Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 . Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности: актуальные и нерешенные вопросы (обзор литературы)
1.1. Нестероидные противовоспалительные препараты: механизмы их повреждающего действия на слизистую оболочки желудочно- кишечного тракта
1.2. Основные свойства нестероидных противовоспалительных препаратов
1.3. Общая характеристика повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при применении нестероидных противовоспалительных препаратов
1.4. Факторы риска развития гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами 28
1.5. Значение эндотелина и оксида азота в развитии гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами
1.6. Состояние различных звеньев системы гемостаза и кровотока слизистой оболочки желудка при гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами
1.7. Роль эндогенных глюкокортикоидов, иммунных 44
нарушений при гастропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
2.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных групп
2.2. Методы исследования 60
2.2.1. Эзофагогастродуоденоскопия
2.2.2. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости 60
2.2.3. Морфологический метод исследования слизистой оболочки желудка
2.2.4: Методы исследования Helicobacter pylori 62
2.2.5. Исследования системы гемостаза крови 63
2.2.6. Исследование антикоагулянтной активности 64 плазмы и антикоагулянтной способности стенки сосудов
2.2.7. Иммунологические методы определение лептина. 64
2.2.8 Статистическая обработка результатов 65
Глава 3. Клинико-функциональные особенности гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности у больных с осте о артроз ом
3.1. Клинико-эндоскопические критерии гастропатии,индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности
3.2. Морфологические особенности слизистой оболочки при гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности
3.3. Состояние системы гемостаза при гастропатии, 81
индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности
3.4. Влияние лептина на гастродуоденальный комплекс 86
3.5. Анализ биохимических показателей у исследуемых больных 89
3.6. Клинико-эндоскопические, морфологические и гемостазиоло-гические аспекты при лечении целебрексом.
3.7. Диагностические и прогностические критерии гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности
Глава 4. Патогенетическое обоснование к тактике прогнозирования и ведения больных с гастропатией, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности
Заключение 113
Выводы 119
Практические рекомендации
Список литературы 123
- Нестероидные противовоспалительные препараты: механизмы их повреждающего действия на слизистую оболочки желудочно- кишечного тракта
- Основные свойства нестероидных противовоспалительных препаратов
- Клинико-анамнестическая характеристика обследованных групп
- Клинико-эндоскопические критерии гастропатии,индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности
Введение к работе
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой обширную и разнобразную по химическому строению группу препаратов, широко применяющихся в клинической практике (Мс Donald S,V. Morant G.C., 2003). Их повсеместное использование обусловлено высокой распространенностью заболеваний, в лечении которых эти препараты обуславливают противовоспалительный, анальгетический, антиагрегантный, жаропонижающий эффекты (Москалевич Б., 2001; Насонова В.А., 1994, 2001; Лапина Т. Л., 2001; Зупанец И.А., Коваленко В.Н., 2002).
Гастропатия, вызываемая НПВП признана одним из самых распространенных серьезных осложнений терапии НПВП. Термин НПВП-гастропатия был предложен (S.H.Roth 1986) для того, чтобы, отличить специфическое поражение слизистой оболочки (СО) желудка, возникающее при длительном употреблении НПВП, от классической язвенной болезни. Фатальные осложнения заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта остаются серьезной проблемой современной гастроэнтерологии. Особенность гастродуоденальных язв и эрозий, индуцированных- приемом НПВП, в том, что манифестация этих поражений зачастую связана с внезапным кровотечением и перфорацией. До 40% пациентов с ревматической патологией госпитализируют по поводу НПВП - гастропатии и лечение достигает огромных затрат (Краймер Б., Билхари Л.И.2000; Насонова В.А., Каратеев А.Е., 2000; Brzozowski Т., Conturec Р.С. et al 2000; Bigard М., 2004; Goldstein J.L., 2004). Известно о ежегодном росте числа госпитализаций и смертей, связанных с приемом НПВП, возрастают экономические затраты на* их лечение (Felts W, Yelin Е., 1989; Badley Е.М., 1995). Около 60% госпитализированных с желудочными кровотечениями в анамнезе указывают предшествующий прием НПВП.
Медико-социальная значимость этой проблемы довольно высока, ревматологи называют НПВП-гастропатию «второй ревматической болезнью».
7 Оказалось, что больные с ревматическими заболеваниями, получавшие НПВП гибнут от желудочно-кишечных кровотечений и перфораций язв в 2 раза чаще, чем пациенты, не принимавшие эти препараты. Устойчивая тенденция к росту смертности от желудочно-кишечных кровотечений во многом связана с ростом употребления НПВП во всем мире. Стало очевидно, что половина серьезных осложнений спровоцирована приемом НПВП, и что от гастродуоденальных осложнений, связанных с приемом этих препаратов, погибают тысячи людей. (Насонова В.А., Фоломеева О.М., 2001).
Развитие эрозивных гастропатий, индуцированных НПВП известны, но их высокая частота возникновения, неоднородность проявлений, тяжесть последствий, связанных с ульцерогенезом - кровотечения, которые часто приводят к летальным исходам или ухудшают течение основного заболевания, заставляют искать новые пути к прогнозированию и тактике ведения больных с НПВП-гастропатией. Сведения о возможности прогнозирования гастропатий имеются в работах различных авторов (Алексеева А.В., Муравьев*Ю.В., 2000; Насонов Е.Л., 2001; Каратеев А.Е. 2003; Зиганшина Л.Е., Султанова А.Ф., Хазиахметова В.Н. и др., 2002; Roth S.H., 1986; Griffin M.R. 1998).
В последние годы появились первые сведения о возможном воздействии адипокининов на гастродуоденальный комплекс (Imamine S., Akbar F. , Mizukami Y., et al., 2001; Chiou S. K., Tanigawa Т., Akahoshi T. et al., 2005; Singh V. P., Patil С S., Kulkarai S. K., 2005).
Лептин, секретируемый, преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, но его возможное протективное действие на состояние слизистой оболочки желудка при приеме НПВП остается не изученным.
Изучение этого позволит по новому подойти к вопросу прогнозирования и тактике ведения гастропатий, индуцированных НПВП.
8 Цель исследования: выявить клинико-функциональные особенности и оптимизировать тактику прогнозирования и ведения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности.
Актуальность исследования Известно о ежегодном росте числа госпитализаций и- смертей, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, возрастают экономические затраты на их лечение. Медико-социальная значимость этой проблемы довольно высока. Методики ранней диагностики не разработаны, что определяет актуальность исследования.
Теоретическая значимость исследования
Показано преимущество дополнительного исследования уровня лептина у пациентов высокой группы риска для ранней диагностики гастропатий, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами.
Выявлена взаимосвязь уровня лептина и состояния слизистой оболочки гастродуоденального комплекса.
Определена степень обсемененности желудка Helicobacter pylori у
больных при гастропатиях, индуцированных нестероидными
противовоспалительными препаратами с различной степепенью селективности.
Назначение селективных нестероидных противовоспалительных препаратов показано во всех случаях, когда пациент нуждается в лечении НПВП, но имеет более одного фактора риска. Однако, необходимо учитывать клинико-функциональные особенности и течение заболевания для прогнозирования возможности возникновения НПВП-гастропатий.
Определены новые подходы к тактике прогнозирования и ведения больных с учетом комплексной оценки клинико-функциональных показателей гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности.
9 Предложена наиболее эффективная тактика лечения гастропатий, индуцированных НПВП, с различной степенью селективности, включающая ингибиторы протонной помпы (ИПП).
Задачи исследования 1.Определить клинико-функциональные особенности течения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами в зависимости от селективостиу больных с остеоартрозом.
2.Исследовать особенности эндоскопической картины верхнего отдела желудочно-кишечного тракта при гастропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности у больных с остеоартрозом.
Выявить взаимосвязь уровня лептина и состояния слизистой оболочки гастродуоденального комплекса.
Определить степень обсемененности желудка H.pylori у больных при гастропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности.
5. Разработать тактику прогнозирования и ведения гастропатий,
индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с
различной степенью селективности у больных остеоартрозом.
Научная новизна работы
На основе комплексной оценки клинико-функциональных показателей определены новые подходы к прогнозированию и тактике ведения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности.
Установлена взаимосвязь лептина и морфофункционального состояния слизистой оболочки желудка при гастропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности.
10 Определена степень обсемененности Helicobacter pylori у больных при гастропатиях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами сразличной степенью селективности.
Определена степень безопасности применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 и эффективность лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП) при гастропатиях, индуцированными нестероидными противовоспалительными препаратами.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Впервые на основе комплексной оценки клинико-функциональныхпоказателей у больных с гастропатиями, индуцированными нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности, предложен способ их прогнозирования.
Впервые на основании комплексного исследования клинико-морфо-
функциональных показателей и уровня лептина определены предикторы
возникновения гастропатий, индуцированных нестероидными
противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности.
Впервые проведен сравнительный анализ влияния терапии целебрексом и диклофенаком на клинико-функциональные проявления гастропатий.
Результаты динамического изучения клинико-функциональных показателей с учетом уровня лептина у больных с остеоартрозом могут быть использованы для прогнозирования и ведения гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности.
11 Основные положения диссертации, выносимые на защиту
1.Частота встречаемости гастропатии, индуцированной НПВП, у больных остеоартрозом, принимающих НПВП (диклофенак), по данным клинико-морфологического исследования, составляет 23,6%; 34,1,6% пациентов с верифицированной гастропатией имеют бессимптомное течение заболевания, у 72,5% больных симптомы желудочной и кишечной диспепсии не ассоциированы со структурными изменениями слизистой оболочки, желудка. 2.Гастропатия, индуцированная НПВП, возникает на фоне угнетения антитромбогенной активности сосудистой стенки, снижением содержания в ней растворимых фибрин-мономерных комплексов и нарушением реологических свойств крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты: механизмы их повреждающего действия на слизистую оболочки желудочно- кишечного тракта
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) представляют собой обширную и разнообразную по химическому строению группу лекарственных средств, обладающих преимущественно противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим, антиагрегационным действием (Насонов Е.Л., 2000, 2001). В настоящее время в класс НПВП входит около 20 лекарственных средств, которые по химической структуре подразделяются на несколько групп: производные салициловой, индоловой, гетероакрилуксусной, пропионовой, энолиевой кислот и др. (Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., 2007). Наряду с ревматическими заболеваниями НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех разделах медицины. Ежегодно врачи во всем мире выписывают более 60 млн. рецептов. Однако реальное число пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как многие препараты этой группы разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных форм (Brooks P.M., 1998). Каждый 3-й житель нашей планеты использует НПВП. Особенно возрастает потребность в НПВП у лиц пожилого возраста, нередко имеющих сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы, требующие постоянного приема медикаментов для их лечения (Насонов Е.Л., 2002; Chan, F.K., 2004). В настоящее время ацетилсалициловая кислота - один из самых известных и широко применяемых лекарственных препаратов, в том числе с профилактическими целями - при ишемической болезни сердца. В многочисленных исследований показано, что многие опухоли в том числе рак толстой кишки, молочной железы, предстательной железы, легких характеризуется более высоким уровнем медиаторов воспаления-простгландинов (ПГ), чем нормальные ткани (Altorkin К., Dannerberg A.J., 2004, Arun В., Goss P.,2004). Синтез простгландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты катализируется циклооксигеназой (ЦОГ).
Открытие J. Vane (1998) двух форм ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 -изменило представление о механизме действия нестероидных противовоспалительных лекарственных препаратов. Изофермент ЦОГ-1 экспресируется постоянно и отвечает за выработку ПГ, участвующих в защите слизистой оболочки (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), регуляции функций тромбоцитов и почечного кровотока. Угнетение активности ЦОГ-1 приводит к нарушению синтеза простгландинов в слизистой оболочке желудка (СОЖ), тогда как угнетение активности изомера ЦОГ-2 определяет противовоспалительные свойства НПВП.. Кроме того, ингибирование ЦОГ-1 тромбоцитов обуславливает нарушение их функции, обуславливающую высокую частоту желудочно-кишечных кровотечений при лечении НПВП (Зиганшина Л.Е., Зиганшин А.У., 1994).
По данным литературы в реализации ульцерогенных свойсв НПВП могут участвовать и другие механизмы: снижение кровотока в СО желудка, уменьшение выработки слизи и бикарбонатов, стимуляции секреции соляной кислоты и продукции пепсиногена, способность НПВП вызывать апоптоз эпителиальных клеток, повышать образование свободных радикалов, фактора некроза опухоли, увеличивать хемотаксис нейтрофилов (Шептулин А. А., 2001;Ахмедов В.А., Винжегина В. А., Судакова А. Н., Розенблит Е.И., 2007; Fiorucci S., Antonelli Е., Morelli А., 2001; Fiorucci S., Antonelli Е., Distrutti Е. et al., 2005).
Изофермент ЦОГ-2 (кроме головного мозга) в здоровых тканях отсуствует, его экспрессия активируется при воспалении цитокинами. Стимуляция ЦОГ сопровождается образованием свободных радикалов, активирующих протоонкогены FOS, МУС и JUN, которые стимулируют пролиферацию и ускоряют онкогенез. Следовательно, можно предположить, что НПВП, ингибирующие ЦОГ эффективны в профилактике рака. Кроме того, НПВП ингибируя ЦОГ-1 и ЦОГ-2, повышают частоту апоптоза и тормозят прорастание кровеносных сосудов в опухолевую ткань (Шимановский Н.Л., 2006; Gately S., Li W.W.,2004; Koehne, R.N. Dubois, et al., 2004).
Ведущий механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклоогиназы-фермента, регулирующие биотрансформацию арахидоновой кислоты в простгландины, а также другие эйкозаноиды - тромбоксаны (тромбоксан Аг) и простациклин (простагландин). Ингибиция ЦОГ-2 один из важных механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а подавление ЦОГ-1 - как механизм предупреждения их побочных эффектов (Dewite D.L., Meade Е.А., 1993; Boelsterli S.G., 2002; Simon D.L.et al., 2004; Caponi M.L., Jaconelli S., Scinle M.G., 2004). Тем не менее, несмотря на клиническую эффективность, применение НПВП имеет свои ограничения. Это связано с тем, что даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводить к развитию побочных эффектов.
Важнейшей патологией, индуцированной НПВП, является НПВП-гастропатия- определяемое при эзофагодуоденоскопии повреждение СО верхних отделов ЖКТ с развитием геморрагии, эрозий, язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК) и угрожающих жизни осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение и перфорация. НПВП являются наиболее используемыми препаратами в клинической практике и в повседневной жизни. НПВП-гастропатия приобрела значение не только медицинской, но и социальной проблемы (Каратеев А.Е., 2006).
Основные свойства нестероидных противовоспалительных препаратов
Клинически значимые повреждения ЖКТ развиваются не у всех пациентов, принимающих НПВП. По данным американских страховых компаний 20,1% пациентов принимающих, нестероидные противовоспалительные препараты имеют один или более факторов риска развития кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки (сопровождающиеся диспепсией или бессимптомные) обнаруживаются при эндоскопическом исследовании практически у 40% больных, длительно принимающих НПВП. По данным А.Е.Каратеева, В.А.Насоновой (2000), частота выявлений эрозивно-язвенных изменений у больных, наблюдавшихся в клинике Института ревматологии РАМН и принимающих НПВП на момент гастроскопии, составила 33,8%.
При назначении НПВП необходим тщательный сбор анамнеза, обследование пациента перед назначением препаратов, информирование его об особенностях побочных действий препаратов. Первичная профилактика НПВП-гастропатии с учетом наличия и значимости факторов риска - наиболее рациональная тактика врача.
Факторы риска развития НПВП-гастропатии разделены на установленные и возможные (Насонов Е.Л., 2000;Wolfe M.M.,Lichtenshtein D. R.,Singh G.,1999). К установленным факторам риска относятся: пожилой возраст, гастродуоденальные язвы или желудочно-кишечные кровотечения и прочие гастроэнтерологические болезни в анамнезе, сопутствующие заболевания и синдромы (артериальная гипертензия, сердечная, печеночная, почечная недостаточность), прием препаратов (ингибиторов АПФ, диуретиков), совместный прием антикоагулянтов, глюкокортикоидов или других НПВП, прием высоких доз НПВП, длительность НПВП-терапии менее 3 месяцев, применение НПВП с длительным периодом полувыведения и ЦОГ-1 неселективных (Lee Н. L., Han D. S., Kim J. В., et al., 2004).
К возможным факторам риска НПВП-гастропатии относятся: женский пол, наличие ревматоидного артрита, курение, употребление алкоголя, инфекция Helicobacter pylori (дискутабельно).
Одним из наиболее важных факторов риска формирования НПВП-гастропатий является пожилой возраст (Муравьев Ю.В., Роденска-Лоповок С.Г, Каратеев А.Е., 1997; Lee Н L., Han D. S.} Kim J. В. et al., 2004). Данный факт объясняется вовлечением атеросклероза в патогенез формирования язвенных дефектов у пожилых людей при НПВП-гастропатии (Ивашкин В.Т., 1994; Yakabi К., Kamiichi Н., Ohno S. et al., 2004). Так в случае наличия у пациента пожилого возраста язвенного анамнеза, при необходимости назначения НПВП надо комбинировать ЦОГ-2 ингибитор с ингибиторами протонной помпы (И1Ш). Надо помнить о том, что у пожилых пациентов чрезвычайно легко возникают токсические эффекты НПВП, осложненные НПВП-индуцированные желудочные кровотечения. Повышенный риск развития НПВП-гастропатии в пожилом возрасте связан с наличием ряда сопутствующей патологии в этом возрасте, по поводу которой назначаются НПВП, приемом других лекарственных препаратов, усиливающих их отрицательное воздействие на слизистую оболочку желудка. Следовательно, терапия, НПВП в пожилом возрасте должна назначаться по строгим показаниям с учетом факторов риска. Пол сам по себе не является фактором риска, но женщины более часто употребляют НПВП, поэтому у них чаще, чем у мужчин возникают эрозивно-язвенные поражения СОЖ.
Важным фактором риска развития НПВП-гастропатии является наличие в анамнезе язвенной болезни ДПК, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, стриктуры пищевода, цирроза печени, поражений пищевода при системной склеродермии, гипертонической болезни в сочетании с ишемической болезнью.
Отмечено, что риск возникновения осложнений НПВП-гастропатии повышается при сочетанном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС). При применении доз НПВП в 1,5 раза превышающих стандартные, эрозивно-язвенные поражения СО желудка возникают в 2,8 раза, а при превышении дозы в 3 8 раз чаще. Продолжительность приема НПВП- имеет определенное значение в развитии НПВП-гастропатии. Чаще эрозивно-язвенные поражения возникают в первый месяц применения НПВП, затем риск снижается и остается стабильным на протяжении нескольких лет (Насонов А. Е., 2003; Васильев Ю. В., 2003). Вероятность возникновения НПВП-гастропатии возрастает у курящих лиц и злоупотребляющих алкоголем, что потверждается более частым выявленным положительной реакции на скрытую кровь в кале после одновременного приема НПВП и алкоголя, а также в более частом возникновении осложнений НПВП-гастропатии (перфораций, кровотечений) при сочетании таких факторов, как прием НПВП, курение, злоупотребление алкоголем (Мс Carty, 1999).
Клинико-анамнестическая характеристика обследованных групп
Собственные наблюдения охватывают период с 2004 по 2006 год. Набор материала проводился на базе МУЗ ГБ № 2 « КМЛДО» (главный врач Пенжоян Г.А.) и в лаборатории дооперационной реабилитации кафедры абдоминальной хирургии и гастроэнтерологии ФПК и ППС (заведующий кафедрой - профессор, заслуженный деятель науки доктор медицинских наук Оноприев В.И.).
В исследование, состоявшее из двух этапов были включены 174 пациента с остеоартрозом (124 женщины, 50 мужчин), принимавшие НПВП с различной степенью селективности более 12 недель. Средний возраст исследуемых пациентов составил 62± 6,65 года.
На первом этапе работы нами для определения частоты встречаемости побочных реакций со стороны ЖКТ, индуцированных приемом НПВП среди больных с остеоартрозом, получавших НПВП проводился тщательный опрос, сбор анамнеза и эзофагодуоденоскопия с прицельной биопсией по показаниям (метаплазия слизистой оболочки пищевода, язвы, эрозии желудка). У 41(23,6%) пациента, принимавших неселективные НПВП (н-НПВП) были выявлены геморрагии, эрозии, язвы СОЖ. Для достижения репрезентативности выборки, нивелирования влияния дополнительных факторов на результаты, из исследования исключались больные сопутствующими злокачественными онкологическими заболеваниями, воспалительными процессами в фазе обострения, пациенты длительно, принимающие иммуносупрессивную терапию по поводу сопутствующей патологии. Распределение обследованных пациентов по нозологическим формам представлено в табл. 1.
Опрос показал, что 104 (59,8%) больных, принимавших н-НПВП, предъявляли жалобы на боли в животе и/или диспепсические расстройства, при этом боли в эпигастральной области отмечаются у 59,8% пациентов, симптомы диспепсии - изжога (25,3%), тошнота (7,5%), отрыжка (19,5%), реже - рвота (1,7%). Реже наблюдаются симптомы кишечной диспепсии -метеоризм (20,7%). Более 50%» больных при появлении симптомов диспепсии не обращались к врачу, а с целью купирования симптомов диспепсии самостоятельно коррегировали диету (22,4%) или эпизодически-, принимали невсасывающиеся антациды (24,7%), при этом 39 (22,4%) пациентов не связывали появление жалоб со стороны ЖКТ с приемом НПВП и не были предупреждены врачом возможности их появления. Как известно частота развития НПВП-гастропатии зависит от селективности НПВП. Нами изучалась частота приема НПВП с различной степенью селективности, предшествующей обследованию. Данные представлены в табл.3.
Как следует из таблицы 3 наиболее часто из неселективных препаратов применялся диклофенак (56,3%), напроксен (6,9%), остальные неселективные НПВП -3,5%о, из селективных - целебрекс (18,4%), мовалис-11,5%, нимесулид-3,4%.
На втором этапе исследования с целью выявления клинико-функциональных особенностей и факторов риска развития НПВП-гастропатии осуществлялось углубленное исследование 41 пациента, принимавших диклофенак 150 мг/сутки с НПВП-гастропатией, выявленной при ЭФГДС.
Группу сравнения составили 40 пациентов, принимавших диклофенак 150 мг в сутки и 20 пациентов, принимавших селективные НПВП (целебрекс) 400 мг в сутки без развития НПВП-гастропатии более 12 недель. Контрольная группа состояла из 15 практически здоровых добровольцев, с эндоскопически интактной- СОЖ отсуствием клинических, биохимических, иммунологических показателей патологии верхних отделов ЖКТ. Представители контрольной группы рандомизированы по полу и возрасту с обследуемым контигентом.
Диагностика НПВП-гастропатии основывалась на комплексной оценке анамнеза, жалоб и ЭФГДС. Патогномичным признаком НПВП-гастропатии являлось обнаружение патологии верхних отделов ЖКТ, возникающей в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующейся развитием геморрагии, эрозий, язв (Насонов Е.Л., КаратеевА.Е., 2007).
Верификацию НПВП-гастропатии осуществляли на основании эндоскопических и морфологических критериев (Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков А. А., 1998; Kimmay М., 1998). Диагноз гастропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами основывался на результатах комплексного обследования пациентов (жалоб, данных физикального, лабораторного, инструментального исследований) в соответствии с классификацией МКБ-10 (Калягин А.Н., 2002).
На основании поставленного диагноза и в соответствии с задачами исследования все пациенты были разделены на 3 группы: I группа- больные с НПВП-гастропатией (п=41) II группа - больные без НПВП-гастропатии (п=60) III группа-контролтьная (п =15)
Всем пациентам выполнялись общеклинические исследования, включающие общий анализ крови, мочи, биохимические исследования, определение Н. pylori, лептина, ЭКГ, рентгенографию суставов, легких, эзофагодуоденоскопию с прицельной биопсией слизистой оболочки желудка, ультразвуковое исследование печени, поджелудочной железы, селезенки. Распределение больных по группам представлено в табл. 4.
Клинико-эндоскопические критерии гастропатии,индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами с различной степенью селективности
92Характерным нарушением функции почек на фоне приема НПВП является снижение почечной фильтрации с небольшим повышением уровня креатинина. Эти изменения по данным литературы возникают в первые недели приема НПВП, на фоне снижения дозы НПВП или полной отмены полностью обратимы (Whelton A., Hamilton C.W., 1991; Schlondorff D., 1993;Weir M:, 2002). По нашим данным при НПВП-гастропатии стеатогепатит встречается в 39%, случаев, что сопастовимо с данными отечественных и зарубежных авторов (Каратеев А.Е., Насонова В.А. 2004, Borsterlel U., 2002). Негативное влияние неселективных НПВП на функцию почек и состояние печени необходимо учитывать при определении тактики лечения и диагностики-НПВП-гастропатии.
Результаты сопоставления клинико-эндоскопических и лабораторных критериев могут быть иллюстрированы следующими индивидуальными наблюдениями:
Больная М. 70 лет, в ноябре 2005 года обратилась с жалобами на боли в тазобедренных суставах, возникающие в конце дня, боль возникает после механической нагрузки и уменьшается в покое. Также в течение последних двух месяцев беспокоят боль в эпигатральной области натощак, изжога. В течение 3 лет страдает остеоартрозом тазобедренных суставов; лечение получала нерегулярно. Последние два месяца регулярно принимает диклофенак по 150 мг в сутки с положительным эффектом. Направлена на обследование и лечение. Не курит, алкоголь не употребляет. Аллергический анамнез не отягощен.
Объективно: общее состояние удовлетворительное. В легких - дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы сердца в пределах возрастной физиологической нормы, тоны ясные, ритмичные. Частота сердечных сокращений - 72 в мин. АД -130/70 мм рт. ст. Язык влажный, умеренно обложен у корня. Живот мягкий, умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии. Печень и селезенка не увеличены, границы печени по Курлову: 9x8x7 см.
Общий анализ крови: Эритроциты — 3,0 10 , Гемоглобин -11,90 г/л, Лейкоциты — 8,81 109, палочкоядерные нейтрофилы - 3 , сегментоядерные нейтрофилы- 62, эозинофилы -1,90, лимфоциты- 27,5, моноциты - 13,3, тромбоциты -280 109, СОЭ - 25 мм/час. Гематокрит - 34,5%, тромбокрит-0,37, PDW-10,6 f I, MCV-77,6 f I, RDW-15,20%. Фибриноген 3,60 г/л, антитромбин-76%, фибринолиз -150,00, ПТВ-12 с, АПТВ-38 с, РФМК 15,2 г/100 мл.
Лептин-53,43 ед/100 мл. С целью выявления инфицированности скрининговым методом ИФА определены AT Ig G Н. Pylori-2,3 Е/мл. При гистологическом методе исследовании биоптата СО определено слабое (+) инфицирование H.pylori. Рентгенография тазобедренных суставов: остеофиты головки бедренной кости и вертлужной впадины, суставная щель не изменена. ЭГДС: Пищевод свободно проходим. Желудок натощак содержит умеренное количество секреторной жидкости и слизи. Слизистая желудка умеренно гиперемирована. В антральном отделе желудка - язва 1 см в диаметре, без воспалительного вала. Луковица двенадцатиперстной кишки не изменена. Слизистая луковицы без патологии. Взята биопсия из антрального отдела желудка. Заключение: Поверхностный гастрит. Язва антрального отдела желудка. Морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки антрального отдела желудка: гастрит с поражением желез без атрофии, фовеолярная гиперплазия поверхностного эпителия, отек, пролиферация гладкомышечных клеток в собственной пластинке, умеренная лимфо плазмоцитарная инфильтрация, H.pylori- —до 20микробных тел в поле зрения, s На основании клинико-рентгенологических и эндоскопических данных выставлен диагноз: Остеоартроз тазобедренных суставов II стадия. НПВП-гастропатия. Язва антрального отдела желудка (по МКБ-10 кодировка диагноза-Y.45.3/K 26).
Больной Г. 72 года в августе 2005 года обратился с жалобами на боли в коленных, голеностопных суставах, в мелких суставах кистей механического характера после нагрузки и уменьшающиеся в покое. В течение 5 лет страдает полиостеоартрозом с преимущественным поражением: крупных суставов, ревматоидным артритом1 с преимущественным поражением-мелких суставов кистей и- стоп. Лечение получал нерегулярно. Последние два месяцеца принимал целебрекс по 400мг в сутки и препарат «Артра» по капсуле 1 раз в сутки с положительным эффектом: Направлен на обследование и- лечение. Курит 45 лет, выкуривает больше 20 сигарет в сутки, умеренно употребляет крепкие алкогольные напитки ( 50 мл в сутки). В анамнезе резекция желудка в 2001 году по поводу желудочно-кишечного кровотечения на- фоне приема диклофенака, гипертоническая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких. Аллергический анамнез не отягощен. Принимает постоянно.ингибиторы АПФ (моноприл 10 мг/сутки).
Объективно: общее состояние удовлетворительное. В легких" - дыхание жесткое, единичные сухие хрипы. Границы сердца в пределах- возрастной физиологической нормы, тоны приглушены, ритмичные. Частота - сердечных сокращений - 62 в мин. АД -110/70 мм рт. ст. Язык влажный умеренно обложен у корня. Живот мягкий, умеренно болезненный при пальпации в эпигастрии. Печень и селезенка не увеличены, границы печени по Курлову: 9x8x7 см.
Индекс Лейкена - 5 баллов. Интенсивность боли по ВАШ - 40 мм. Масса тела 90 кг, рост-175 см, индекс массы тела 29,4. Общий анализ крови: Эритроциты - 3,1 10 , Гемоглобин -11,90 г/л, Лейкоциты — 8,15 109, палочкоядерные нейтрофилы - 3", сегментоядерные нейтрофилы- 61,6, эозинофилы -6,40, лимфоциты- 22,10, моноциты - 9,70,- тромбоциты -239 109, СОЭ - 25 мм/час. Гематокрит - 39,5%, тромбокрит-0,25%, PDW-14,3 f I, MCV-82,5 f I, RDW-12,8%.
