Методы исследования 52
2.5. Математические методы анализа и оценка результатов исследования... 57
ГЛАВА 3. Клиническая характеристика больных внебольничной пневмонией пожилого и старческого возраста 58
3.1. Характеристика клинических проявлений внебольничной пневмонии
у пациентов пожилого и старческого возраста 58
3.2. Влияние сопутствующей патологии на течение и исходы внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста 68
3.3. Сравнительная характеристика клинических проявлений внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста с обычным и затяжным течением заболевания 69
ГЛАВА 4. Состояние иммунитета, уровень провоспалительных цитокинов у пациентовпожилого и старческого возраста с внебольничной пневмонией 81
4.1. Общая характеристика иммунологических показателей у пациентов с внебольничной пневмонией пожилого и старческого возраста 83
4.2. Сравнительная характеристика клеточно-гуморальных факторов иммунитета у пациентов пожилого и старческого возраста с обычным и затяжным течением внебольничной пневмонии 88
4.3. Состояние процессов свободнорадикального окисления у пациентов пожилого и старческого возраста при обычном и затяжном течении внебольничной пневмонии 93
4.4. Уровень провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) при обычном и затяжном течении внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста 97
4.5. Характер изменения показателей системы иммунитета, уровня провоспалительных цитокинов у пациентов старше 60 лет при обычном и затяжном течении ВБП в зависимости от распространенности поражения легочной ткани 102
4.6. Нарушение взаимосвязей показателей системы иммунитета при внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста 104
Заключение 115
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список литературы
- Роль возрастных иммунологических нарушений в патогенезе внебольничной пневмонии в пожилом и старческом возрасте. Цитокиновый статус при внебольничной пневмонии у пожилых больных
- Общая характеристика обследованных больных
- Влияние сопутствующей патологии на течение и исходы внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста
- Состояние процессов свободнорадикального окисления у пациентов пожилого и старческого возраста при обычном и затяжном течении внебольничной пневмонии
Введение к работе
Актуальность проблемы
Во всем мире, особенно в развитых странах, увеличивается абсолютное количество и пропорция людей пожилого (старше 60 лет) и старческого (старше 75 лет) возраста. Так, в 1950 г. пропорция пожилых людей составляла 8%, в 2000 г. - 10%, а к 2050 г., по прогнозам, достигнет 25% (Волкова Л.И., 2006; Feldman С, 2001). Старение организма сопровождается существенными изменениями, происходящими в иммунной системе, которые принято обозначать как «иммуностарение» (Семенков В.Ф. и соавт., 2005; Куд-ряшева И.А., 2008; Bruunsgaard Н., et al., 2001; Grimble R. F., 2003). С подобными особенностями иммунитета у пожилых больных связан повышенный риск развития инфекционных заболеваний.
Среди инфекций респираторного тракта у лиц пожилого и старческого возраста серьезную проблему представляет внебольничная пневмония (ВБП). Это объясняется широким распространением данного заболевания среди' лиц старшей возрастной группы, частым развитием осложнений, высокой летальностью (Ноников В.Е., 2001; Сильвестров В.П., 2003; Чучалин А.Г., Синопальников А.И., 2006; Feldman С, 2001; Hak Е., et al„ 2005). В последние годы отмечается тенденция к росту случаев затяжного течения пневмоний (Сильвестров В.П., 2003).
В регуляции воспалительного ответа важная роль принадлежит Т- лимфоцитам, поскольку эти клетки в очаге воспаления продуцируют хемокины и цитокины (Семенков В.Ф. и соавт., 2005). Наибольшую значимость у пожилых пациентов с пневмонией могут иметь изменения уровней первичных (TNF-a, IL-1, IL-6) и вторичных (IL-8) провоспалительных цитокинов (Хаитов P.M., 2002; Маянский А.Н., 2005). Изменение уровня цитокинов в динамике заболевания имеет несомненное прогностическое значение, что важно для оценки степени тяжести, прогноза течения и исхода пневмонии (Гельцер Б.И. и соавт., 2002; Хаитов P.M., 2002; Antunes G., et аі., 2002; Igonin A.A., et al., 2004). Однако в литературе сведения о нарушении системы иммунитета при пневмониях, развивающихся на фоне инволюционного иммунодефицита, уровне провоспалительных цитокинов у пожилых пациентов при внеболь-ничной пневмонии носят отрывочный и фрагментарный характер. В последние годы появились публикации, позволяющие утверждать о важной роли окислительного стресса в патогенезе различных заболеваний, и в частности, пневмонии (Малахова М.Я., 2000; Пасечник И.Н., 2004; Betterige D.J., 2000) Между тем, состояние процессов свободнорадикального окисления у пожилых больных с внебольничной пневмонией не изучено.
Цель исследования: дать характеристику клинико-рентгенологическим и иммунологическим особенностям внебольничной пневмонии у больных пожилого и старческого возраста для выявления факторов прогноза затяжного течения заболевания.
Задачи исследования:
Изучить клинические проявления и характер течения ВБП у больных пожилого и старческого возраста.
Изучить состояние иммунитета, показателей свободнорадикального окисления при обычном и затяжном течении ВБП у пациентов пожилого и старческого возраста.
Оценить характер корреляционных связей между показателями иммунной системы при обычном и затяжном течении ВБП у лиц пожилого и старческого возраста.
Изучить содержание провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) в крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости пациентов пожилого и старческого возраста при обычном и затяжном течении ВБП в динамике заболевания.
Определить прогностические факторы, способствующие затяжному течению ВБП у лиц пожилого и старческого возраста.
Научная новизна
В проведенном исследовании установлено, что затяжная ВБП у лиц пожилого и старческого возраста протекает с явлениями иммунного дисбаланса, характеризующегося выраженной депрессией Т-клеточного звена иммунитета, неспецифических факторов защиты, дисиммуноглобулинемией с гиперпродукцией иммуноглобулинов класса М, повышением циркулирующих иммунных комплексов, снижением показателей свободнорадикального окисления в процессе заболевания и свидетельствующего о неспособности иммунной системы развивать адекватный иммунный ответ в отношении патогенных микроорганизмов. Впервые проведено исследование уровня провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ у больных пожилого и старческого возраста с внебольничной пневмонией и установлена их прогностическая роль в оценке течения и исходов заболевания. Выявлено, что чрезмерное преобладание уровней IL-8 в БАЛЖ на фоне увеличения концентрации провоспалительных цитокинов в крови в динамике заболевания позволяют прогнозировать затяжной характер течения пневмонии у данных больных.
В проведенном исследовании дана характеристика состоянию иммунной системы, уровню провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) у больных с обычным и затяжным течением ВБП в зависимости от объема поражения легочной ткани. Показано, что наиболее выраженные изменения иммунитета отмечаются при затяжной полисегментарной пневмонии.
Научно-практическая значимость
Выявленные изменения, отражающие клинические проявления заболевания, состояние иммунной системы, интенсивность свободнорадикального окисления, уровень и динамику провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) позволяют прогнозировать затяжное течение внебольничной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста. При оценке характера течения воспалительного процесса в легких целесообразным является сопос-
тавление содержания провоспалительных цитокинов в крови и БАЛЖ. Предложенные прогностические критерии, внедренные в клиническую практику, дают возможность своевременно выявлять затяжные формы заболевания, что способствует оптимизации лечения ВБП у больных пожилого и старческого возраста.
Положення, выносимые на защиту
Особенностью клинического течения внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста является развитие затяжных форм заболевания у 35,8% больных. Клинически затяжная пневмония у лиц старших возрастных групп характеризуется выраженной дыхательной недостаточностью, нормальной или субфебрильной температурной реакцией, значительным увеличением СОЭ без тенденции к снижению в динамике заболевания, часто имеет стафилококковую этиологию, протекает на фоне отягощенного преморбидного фона, рентгенологически преобладают полисегментарные, деструктивные изменения, плевральная реакция.
Иммунологическими маркерами затяжного течения внебольничной пневмонии являются: снижение содержания CD3+ лимфоцитов, фагоци-тактивных нейтрофилов, гипериммуноглобулинемия за счет IgM, повышение уровня ЦИК, снижение показателей свободнорадикального окисления в процессе заболевания, нарушение характера корреляционных взаимосвязей системы иммунитета. Высокий уровень IL-8 в БАЛЖ на фоне увеличения концентрации провоспалительных цитокинов в крови в динамике заболевания позволяют прогнозировать затяжной характер течения пневмонии у больных пожилого и старческого возраста. Публикации
По материалам диссертации опубликовано 9 работ, в т.ч. 2 в медицинских журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией.
Апробация результатов работы
Основные результаты работы доложены и обсуждены на ежегодной Областной пульмонологической конференции (Омск, 2007 г.), общетерапевтических конференциях в Омской областной клинической больнице (2006-2008 гг.), а также на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Дни иммунологии в Сибири» (Омск, 2007 г.), II межрегиональной конференции «Сочетанные заболевания внутренних органов в терапевтической практике» (Иркутск, 2008 г.), объединенном иммунологическом форуме (Санкт- Петербург, 2008 г.), научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири- 2008» (Томск, 2008 г.), Российской научно-практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (Санкт- Петербург, 2008 г.), X международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Ин-
новационные технологии диагностики и лечения в здравоохранении» (Омск, 2009 г.).
Внедрение результатов исследования
Результаты проведенного исследования внедрены в практическую работу пульмонологического отделения Омской областной клинической больницы, а также используются в учебном процессе при преподавании внутренних болезней у студентов 4, 5 и 6 курсов медико-профилактического и лечебного факультетов на кафедрах госпитальной терапии и факультетской терапии Омской государственной медицинской академии.
Роль возрастных иммунологических нарушений в патогенезе внебольничной пневмонии в пожилом и старческом возрасте. Цитокиновый статус при внебольничной пневмонии у пожилых больных
Пожилой и старческий возраст традиционно рассматривается как фактор, предрасполагающий к развитию инфекций нижних дыхательных путей, в том числе пневмонии, однако патогенез последних применительно к данной клинической ситуации до сих пор не вполне установлен, равно как нет полных сведений о влиянии процесса старения на механизмы неспецифической противоинфекционной защиты человека [56].
Общепризнано, что орофарингеальная колонизация является начальной ступенью патогенеза внебольничной пневмонии [67, 70]. У лиц пожилого возраста наблюдается закономерное изменение видового состава микробной флоры ротоглотки с увеличением «представительства» таких микроорганизмов, как Staphylococcus aureus и аэробные грамотрицательные энтеробактерии (например, Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli) [122]. Инаппарантная аспирация секрета верхних дыхательных путей с колонизирующими ротоглотку микроорганизмами — основной путь инфицирования респираторных отделов легких, а значит, и основной патогенетический механизм внебольничной пневмонии [16, 56]. К аспирации предрасполагают нарушения перистальтики пищевода, неэффективный каш левой рефлекс, расстройства сознания, назогастральная или эндотрахеальная интубация и прочие [16, 66, 135]. Очевидно, что у лиц пожилого возраста вероятность аспирации возрастает.
Хотя верхние дыхательные пути, как правило, колонизируются микроорганизмами, дистальные отделы трахеобронхиального дерева остаются стерильными. Одна из причин этого — слаженная работа мукоцилиарного эскалатора, представляющего собой первую линию защиты нижних дыхательных путей и удаляющего из них микроорганизмы и другие ингалируемые частицы [54, 56]. У лиц пожилого возраста, ранее никогда не куривших, мукоцилиарный транспорт оказывается существенно замедленным по сравнению с молодыми людьми: уменьшается активность реснитчатого эпителия, постепенно атрофируются эпителиальные клетки, снижается чувствительность рецепторов слизистой оболочки бронхов [54, 130]. В еще большей степени этот механизм неспецифической противоинфекционной защиты нарушается у пожилых больных, страдающих хроническим бронхитом [107]. Все это приводит к нарушению механизмов самоочищения бронхов и способствует более частому возникновению воспаления у людей пожилого и старческого возраста.
С возрастом изменяется анатомия легких и грудной клетки: легочная паренхима утрачивает эластичность, подвергается атрофии, в результате чего уменьшается дыхательная поверхность легкого; уплотняются, становятся ломкими легочные капилляры, что приводит к нарушению газообмена; происходят дистрофические изменения в мышцах грудной клетки и спины; вследствие склеротических изменений в местах сочленения ребер с позвоночником и грудиной уменьшается подвижность ребер и ограничиваются экскурсии грудной клетки [54]. В результате процессов, происходящих в легких и грудной клетке, при старении меняются легочные объемы, нарушается механика дыхания. У лиц старших возрастов заметно снижается ЖЕЛ, увеличивается остаточный объем легких. Увеличение минутного объема дыхания у пожилого человека достигается путем частого и поверхностного дыхания [54]. Ухудшение газообмена вследствие изменения легочных объемов и ухудшение диффузионной способности, частое и поверхностное дыхание не могут обеспечивать эффективную альвеолярную вентиляцию.
Очевидно, что при неблагоприятных внешних воздействиях возможность развития патологического процесса в стареющем организме всегда больше, чем у человека молодого и зрелого возраста.
Очень важную роль в защите нижних дыхательных путей играют альвеолярные макрофаги: это первые клетки, с которыми вступают в контакт оказывающиеся в респираторных отделах легких микроорганизмы [48, 60, 130]. Известно, что макрофаги осуществляют процессинг и презентацию антигена, поэтому при наличии дефектов этих функций специфический иммунный ответ будет существенно нарушен. Исследования в этом направлении показали, что фагоцитарная и антигенпредставляющая функции макрофагов с возрастом1 существенно не нарушаются, но снижается способность к индукции максимального ответа на пороговые дозы антигенов [11, 45]. Нарушается также функция антигенпредставляющих клеток во взаимодействии с Т - клетками и в запуске иммунного ответа [45, 58].
Большую роль в генерации воспаления в легочной ткани в ответ на проникновение бактерий играют полиморфно-ядерные лейкоциты и система комплемента. В целом в ответ на инфекцию у пожилых и старых людей развивается нормальный нейтрофильный ответ [47]. Однако тяжелые хронические инфекции у старых людей вызывают развитие нейтропении [47]. Между тем, согласно экспериментальным исследованиям, снижение числа и пролиферативной активности клеток-предшественников может стать причиной неэффективного воспалительного ответа [103]. По мере старения человека наблюдаются нарушения хемотаксиса, фагоцитоза и бактерицидной активности гранулоцитов [47, 58, 107]. Снижение фагоцитарной способности клеток чаще всего связано с низкой их способностью реагировать на хемотаксические факторы [45].
Существенное значение в развитии инфекционного процесса в пожилом возрасте имеет снижение уровня секреторного иммуноглобулина А [42, 54]. Известно, что основная функция slgA заключается в том, что он блокирует прикрепление бактерий к поверхности слизистой оболочки бронхиального дерева [21, 31].
Особенностью больных пожилого и старческого возраста является наличие двух или более сопутствующих заболеваний, которые, влияя на патогенез пневмонии, отягощают течение инфекционного процесса и увеличивают вероятность осложнений. Среди лиц пожилого и старческого возраста наиболее часто встречаются сердечная недостаточность, чаще на фоне ИБС, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), неврологические сосудистые заболевания, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, хронический алкоголизм, опухоли [16, 34, 130].
Хроническая обструктивная патология легких, особенно у курильщиков, вызывает угнетение мукоцилиарного клиренса, снижает колонизационную резистентность слизистой дыхательных путей, в частности, по отношению к гемофильной палочке [107, 130]. Кроме того, на фоне ХОБЛ отмечаются вторичные нарушения других звеньев местной защиты легких (дефицит IgA, IgM, лизоцима, интерферона, угнетение поглотительной активности альвеолярных макрофагов, нейтрофилов и др.) [48, 103].
Общая характеристика обследованных больных
Инструментальные методы. Рентгенографию органов грудной клетки выполняли на рентген-телеуправляемом комплексе «Электрон» (2005 г.) с получением цифровых изображений с помощью телевизионной системы. Полученное цифровое изображение обрабатывалось при- помощи компьютерной программы и фиксировалось на рентгеновской пленке. По необходимости изображение сохранялось в электронном варианте. В динамике рентгенографию органов грудной клетки повторяли через 7-Ю дней и через 3-4 недели от момента госпитализации. При медленно разрешающейся пневмонии, при подозрении на появление осложнений в виде плеврита, деструкции выполнялась мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки на томографе «Brilliance, Philips MX - 8000» (2005 г.). По показаниям, при подозрении на плевральный выпот выполнялось ультразвуковое исследование плевральных полостей с использованием аппарата «Alloka-4000» (Япония, 2004 г.). При наличии плеврального выпота проводилась плевральная пункция в условиях отделения торакальной хирургии ГУЗОО ОКБ.
Диагностическую бронхоскопию проводили с помощью фиброскопа фирмы «Olympus», тип BF, серия 40 (Япония) по стандартной методике. Забор бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) осуществлялся из зоны бронхиального дерева (на уровне субсегментарных бронхов) с максимальными признаками воспаления, определяемыми визуально эндоскопически или по данным рентгенографии органов грудной клетки. Затем проводилась инстилляция 150 мл стерильного физиологического раствора. Жидкость, аспирированная через катетер после инстилляции помещалась в стерильный контейнер и доставлялась в лабораторию для последующего исследования.
Микробиологические методы исследования. Микробиологическому исследованию подвергалась мокрота и БАЛЖ. Идентификацию выделенных микроорганизмов проводили с использованием стандартных тестов (Приказ № 535 МЗ СССР от 22.04.1985), а также с применением системы «Enterotest» (Чехия). Результаты микробиологического исследования трактовались как диагностически значимые при выделении культуры возбудителя в БАЛЖ в количестве 10 4 КОЕ/мл, в мокроте 10 б КОЕ/мл [20]. Иммунологические методы исследования включали: 1. определение количества лейкоцитов в крови, подсчет лейкоцитарной формулы, определение абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови стандартными методами; 2. иммунофенотипирование лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии на приборе FC-500 (Bekman Coulter, США) с использованием моноклональных антител CD3 - FITS/ CD4 - РЕ, CD3 - FITS/ CD8 - РЕ, CD3 - FITS/ HLA-DR - РЕ, CD3 - FITS/ CD16+CD56 - РЕ, CD25 ECD, CD95 - РЕ. В периферической крови определяли процентное содержание следующих субпопуляций лимфоцитов: Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов/индукторов (CD3+/CD4+) и Т- цитотоксических лимфоцитов /супрессоров (CD3+/CD8+), натуральных киллеров (CD16+), В-лимфоцитов (CD 20+). Степень ранней активации лимфоцитов определяли по экспрессии ими CD25+ (рецептор интерлейкина-2), поздней активации - по экспрессии HLA-DR"1". Возможный исход лимфоцитов в апоптоз оценивали по экспрессии на их поверхности CD95+ (Fas-антиген, опосредующий апоптоз). Также рассчитывали величину иммунорегуляторного индекса - HPH=CD4a6c./CD8a6c. 3.Уровень основных классов иммуноглобулинов определяли турбодиметрически на анализаторе «Турбакс +» (Финляндия). 4.Активность фагоцитоза выявляли по поглощению нейтрофилами инертных частиц латекса (1,5-2 мкм). 5.Функциональное состояние нейтрофилов оценивали спектрофотометрически, регистрируя образование формазана из нитросинего тетразолия (НСТ) (Б.В. Пинегин, 1991). Восстановление НСТ в фагоците прямо зависит от метаболических путей в клетке, в которых нарабатывается супероксид и его производные с ярко выраженными антимикробными свойствами. Для выявления резервов бактерицидной функции нейтрофилов применяли стимулированный НСТ - тест с добавлением стимулятора фагоцитоза (латекс). 6. Определение содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови проводили методом жидкостной преципитации в 3,75%-ном полиэтиленгликоле (ПЭГ-6000). 7. Определение цитокинов (IL-8, TNFa) в сыворотке крови и БАЛЖ проводилось с помощью набора реагентов Pro CON TNF-a, Pro CON IL-8 (OOO «Протеиновый контур», г. Санкт — Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) при поступлении больных в клинику и спустя 7 дней от момента госпитализации. 8. Уровень секреторного иммуноглобулина A (sJgA) в БАЛЖ определяли методом ИФА (тест- системы ООО «Вектор-Бест», г. Новосибирск) [13]. 9. Исследование интенсивности свободнорадикального окисления сыворотки крови проводилось методом Ре2+-индуцированной хемилюминесценции.
Забор крови для исследования осуществляли в день поступления пациентов в стационар и спустя 7 дней от момента госпитализации. Цельную кровь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 30 мин. 0,5 мл приготовленной сыворотки разводили в 20 мл солевого буфера. Величину рН полученного раствора доводили до 7,45 ед. титрованием насыщенным раствором КОН и помещали в кюветную камеру прибора ХЛ-003. Свечение индуцировали добавлением 1 мл 50 мМ раствора FeS04-7H20, ускоряющего процессы перекисного окисления липидов. Протекающий свободнорадикальный процесс регистрировали в течение 10 мин. При этом регистрировали значение таких параметров как спонтанная светимость (у.е.), вспышка (у.е.), амплитуда которой пропорциональна уровню свободнорадикального окисления, и светосумма (у.е.хмин), величина которой обратно пропорциональна общей антиоксидантной активности [62]. Интенсивность хемилюминесценции характеризует способность липидов подвергаться перекисному окислению. Полученные результаты сравнивали с аналогичными показателями контрольной группы.
Расшифровка результатов хемилюминесценции. Вспышка соответствует активности ферментов прооксидантной системы (быстрая волна). После вспышки — медленная волна, которая соответствует активности антиоксидантной системы. В норме вспышка (активация ПОЛ) достаточно быстро подавляется ферментами антиоксидантной системы. При этом значения медленной волны находятся в районе нулевой линии (по графику) (рис. 2).
Влияние сопутствующей патологии на течение и исходы внебольничной пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста
Анализ рентгенологической картины показал, что у пациентов пожилого и старческого возраста 2 группы наблюдения (с затяжной пневмонией) достоверно чаще наблюдались полисегментарные инфильтративные изменения, в то время как в 1 группе наблюдения (с обычным течением заболевания) преобладал сегментарный тип поражения легочной ткани. По нашему мнению, это может быть связано с нарушениями в системе иммунитета. В табл. 14 представлен сравнительный анализ некоторых иммунологических показателей, а также уровня провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) в крови и БАЛЖ пациентов пожилого и старческого возраста с обычным и затяжным течением ВБП в зависимости от распространенности поражения легочной ткани. Как видно из данных таблицы, наиболее выраженные нарушения иммунитета отмечались при затяжной полисегментарной пневмонии (подгруппа Р4). Так, абсолютное содержание лейкоцитов периферической крови статистически значимо превышало аналогичные показатели больных с сегментарными поражениями (подгруппы Р1 и РЗ). При этом отмечалась тенденция к лимфопении, снижению относительного количества CD3+ лимфоцитов, увеличению процента нейтрофилов на фоне уменьшения числа фагоцитактивных клеток, гипериммуноглобулинемии за счет IgM, повышению уровня ЦИК (табл. 14). Выявленные изменения свидетельствуют о напряженности иммунного ответа, направленного на защиту от патогенных микроорганизмов.
Результаты исследования содержания провоспалительных цитокинов (TNF-cx и IL-8), определяемых в периферической крови и локально в первые дни нахождения больного в стационаре, выявили их прогностическую роль в оценке характера течения и объема поражения легочной ткани. У лиц с полисегментарными изменениями отмечалась тенденция к снижению 104 сывороточной концентрации TNF-a: в 3 раза при разрешившейся в обычные сроки ВБП (подгруппа Р2), в 1,4 раза при затяжной пневмонии (подгруппа Р4). В противоположность этому, в БАЛЖ наблюдалось увеличение содержания данного цитокина соответственно в 1,3 и 1,7 раза по сравнению с аналогичными показателями больных с сегментарной инфильтрацией (подгруппа Р1). Установлено, что количество IL-8 в крови пациентов, имеющих распространенные рентгенологические изменения, статистически значимо двукратно превышало соответствующий уровень данного цитокина в подгруппе PL Снижение локального уровня IL-8 в случае разрешившейся полисегментарной инфильтрации свидетельствовало о благоприятном исходе заболевания, тогда как его гиперпродукция приводила к удлинению сроков рассасывания патологического очага в легких за счет усиленного привлечения клеток воспаления. Таким образом, иммунологическое обследование, а также определение содержания TNF-a и IL-8 в периферической крови и лаважной жидкости может быть использовано в качестве дополнительных ориентиров в прогнозировании клинико-рентгенологической картины пневмонии у больных старше 60 лет.
Для объективизации понимания глубины нарушений в системе иммунитета, наряду с изучением количественных параметров, необходимо исследование взаимосвязей между генетически детерминированными формами иммунного реагирования путем математического анализа взаимосвязей, объединяющих отдельные компоненты иммунных реакций в единое целое [32]. В связи с вышесказанным был проведен корреляционный анализ, с помощью которого между 20 иммунологическими показателями (количество лейкоцитов в крови, процентное содержание нейтрофилов, моноцитов, абсолютное и относительное число лимфоцитов в периферической крови, содержание CD3+; CD3+/CD4+; CD3+/CD8+; CD3+/CD25+; CD3+/CD95+; CD3+/HLA-DR+ субпопуляций лимфоцитов, иммунорегуляторный индекс, IgM, IgG, IgA, ЦИК, slgA, активность фагоцитоза, спонтанный и стимулированный НСТ) попарно подсчитан коэффициент ранговой корреляции (г) по Спирмену. Дальнейший анализ исследования выявленной системы связей, то есть полной матрицы парных корреляций изученных признаков, вели с помощью метода корреляционных плеяд, позволяющего выделить не только блок наиболее сильно коррелирующих признаков (Терентьев П.В., Ростова Н.С., 1977), но и наглядно установить причинно-следственные взаимоотношения между ними. Сопоставление полученных данных проводили с аналогичным образом полученными корреляционными показателями контрольной группы. Корреляционные плеяды четко выявлялись на уровнях г 0,5 (р 0,05); г 0,7 (р 0,05) (рис. 21).
Состояние процессов свободнорадикального окисления у пациентов пожилого и старческого возраста при обычном и затяжном течении внебольничной пневмонии
В отличие от пациентов с разрешившейся в обычные сроки пневмонической инфильтрацией, затяжная внебольничная пневмония протекала на фоне более выраженной лимфопении, депрессии Т-клеточного звена иммунитета, неспецифических факторов защиты, с гиперпродукцией IgM, повышением уровня ЦИК. Таким образом, выделены иммунологические маркеры, позволяющие прогнозировать медленное разрешение пневмонической инфильтрации у лиц пожилого и старческого возраста.
Одним из ведущих патогенетических факторов при развитии легочного воспаления является активация процессов свободнорадикального окисления. Изучение структурно-функциональных нарушений клеточных мембран в динамике пневмонии являлось одной из задач нашего исследования. Результаты исследования показателей хемилюминесценции плазмы лиц пожилого и старческого возраста с ВБП показали, что в первые сутки пребывания больных в стационаре наблюдалась интенсификация процессов ПОЛ, статистически более выраженная при затяжном течении заболевания. Обращало внимание, что интенсивность протекающего окислительного стресса коррелировала с уровнем провоспалительного хемокина (IL-8) в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, что, по-видимому, определяло благоприятный исход заболевания. При пролонгированных формах пневмонии подобных корреляционных связей не отмечалось.
Исследование процессов свободнорадикального окисления в динамике воспаления выявило разнонаправленные изменения при обычном и затяжном течении ВБП. Наблюдаемое снижение показателей хемилюминесценции плазмы в динамике затяжной пневмонии, вероятно, свидетельствовало о продолжающемся влиянии токсинов бактерий, продуктов некроза при деструктивных процессах, оказывающих антиоксидантное действие. Следовательно, применение антиоксидантов при лечении такой пневмонии является необоснованным. Таким образом, изменение показателей хемилюминесценции плазмы в динамике внебольничной пневмонии может служить дополнительным критерием в прогнозировании течения заболевания, а также в оценке эффективности проводимой терапии.
Для объективизации понимания глубины нарушений в системе иммунитета, наряду с изучением количественных параметров, проведено исследование взаимосвязей между генетически детерминированными формами иммунного реагирования путем математического анализа взаимосвязей иммунных реакций с помощью метода корреляционных плеяд (Терентьев П.В., Ростова Н.С., 1977). Установлено, что при развитии инфекционного процесса в легочной ткани у лиц пожилого и старческого возраста образуются мощные корреляционные связи между клеточно-гуморальными, неспецифическими факторами иммунной системы. Значение этих изменений заключается в способности иммунной системы осуществлять эффективную защиту от возбудителей инфекционных заболеваний. Затяжная пневмония характеризовалась уменьшением количества взаимосвязей иммунологических показателей, изменением их структуры, утратой части связей, характерных для обычного течения пневмонии. Возникающие в этом случае гипоэргические состояния приводят к неспособности иммунной системы развивать нормальный иммунный ответ, в том числе в отношении патогенных микроорганизмов [6].
Исследование цитокинового статуса позволило не только определить содержание провоспалительных цитокинов (TNF-a и IL-8) в крови и лаважной жидкости у пожилых пациентов с внебольничной пневмонией в динамике воспалительного процесса, но также оценить характер течения и исходы заболевания. Полученные результаты свидетельствуют о наличии дисбаланса в системе медиаторов межклеточных взаимодействий с увеличением количества данных цитокинов в БАЛЖ. Сопоставление значений провоспалительных цитокинов в крови больных пожилого и старческого возраста при обычном и затяжном течении ВБП в первые дни госпитализации выявило статистически значимое 2-кратное увеличение содержания IL-8 в случае медленного разрешения пневмонии при отсутствии различий в отношении количества TNF-a. Исследование содержания изучаемых провоспалительных цитокинов в периферической крови обследованных больных в динамике заболевания выявило тенденцию к увеличению уровня IL-8 и TNF-a при затяжной ВБП. Напротив, при обычном течении ВБП наблюдалась тенденция к снижению данных цитокинов в процессе заболевания.
В проведенном исследовании установлено, что определение цитокинов в БАЛЖ может иметь важное прогностическое значение. Установлено, что локальная концентрация TNF-a в очаге воспаления у пациентов с обычным и затяжным течением ВБП существенно не отличалась. Уровень IL-8 в БАЛЖ пациентов при медленно разрешающейся пневмонии был в 2,5 раза выше, чем при обычном течении заболевания.
Таким образом, чрезмерное преобладание уровней IL-8 в БАЛЖ на фоне увеличения содержания провоспалительных цитокинов в крови в динамике внебольничной пневмонии позволяют прогнозировать и своевременно выявлять затяжные формы заболевания у лиц пожилого и старческого возраста.
Подводя итог проделанной научно-исследовательской работы, мы выделили факторы риска затяжного течения внебольничной пневмонии у пациентов пожилого и старческого возраста:
![Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4452/200643.png "Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [Электронный ресурс] Шелепова Татьяна Николаевна")
