Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Поражения печени при хроническом лимфолеикозе/ лимфоме из мелких лимфоцитов (обзор литературы)
1.1. Эпидемиология хронического лимфолейкоза/ лимфомы из мелких лимфоцитов 10
1.2. Этиология хронического лимфолейкоза/ лимфомы из мелких лимфоцитов 11
1.3. Морфология, молекулярная биология и цитогенетика хронического лимфолейкоза/ лимфомы из мелких лимфоцитов 14
1.4. Иммунофенотип В - хронического лимфолейкоза/лимфомы из мелких лимфоцитов 16
1.5. Генетические признаки при В - хроническом лимфолейкозе/лимфоме из мелких лимфоцитов 17
1.6. Клинические проявления и стадирование хронического лимфолейкоза/ лимфомы из мелких лимфоцитов 19
1.7. Поражение печени при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из мелких лимфоцитов 21
Глава 2. Материалы, методы и объект исследования
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 34
2.2.1. Методы стадирования В - хронического лимфолейкоза/лимфомы из мелких лимфоцитов 40
2.2.2. Методы исследования печени 45
2.2.3. Лабораторная диагностика вирусных гепатитов ВиС 47
2.2.4. Методы исследования системы крови и костномозговогокроветворения 48
2.2.5. Иммунологические методы исследования 49
2.2.6. Методы морфологического исследования 51
2.2.7. Аутопсийное исследование 53
2.2.8. Методы статистической обработки результатов исследования 53
Глава 3. Клинические особенности поражения печени при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из мелких лимфоцитов (результаты собственных исследований) 56
Заключение 86
Выводы 94
Практические предложения 94
Приложение 96
Список литературы 108
- Этиология хронического лимфолейкоза/ лимфомы из мелких лимфоцитов
- Поражение печени при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из мелких лимфоцитов
- Методы стадирования В - хронического лимфолейкоза/лимфомы из мелких лимфоцитов
- Клинические особенности поражения печени при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из мелких лимфоцитов (результаты собственных исследований)
Этиология хронического лимфолейкоза/ лимфомы из мелких лимфоцитов
Этиология ХЛЛ/ЛМЛ окончательно не изучена. Предположения о возможной роли факторов внешней среды, таких как ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излечение не подтвердилось [50,107]. Убедительных данных о вкладе генетического компонента в заболеваемость ХЛЛ/ЛМЛ не получено, хотя и отмечена тенденция к увеличению частоты болезни у близких родственников, а так же ухудшение течения и начало болезни в более раннем возрасте в каждом новом поколении, с увеличением частоты аутоиммунных расстройств у родственников пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ [51,54,58,65,68,105,113]. Одновременно с этим необходимо отметить, что ХЛЛ является самой частой формой лейкоза у родственников как по горизонтальной, так и по вертикальной линии [68], причём в тех семьях, где есть несколько больных ХЛЛ, обнаруживаются здоровые родственники со свойственным этому заболеванию снижением количества гамма - глобулинов и угнетением способности лимфоцитов к бласттрансформации [84,196].
Онкогенез - процесс, на который влияет множество факторов, в том числе, вероятно, генетические и инфекционные. Считается, что в развитии до 15% опухолей этиологическая роль принадлежит вирусам. В последнее время в литературе активно обсуждается вопрос о возможной роли вирусов гепатита В и С в этиологии неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности [86]. Выявлено что вирусы гепатита обладают тропностью не только к ткани печени, но и обнаруживаются в костном мозге, лейкоцитах крови [123]. Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) был обнаружен в лаважной жидкости, клетках костного мозга, ткани слюнных желёз, эпителии желудка и тонкой кишки, почечных клубочках [1]. "Плюс" и "минус" цепи ДНК вируса гепатита С (HCVRNA) обнаружены в ткани лимфоидной опухоли, поражающей околоушную слюнную железу [73]. HCVRNA и антигены вируса гепатита С (HCV) выявлены в лимфоидных клетках лимфатических узлов у больных хроническим гепатитом С со смешанной криоглобулинемией (СК) и частой при этом заболевании доброкачественной лимфаденопатией [179]. Заслуживают внимания наблюдения, касающиеся обнаружения HCVRNA в сыворотке крови, в В-лимфоцитах больных макроглобулинемией Вальденстрема [71,180], в слизистой желудка [72], а также сочетания HCV-инфекции и множественной миеломы [71, 150], других В-клеточных опухолей [71]. В основе патогенеза вирусных гепатитов лежит иммунная реакция организма на внедрение чужеродного агента. На выведение вируса из клеток организма, инфицированных им направлен каскад реакций включающий уровни фракций СЗ, С5 компонентов комплемента, образование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), фагоцитарная активность лейкоцитов [13]. Гепатотропные вирусы могут обусловить системную активацию макрофагов и постоянную продукцию провоспалительных цитокинов, биологические эффекты которых включают развитие лихорадки, синтез острофазных белков, активацию лимфоцитарного звена иммунитета, стимулирующее или ингибирующее влияние на гемопоэз. Дисфункция макрофагальной системы и аномальная продукция цитокинов могут быть ведущим звеном в патогенезе гемодепрессий и лейкемоидных реакций у больных с хроническим вирусным гепатитом [15,19,123]. В этом же плане в литературе обсуждается вопрос сочетания саркоидоза печени [88], синдрома Фелти [53] и лимфомы.
Отмечено, что количество больных лимфопролиферативными заболеваниями среди пациентов страдающих хроническими заболеваниями печени значительно выше, чем в обычной популяции, в связи с чем, ряд авторов полагают, что такое сочетание - не просто совпадение, в механизм патогенеза могут быть вовлечены иммунные процессы [10, 136]. И наоборот, среди больных страдающих В - клеточными лимфопролиферативными заболеваниями, повышено число инфицированных HCV и (HBV). По некоторым данным количество инфицированных НСV среди больных ИНХЛ колеблется от 8,1 до 20 и даже 44,4%, а инфицированных HBV - от 7 до 37%, что достоверно выше, чем в общей популяции [67,86,123,125,145,178,195,203]. При анализе вариабельных участков тяжёлых и лёгких цепей рецептора иммуноглобулина у пациентов с HCV ассоциированными с НХЛ, выявлено что комплиментарно детерминированные регионы (CDR3) как лёгких так и тяжёлых цепей демонстрируют высокое сходство с антителам ревматоидного фактора, которые были найдены при смешанной криоглобулинемии, что предполагает общую антигенную стимуляцию как при смешенной криоглобулинемии, так и в лимфомогенезе индуцированном HCV. Кроме того, установлено, что HCV Е2 протеин - это один из хронических антигенных стимуляторов вовлечённых в процесс лимфомогенеза [70]. В некоторых исследованиях встречаются данные о том, что при вирусном гепатите С, core протеин регулирует с-тус транскрипцию, и вместе с BCL-2 участвует в лимфомогенезе [105]. Особого внимания заслуживают сообщения о связи некоторых лимфопролиферативных опухолей со смешанной криоглобулинемией (СК) II типа (в основе которой лежит индуцированная вирусом доброкачественная пролиферация клона В-лимфоцитов) которая была известна еще до идентификации HCV. В настоящее время установлена высокая частота HCV-инфекции у больных, имеющих смешанную криоглобулинемию II типа и/или моноклональную иммуноглобулинопатию [150], с трансформацией у части таких больных доброкачественной лимфоидной пролиферации в злокачественную [81,162]. Развитие В-клеточной НХЛ наблюдается у 13—38,7% больных СК, сочетающейся с HCV-инфекцией [162], а среди пациентов с НХЛ HCV-инфекция выявляется в 16— 34% случаев, что значительно превышает этот показатель в общей популяции [71,81,149,197]. Таким образом, HBV и HCV рассматриваются в настоящее время как потенциально онкогенные вирусы (механизм их онкогенного действия до конца не изучен), являющиеся одним из этиологических факторов В - клеточных лимфопролиферативных заболеваний. А последние находки возможности фиксации HCV на CD81, ещё более увеличивают вероятность участия этих вирусов в лимфомогенезе. Впрочем, ряд авторов полагает, что влияние HCV на лимфомогенез так же зависит от расовых, генетических и регионарных особенностей популяции, что подтверждается отсутствием повышения числа инфицированных HCV среди страдающих В - клеточными лимфомами в некоторых регионах мира [158,185]. В литературе активно обсуждается роль вирусного гепатита и терапии интерфероном в патогенезе первичной лимфомы печени [175]. Требуются дальнейшие исследования, которые смогли бы охарактеризовать взаимоотношения между HCV и В - лимфоцитами и выявили бы факторы, которые могут быть вовлечены в многоступенчатый процесс, ведущий к клональной лимфоидной пролиферации у пациентов с HCV [100,117].
Поражение печени при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из мелких лимфоцитов
Поражение органов брюшной полости и лимфатического аппарата -один из ведущих признаков многих злокачественных заболеваний системы крови [61]. НХЛ относятся к группе онкологических заболеваний при которых часто возникает метастатическое поражение печени [133]. По клиническим данным 52,3% гемобластозов протекает с поражением печени, при патоморфологическом обследовании - 57 %. Особенно часто среди больных острым лейкозом (41% и 61,1 % соответственно), хроническим миелолейкозом (64,9% и 75,3% соответственно), хроническим лимфолейкозом (65,5% и 75,0%). При других вариантах злокачественных лимфом поражение печени реже: (51,5% и 46,1%) -агрессивные лимфомы, (34,7% и 48,9%) - лимфогранулематоз [22]. При лимфоме мантийной зоны при первичном обследовании у 20% больных выявляется вовлечение печени [202]. Поражение печени при ИНХЛ - один из самых неблагоприятных прогностических факторов [160]. Сочетание ИНХЛ с амилоидозом печени, как правило утяжеляет прогноз заболевания [89].
Многие авторы указывают на то, что первичное поражение печени лимфопролиферативными заболеваниями как у взрослых, так и у детей встречается редко [64,91,98,121,152,177,190,200]. Вовлечение печени происходит зачастую как следствие генерализации опухолевого процесса, когда одновременно с поражением печени происходит поражение лимфатических узлов, лёгких, сердца, головного и костного мозга [63,98,192]. Специфические изменения в печени констатируются у 80% больных ХЛЛ и выражаются наличием лимфоидной инфильтрации, клеточный состав которой аналогичен составу селезенки и костного мозга. Клетки лимфоидной природы локализуются в области глиссоновой сумки, в перипортальных соединительно-тканных тяжах, стенках вен, капиллярах. Очень часто выявляется портальная лимфоидная инфильтрация. Так протекают, как правило, лимфомы низкой степени злокачественности, причём это могут быть как Т - клеточные, так и В - клеточные лимфомы [98]. В большинстве клеток печеночной паренхимы выявляются значительные морфофункциональные изменения. Отмечается наличие зернистой, вакуольно-капельной и жировой дистрофии гепатоцитов [6]. Поражение печени может протекать с симптомами гепатита, и сопровождается лихорадкой, желтухой, гепатомегалией или гепатоспленомегалией, повышением уровня печёночных ферментов, особенно щелочной фосфатазы и билирубина. Пальпаторно, лимфаденопатия может отсутствовать. Диагноз лимфомы в таких случаях часто ставится лишь при аутопсии [98]. Поражение печени иногда сопровождается повышением уровня общего билирубина, с преобладанием связанной фракции, активности АЛТ, отклонение от нормы печеночных проб (тимоловой, сулемовой, формоловой), снижением протромбинового индекса [6]. По УЗИ отмечается снижение эхогенности печени, иногда обнаруживают поля резко обедненные эхо-структурами, а звукопроводимость их повышена. Это обусловлено инфильтрацией печени клетками лимфоидного ряда [7]. При прогрессировании ХЛЛ эхогенность печени возрастает. Это связано с разрастанием в печени соединительной ткани и ее фиброзом [7].
По данным C.S.Graef и соавт. (1979) увеличение селезенки и печени, и изменение их эхоструктуры коррелирует со стадией опухолевого процесса [93]. При аутопсийном обследовании у всех больных подтверждается увеличение печени и селезенки (превышение массы при ХЛЛ в среднем на 600-800 г); при микроскопическом исследовании - лимфоидная метаплазия селезенки и печени, сопровождаемая стиранием рисунка органа [6]. В редких случаях массивное увеличение лимфатических узлов может вызвать обструкцию желчевыводящих путей [5]. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) часто отмечаются изменения желчного пузыря при ХЛЛ [9]. У 28,6% больных он уменьшен в размерах, у 30% сдавлен увеличенными абдоминальными лимфатическими узлами, у 54,6% больных контуры пузыря деформированы, у 14,3% больных ХЛЛ в полости пузыря выявляются конкременты [5]. Часть этих изменений объясняется лимфоидной инфильтрацией стенки пузыря, что подтверждается наличием корреляции между длительностью течения заболевания и толщиной стенки [5]. Желчный пузырь при гемобластозах подвергается изменениям и в результате присоединения воспаления, что подтверждается обнаружением 2 - 3 и более характерных эхографических критериев воспалительного процесса в желчном пузыре у 34,3% больных ХЛЛ. У этих больных определяется болезненность при пальпации и другие клинические симптомы [8]. Также высока частота желчно-каменной болезни у больных ХЛЛ. Одной из причин ее возникновения является нарушение секретомоторной функции желчевыводящей системы вследствие сдавления увеличенными лимфатическими узлами пузыря и протоков. Нарушение моторной функции билиарной системы и пассажа желчи ведет к застою и камнеобразованию [5]. Поэтому выявленное утолщение и уплотнение стенки желчного пузыря при отсутствии хронического холецистита и желчнокаменной болезни могут служить у больных ранними признаками лимфоидной инфильтрации [5]. Так, увеличение толщины стенки желчного пузыря более 3,5 мм считается критерием поражения желчного пузыря. У больных ХЛЛ этот показатель до 6,0±0,3 мм, что связано со значительной инфильтрацией клетками лимфоидной природы и разрастанием соединительной ткани [7].
Вообще, выявление поражения печени при ХЛЛ/ЛМЛ связано с определёнными трудностями, что обусловлено тем что, как правило, поражение печени при лимфоме - диффузное, а очаговое поражение встречается значительно реже [90,98,199]. Узловое поражение часто воспринимается, как метастатическое поражение печени, и правильный диагноз ставится на аутопсии [188]. Большую роль в стадировании опухолевого процесса, а так же в выявлении поражений печени играет компьютерная томография, что в конечном итоге сказывается на правильном планировании лечения [146]. Не выявлено специфических признаков поражения печени при лимфомах как при УЗИ, так и при КТ и магнитно - резонансной томографии (МРТ) [87]. У больных со стажем заболевания до одного года при УЗИ паренхима печени характеризуется как нормальная или диффузно пониженная, реже отмечается зернистость ее структуры. У части больных в паренхиме обнаруживаются участки пониженной эхогенности. Размеры портальных сосудов и их дыхательная подвижность не отличается от соответствующих показателей в контрольной группе, при допплерографии изменений кровотока не обнаруживается, за исключением снижения объемной скорости кровотока печеночной артерии в 1,6 раза по сравнению с контрольной группой. Увеличение лимфатических узлов, обычно, обнаруживается у всех больных. Если анамнез заболевания превышает год, то у больных отмечается увеличение размеров печени, селезенки, лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства. Паренхима печени нормальной или повышенной эхогенности, в отдельных случаях пониженной. Отмечается очаговый фиброз перипортальных зон. Так же отмечается увеличение размеров верхней брыжеечной, селезеночной, портальной вен. Достоверных изменений кровотока при допплерографии не обнаруживается, кроме возрастания средней скорости в печеночной артерии в 1,3 раза и скорости кровотока в 1,2 раза по сравнению с контрольной группой. Портальная гипертензия обнаруживается у 10% больных [40]. Отмечается, что помимо масс - эффекта, окклюзии и смещения сосудов, признаком опухолевого поражения печени при КТ и МРТ, может служить немотивированное расширение её сосудов [44]. МРТ так же может быть использована в процессе диагностики поражения печени при лимфопролиферативных заболеваниях [87,95,137,189]. Причём, как показывают исследования, наиболее информативными оказываются ТІ взвешенные MP изображения [184]. Особый интерес представляет применение магнитно-резонансной томографии в выявлении очаговых поражений диаметром менее 20-10 мм. Для увеличения чувствительности метода и сокращения времени исследования применяются контрастные парамагнитные вещества на основе гадолиния. При гемангиомах отмечается быстрое глыбообразное усиление интенсивности сигнала на первых минутах после введения контраста, с восстановлением первоначальной интенсивности к 10 - 15 минутам. При метастатическом поражении накопление препарата наблюдается в более поздние сроки - на 6 - 7,5 минутах, вначале усиление отмечается по периферии очагов и выглядит менее четким, чем при гемангиомах. У пациентов с кистами печени не отмечается усиления изображения очага [99].
В литературе есть указания на высокую информативность биопсии печени, однако точные показания к её проведению у больных лимфопролиферативными заболеваниями до конца так и не определены. В случае изолированного первичного поражения печени, особенно информативным бывает тонко - игольная биопсия печени [152]. При этом использование меченых 111 In моноклональных антител, в частности к эозинофильной пироксидазе, в диагностике поражений печени не всегда эффективно, в связи с их неспецифическом накоплении в паренхиме нормальной печени. Ранняя диагностика вовлечения печени, которая может быть осуществлена при помощи её биопсии [175], позволяет вовремя начать лечение и достичь хороших результатов [176].
Методы стадирования В - хронического лимфолейкоза/лимфомы из мелких лимфоцитов
Стадирование больных ХЛЛ/ЛМЛ включало обязательный объем обследования и исследования, выполняемые по отдельным показаниям. В объем обследования больных ХЛЛ/ЛМЛ включали:
- оценку жалоб, анамнеза;
- осмотр с подробным описанием по органам и системам,
лимфатических узлов в каждой области, миндалин, данных пальпации и измерения печени и селезенки;
- оценку общесоматического статуса по шкале ВОЗ;
- полный клинический анализ крови; клинический анализ мочи;
- биохимическое исследование крови;
- определение группы крови и резус-принадлежности; анализ крови на RW, ВИЧ-носительство, маркеры вирусных гепатитов;
- иммуноглобулины, ЦИК;
- коагулограмму; - рентгенографию органов грудной клетки;
- ультразвуковое исследование брюшной полости и периферических лимфатических узлов (с указанием размеров печени, селезенки, максимальных размеров лимфатических узлов в каждой области);
- компьютерную томографию органов грудной клетки, органов брюшной полости и таза;
- ЭКГ, эхокардиографию, исследование функции внешнего дыхания, фиброгастродуоденоскопию;
- биопсию лимфатического узла;
- трепанобиопсию и пункцию костного мозга;
- иммунофенотипирование.
Дополнительные исследования (ликвор, плевральный экссудат, биопсия экстранодальных поражений) выполняли по отдельным показаниям. Для квалифицированной оценки вовлеченности в патологический процесс экстранодальных областей консультировали больных с соответствующими специалистами: отолорингологом, невропатологом, окулистом.
Для интегральной оценки общесоматического статуса больных использовали шкалу Карновского (1948) в модификации Восточной Кооперативной Онкологической Группы (ECOG WHO, 1989). В соответствии с ней всех больных распределяли на 4 группы:
0: Может нести нормальную нагрузку без ограничений.
1: Ограничен в физической активности, но может лечиться амбулаторно и выполнять легкую работу.
2: Амбулаторный больной, способный полностью себя обслуживать, но утративший работоспособность; на ногах не менее 50% дневного времени.
3. Способен только к ограниченному самообслуживанию, прикован к постели или креслу более 50% дневного времени. 4. Полностью беспомощен, но может себя обслуживать, полностью прикован к постели или креслу.
В процессе наблюдения и лечения общесоматический статус больных мог изменяться.
Больных ХЛЛ в данной работе сталировали в соответствии со сталирующей классификацией K.Rai et al. (1975) [164].
По классификации Rai различают 5 стадий заболевания с указанием прогностического значения каждой, по классификации Binet — только три стадии заболевания, объединяя по сути 0 и I стадии Rai в одну стадию А, так же как III и IV стадии Rai в одну стадию С (табл. 8).
Стадию НМЛ определяли согласно классификационной системе стадирования Ann-Arbor [342,346]. В этой классификационной системе I-IV стадии НХЛ могут иметь дополнительные категории А и В. В-категория присваивается при наличии какого-либо из следующих признаков: немотивированное снижение массы тела более чем на 10% в течение 6 месяцев до диагностики заболевания немотивированное повышение температуры тела выше 38 С, профузные ночные поты.
Стадия I означает поражение единственного лимфатического региона (I) или локальное поражение единственного экстралимфатического органа (IE).
Стадия II означает поражение 2-х или более лимфатических регионов по одну сторону диафрагмы (II) или поражение одного экстралимфатического органа, или ткани и одного лимфатического региона на одной стороне диафрагмы (И Е).
Стадия III означает поражение лимфатических регионов по обе стороны диафрагмы (III), которые могут также сопровождаться локальным поражением экстралимфатического органа или ткани (III Е), поражением селезенки (III S), или того и другого (IIIS+E).
Стадия III означает поражение лимфатических регионов по обе стороны диафрагмы (III), которые могут также сопровождаться локальным поражением экстралимфатического органа или ткани (III Е), поражением селезенки (III S), или того и другого (IIIS+E).
Стадия IV означает диссеминированное (мультифокальное) поражение одной или более экстралимфатической ткани с или без ассоциированного поражения лимфатических узлов или поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных к органу) лимфатических узлов.
Выделяют клиническое стадирование (CS) и патологическое стадирование (PS); последнее основано на результатах инвазивных процедур.
Дополнительно обозначаются:
X - массивная опухоль (Bullky disease): расширение средостения более чем на 1/3 при выполнении рентгенографии органов грудной клетки в боковой проекции или размер опухоли более 10 см, по данным визуализирующих методов обследования.
Е - поражение экстранодальных органов и тканей. Поражение органов: легкие - L, плевра - Р, костный мозг - М, печень - Н, кости - О, мягкие ткани - D [34].
Рестадирование больных ХЛЛ/ЛМЛ выполняли по завершению программы лечения рутинно и в период ее осуществления в установленные сроки в объеме "стадирования". При необходимости выполняли биопсию опухоли (лимфатического узла). При вероятном распространении лимфомы на соответствующие органы решали все технические вопросы, связанные с проведением биопсии, а также дальнейшего динамического наблюдения за больным. Режим наблюдения: первый год - 4 раза в год, второй год - 2 раза в год, в последующем, пожизненно - 1 раз в год. В объем наблюдения включали: анамнез, физикальное обследование, лабораторные исследования, рентгенографию органов грудной полости, УЗИ пораженных регионов и органов брюшной полости. Компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, повторные биопсии - при необходимости.
Экстранодальные проявления лимфопролиферативного процесса, имеющие ряд специфических признаков, оценивали по КТ-картине с локализацией патологического процесса. При этом характер выявленных поражений соотносили с характером изменений в лимфатических узлах, селезенке, печени и костном мозге.
Клинические особенности поражения печени при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из мелких лимфоцитов (результаты собственных исследований)
Состояние гепатобилиарной зоны оценено у 344 больных ХЛЛ/ЛМЛ в ходе первичного обследования в госпитале по поводу основного заболевания и гистологического исследования аутопсийного материала печени у умерших пациентов из этой группы. Как известно, поражение печени всегда расценивается как диффузное экстранодальное распространение лимфомы.
Лимфоидное поражение печени по клиническим данным выявили в 58%. Медиана общей выживаемости больных ХЛЛ/ЛМЛ с клиническим поражением печени (критериями являются: первый - пальпаторное увеличение печени + увеличение уровня щелочной фосфотазы + двух других печеночных ферментов, второй - увеличение печени, выявленное методами визуализации + изменение одного (любого) печеночного теста) составила: от первых проявлений - 90 мес (п=197). Медиана общей выживаемости не отличалась от группы больных, без клинического поражения печени (п=147), от первых проявлений - 90 мес, (р=0,36) (рис. 3).
В 70 (90%) из 78 аутопсийных случаев ХЛЛ/ЛМЛ гистологически диагностировали лимфоидное поражение печени, при этом клинически данное поражение в 27 (39%) случаях не диагностировано. Из 8 аутопсийных случаев, когда лимфоидная инфильтрация выявлена не была, в 3 (37%), клинически она была диагностирована. Следует отметить, что у 3 (7%) из 45 больных с клиническим поражением печени в начале заболевания данное поражение на аутопсии не было диагностировано.
По данным секционного исследования при ХЛЛ/ЛМЛ печень плотноватая на ощупь, на разрезе светло-коричневого цвета. Иногда на поверхности и на разрезе встречали серовато-белые узелки величиной с просяное зерно и крупнее. При гистологическом исследовании эти узелки оказывались очагами разрастания клеток лимфоидной природы, главным образом по ходу разветвлений глиссоновой капсулы. В гепатоцитах обнаруживали дистрофические изменения (мутное набухание, жировая дистрофия).
При сравнении кривых выживаемости методом Каплан-Мейера по завершенным случаям ХЛЛ/ЛМЛ (п=145) отмечено, что в группе с лимфоидной инфильтрацией печени по клиническим данным медиана выживаемости от момента диагностики составила 45 мес, в отличие от группы без лимфоидной инфильтрации, где медиана - 55 мес. Различия статистически не значимы (р=0,43), однако отрицательная тенденция наблюдается.
При сравнении кривых выживаемости методом Каплан-Мейера по завершённым случаям с\без инфильтрацией печени на аутопсии, достоверных различий кривых выживаемости так же не обнаружено (р=0,28), медианы выживаемости от первых проявлений составили 48 и 35 месяцев соответственно (рис 4).
В то же время, при клинической картине поражения печени у больных ХЛЛ\ЛМЛ моложе 60 лет (п=78) медиана общей выживаемости от первых проявлений составила 130 мес, а от момента диагностики - 85 мес и практически не отличалась от медианы общей выживаемости больных моложе 60 лет без клинических даннных поражения печени (п=56); от первых проявлений - 102 мес, р=0,2; от момента диагностики - 135 мес, р=0,18).
Примером может служить история болезни больного К., 23 лет на период диагностики лимфомы из мелких лимфоцитов. Поступил с жалобами на тяжесть в правом подреберье, слабость. Болен в течение двух лет, когда без видимых причин начал худеть, снизилась толерантность к физическим нагрузкам. При обследовании на 12 месяце заболевания выявлялась анемия анемия, гепатоспленомегалия. Был диагностирован хронический гепатит, панкреатит. Проводимое лечение успеха не принесло. В течение следующего года пациент похудел на 13 кг, усилилась слабость, появилась тошнота. На 25 месяце заболевания был госпитализирован. При поступлении статус ECOG - 2, периферические лимфатические лимфоузлы не увеличены, сохранялась анемия до 100 г/л, в анализах крови выявлен лимфоцитоз до 45 %, в миелограмме до 8,6% патологических клеток лимфоидной природы. При цитохимическом исследовании этих клеток выявлены признаки характерные для лимфомы из мелких лимфоцитов. При КТ - выраженная гепато и спленомегалия. Выполнена операция -спленэктомия, краевая биопсия печени. При гистологическом исследовании в ткани печени обнаружены мелкие лимфоцитарные инфильтраты, характерные для лимфоидной инфильтрации печени при ХЛЛ/ЛМЛ. После оперативного лечения состояние больного улучшилось, исчезли симптомы опухолевой интоксикации, поправился на 5 кг. Дополнительного противоопухолевого лечения не проводилось. На 130 месяце болезни пациент жив, статус ECOG - 0. При клиническом диагностировании поражения печени у больных ХЛЛ\ЛМЛ старше 60 лет (п=120) медиана общей выживаемости от первых проявлений составила 85 мес, и несколько отличалась от медианы общей выживаемости больных старше 60 лет без клинических проявлений поражения печени (п=91). Различия между кривыми выживаемости статистически не значимы (р=0,2), однако видно, что возраст старше 60 лет больше влияет на выживаемость нежели лимфоидная инфильтрация печени. Вместе с тем не выявлено различий в выживаемости больных моложе (п=78) и старше 60 лет (п=120) с инфильтрацией печени по клиническим данным (р=0,75). Медиана выживаемости составила 130 и 85 месяцев соответственно (рис. 5).
При обследовании пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ выделяли два вида лимфоидной инфильтрации печени: диффузную и очаговую. Для ХЛЛ/ЛМЛ больше характерна диффузная лимфоидная инфильтрация печени, сопровождающаяся её увеличением (п=192). В нашем исследовании мы встретили лишь 5 случаев очаговой инфильтрации печени (1,6%). Медиана выживаемости у пациентов без очагового поражения печени (п=339) составила 89 месяцев, с очаговым поражением печени на 285 месяцах медиана выживаемости не достигнута, различия статистически значимы (р=0,026) (рис. 6).
При оценке выживаемости в группах с диффузным поражением печени (п=192) и с очаговым поражением печени (п=5), медиана выживаемости в группе с диффузным поражением составила 91 месяц, различия достоверны (р=0,039) (рис. 7).
При анализе выживаемости групп больных с очаговым поражением печени и без специфической инфильтрации печени (п=146), выявлено, что в группе без инфильтрации печени, выживаемость составила 87 месяцев, различия статистически достоверны (р=0,02) (рис. 8).
Большая продолжительность жизни у пациентов с очаговой инфильтрацией печени, возможно, объясняется тем, что такой характер лимфоидного поражения отражает общую тенденцию к очаговому поражению органов, в том числе, и костного мозга. Известно, что очаговая инфильтрация костного мозга является более благоприятным фактором, чем диффузная.
С целью описания патологии печени у больных ХЛЛ/ЛМЛ в период первичной госпитализации выделяли синдромы цитолиза, холестаза и белково-синтетической недостаточности. Синдром цитолиза включал повышение ферментов АЛТ, ACT, ЛДГ; синдром холестаза - повышение ЩФ, ГГТП; синдром белково-синтетической недостаточности - снижение общего белка, низкий фибриноген и протромбиновый индекс с (или без) повышением ферментов печени. Факторы плазменного звена гемокоагуляции, синтезируемые печенью, наиболее адекватно отражают степень ее поражения и являются маркерами-индикаторами гепатодепрессивного синдрома, предполагающего нарушение синтетической и экскреторной функции печени. В нашей работе гематостазиологический скрининг включал два показателя вторичного гемостаза - уровень фибриногена и протромбиновый индекс.
В скрининг синдрома цитолиза включены 344 больных. Медиана общей выживаемости больных ХЛЛ/ЛМЛ с синдромом цитолиза (п=6) от первых проявлений составил - 33 мес. У больных ХЛЛ/ЛМЛ без синдрома цитолиза (п=338) медиана общей выживаемости от первых проявлений составила 100 мес, различия статистически значимы (р=0,0036) (рис. 9).
