Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы Оксид азота и его роль в патогенезе воспаления, клинико-диагностическое и прогностическое значение при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. 10
1.1. Биологическая роль оксида азота 12
1.2. Роль оксида азота в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта и воспалении 16
1.3. Ингибиторы NO-синтаз 26
1.4. Возможности экспериментального моделирования воспалительных процессов в кишечнике 27
Глава 2. Материалы и методы 33
2.1. Клиническая часть исследования 33
2.1.1. Клиническая характеристика больных 33
2.1.2. Методы клинического исследования 42
2.2. Экспериментальная часть исследования 49
2.2.1. Дизайн исследования 49
2.2.2. Методика эсперимента 50
2.2.3. Лабораторные методы исследования 51
2.3. Методы статистического анализа 52
Глава 3. Продукция оксида азота убольных язвенным колитом и болезнью Крона 54
3.1. Продукция оксида азота у больных воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости распространенности, активности и тяжести течения 54
3.2. Изменение продукции оксида азота на фоне лечения 69
Глава 4. Роль оксида азота в воспалительном повреждении кишечника (экспериментальное исследование) 82
4.2. DSS-индуцированный колит, результаты исследования 83
4.2. PG-PS-индуцированный энтероколит, результаты исследования 90
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 97
Выводы ПО
Практические рекомендации 111
Список литературы 111
Приложения 134
- Биологическая роль оксида азота
- Роль оксида азота в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта и воспалении
- Клиническая часть исследования
- Продукция оксида азота у больных воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости распространенности, активности и тяжести течения
Введение к работе
В 1998 г была присуждена Нобелевская премия авторам, открывшим молекулу оксида азота (NO): Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad. Первоначально молекула рассматривалась как мессенджер сердечно-сосудистой системы. Именно по этой причине большая часть последующих клинических исследований (работы Лазебника Л.Б., 1998) была сосредоточена на изучении роли N0 в формировании эндотелиальной дисфункции.
Со временем было показан универсальный характер молекулы, т.е. участие в физиологических процессах практически во всех тканях и органах. В этой связи N0 привлек к себе внимание ученых разных медицинских специальностей. В ряду научных исследований выделяются те, цель которых - установить роль NO в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта. Развитие данного направления научного поиска было поддержано разработкой специфических методов определения N0. Поскольку молекула является нестойким соединением и существует лишь считанные секунды, практически все методы по своей сути основаны на косвенной оценке. Прорывом для клиницистов стало то, что был разработан простой и доступный метод определения стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови и моче (нитрита и нитрата) {Wennmolm etal, 1992).
Было показано, что ряд заболеваний и патологических состояний желудочно-кишечного тракта сопровождается недостатком продукции NO: ахалазия кардии {Mearin et ah, 1993; Sivarao et ah, 2001; Gelfond et al, 1982); функциональная диспепсия (Gilja et ah, 1997; Kuiken et ah, 2002); медленно транзитный запор (Tomita et ah, 2002); болезнь Гиршпрунга (Vanderwinden et ah, 1993; ОЖеІІу et ah, 1994) хроническая анальная трещина (ОЖеІІу et ah, 1993). А такие заболевания и патологические состояния, как целиакия {Sundqvist et ah, 1998; van Straaten et ah, 1999; Murray et al, 2003); коллагеновый колит (Perner et al, 2001), токсический гепатит (Sass et al, 2001; Koerber et al, 2002; Bourdi et al, 2002; Jaeschke et al, 2002), язвенный колит (ЯК) {Rachmilewitz et al, 1998; Vento et al, 2001; Goggins et al, 2001; Ljang et al, 2002), болезнь Крона (БК) (Oudkerk et al, 1995; Коек et al, 2002; Ljung et al, 2001) сопровождаются напротив повышением продукции NO.
В ряду перечисленных патологических состояний воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) выделяются в силу нарастающей распространенности, сохраняющейся высокой частоты хирургических вмешательств, и, следовательно, серьезной медико-социальной значимости. Проведенные клинические и экспериментальные исследования позволяют уверенно констатировать вовлеченность NO при воспалении кишечника. Однако результаты исследований, особенно экспериментальных, зачастую неоднозначны. Так, для уточнения роли N0 в патогенезе ВЗК проведено значительное число экспериментальных исследований с применением препаратов-ингибиторов продукции NO: в одних показано смягчение экспериментального колита {Mencken et al, 2001; Yamaguchi et al, 2001; Yue et al, 2001), в других, напротив утяжеление {Yoshida Y, 2000; Armstrong AM., 2000).
Вызывает определенный оптимизм появившиеся сведения о прогностическом значении определения N0 у больных ВЗК. {Rees D.C., 1995). Показано, что высокий уровень N0 опасен из-за развития токсической дилатации {Mourelle М., 1995). Однако четких критериев, которые позволили бы предположить бесперспективность гормональной терапии тяжелых форм ВЗК, еще до развития выраженных метаболических нарушений не разработано.
Таким образом, истинная роль N0 при ВЗК до конца не определена. Особое практическое значение в связи с сохраняющейся высокой частотой оперативных вмешательств, проводимых у больных ВЗК на фоне тяжелых метаболических нарушений, представляет диагностическое и прогностическое значение определения NO с помощью простых и доступных методик.
Цель исследования:
Повышение точности диагностики и эффективности лечения воспалительных заболеваний кишечника, за счет включения в программу обследования больных язвенным колитом и болезнью Крона метода определения сывороточного уровня оксида азота. Задачи работы:
1. Установить клинико-диагностическое значение уровня оксида азота для оценки активности и тяжести течения язвенного колита и болезни Крона.
2. Выявить взаимосвязь продукции оксида азота и клинических, клинико-лабораторных симптомов язвенного колита и болезни Крона.
3. Установить взаимосвязь продукции NO и уровня провоспалительного цитокина ФНО-а.
4. Установить влияние уровня оксида азота на эффективность лечения язвенного колита и болезни Крона.
5. Определить продукцию оксида азота при экспериментальном колите у крыс.
6. Исследовать влияние блокады синтеза оксида азота на течение экспериментального колита у крыс.
Научная новизна: Впервые в РФ проведено исследование продукции NO у больных воспалительными заболеваниями кишечника. Установлена взаимосвязь уровня NO в крови с эндоскопическим и клиническим индексами активности заболевания, рутинными показателями активного воспаления, уровнем ФНО-а при язвенном колите и болезни Крона. Установлено прогностическое значение определения N0 в крови для оценки эффективности глюкокортикостероидной терапии и риска развития гормональной резистентности при язвенном колите.
В экспериментальном исследовании доказана роль NO в патогенезе воспалительных изменений в стенке кишечника.
Установлено положительное влияние ингибиторов NO-синтазы на течение экспериментального колита у крыс (на двух разных моделях). Практическая значимость;
Предложен новый критерий активности воспаления при воспалительных заболеваниях кишечника. Предложен критерий эффективности противовоспалительного лечения больных воспалительными заболеваниями кишечника на основании изменения уровня NO.
С вероятностными характеристиками сформулированы четкие критерии прогноза развития гормональной резистентности у больных язвенным колитом, на основании которых возможно раннее планирование базисного лечения (продолжение лечения глюкокортикостероидами либо дополнительное назначение «резервных» иммунодепрессантов для того, чтобы избежать колэктомии). Апробация работы
Результаты исследования опубликованы в 5 печатных работах и доложены на XXVIII Итоговой конференции молодых ученых МГМСУ, IX Международном Славяно-Балтийском форуме в г. Санкт-Петербург, в виде стендового доклада на European Bridging Meeting 2007 and EAGE Postgraduate Course в г. Магдебург, Германия.
Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.
Объем и структура работы Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, в которых представлен обзор литературы, сведения о больных и методы исследования, результаты проведенных исследований и обсуждение полученного материала, выводов, практических рекомендаций и список литературы. Работа иллюстрирована таблицей и рисунками. Библиографический указатель включает 224 работы, из них на русском языке 12 источников и 212 работ на английском языке.
Биологическая роль оксида азота
Оксид азота (N0) - простое свободно-радикальное соединение. Химическая формула -ISHO. Наличие неспаренного электрона на внешней ти-орбитали обуславливает высокую химическую реактивность и короткий полупериод жизни (от 6 до 30 сек) (184, 188) молекулы.
По своим физическим свойствам NO представляет собой жирорастворимый газ, легко проникающий через клеточные мембраны (143).
Молекула N0 в организме млекопитающих образуется из L-аргинина посредством серии энзиматических шагов с передачей электронов и гидроксилированием. Помимо L-аргинина как субстрата в реакциях участвуют молекулярный кислород, НАДФН и другие кофакторы - тетрагидробиоптерин (ВН4), ВМН/ФАД, глутатион, ионы Са +, кальмодулин. В ходе реакции наряду с N0 образуется L-цитруллин (113).
Катализ реакции осуществляется Р45о-подобными энзимами, названными синтазой оксида азота (NOS). Клонированы 3 независимых гена, кодирующих три изоформы фермента, две из которых - постоянно функционирующие ферменты: нейрональная (NOS I или ncNOS) (31) и эндотелиальная (NOS IIP или eNOS) (175) - NO-синтазы. Изоформы NOSI и NOSIII, катализирующие синтез NO в небольших количествах, постоянно экспрессируются, соответственно, в нейронах и эндотелиальных клетках, поэтому называются Лі конститутивными. Для активации этих ферментов необходимы ионы Са и кальмодулин (126).
В.- отличие от вышеназванных изоформ, индуцибельная NOS (NOS II или iNOS) - эпизодически функционирующий фермент, впервые она была обнаружена в макрофагах, однако встречается во многих других клетках, включая гладкомышечные клетки, фибробласты, гепатоциты, клетки эпителия. Экспрессия этой изоформы индуцируется провоспалительными цитокинами (интерлейкин-ір, TNF-a) и бактериальными липополисахаридами, катехоламинами и другими агентами. Для ее активации практически не требуются ионы CaZT(60).
Уникальные физико-химические свойства NO, такие как высокая реакционная и диффузионная способность, способность связываться с гем-содержащими белками определяют функциональное предназначение этой молекулы в организме как первичного и вторичного мессенджера. Как первичный мессенджер, N0 регулирует продукцию эндотелием таких биологически активных соединений, как простациклин, эндотелиальный фактор гиперполяризации (EDHF) и эндотелии-1 (59).
Прямые эффекты N0, как вторичного мессенджера, связаны с его взаимодействием с гем-содержащими белками, и в первую очередь, с растворимой гуанилатциклазой (ГЦ), катализирующей синтез цГМФ в клетках (132), и цитохромом Р450 (214). NO реагирует с темной простетической группой растворимой ГЦ с образованием нитрозогема. В результате увеличивается скорость продукции цГМФ, который, в свою очередь, активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу, а также Са -АТФазы.. Направленные каскады фосфорилирования приводят к эффекторным функциям: вазодилатации, ингибирующей неадренергической нехолинергической релаксации гладких мышц, подавлению агрегации тромбоцитов (44). Очевидно, что именно с наличием гема в растворимой ГЦ следует связывать активацию фермента молекулой N0.
Наряду с этим NO способен реагировать с негемовыми железо- и цинк-содержащими белками, с ненасыщенными жирными кислотами и тиоловыми группами белков с образованием нитрозотиолов, представляющих собой внутриклеточные хранилища («депо») N0 (42). При патологических состояниях а, возможно и при физиологических N0 может оказывать непосредственное регулирующее влияние на функцию ионных каналов, ферментов и численность других белков (186). Это реализуется за счет нитроксилирования тиоловых групп цистеина в белках мишенях (88).
Концентрация NO является главным фактором, обуславливающим его биологический эффект. При низких концентрациях (на уровне пикомолярных) в основном преобладают прямые эффекты NO, направленные на поддержание гомеостаза сердечно-сосудистой и нервной систем. N0 при этом синтезируется соответственно эндотелиальной и нейрональной изоформами NOS. При высоких концентрациях (на уровне микромолярных) преобладающими становятся непрямые эффекты, обусловленные образованием и последующим действием высокореакционного соединения — пероксинитрита (126), который, в свою очередь, ответственен за модификацию различных макромолекул, включая белки, липиды и нуклеиновые кислоты (24). Эти эффекты, зачастую носят патологический характер, при избытке NO происходит инактивация железосодержащих ферментов митохондрий и торможение роста и размножения клеток. В сердечно-сосудистой системе избыток NO увеличивает проницаемость сосудов, что вызывает отеки тканей, а также оказывает прямое кардиотоксическое действие.
Таким образом, в клетках, где экспрессируются конститутивные формы NOS, N0 образуется в относительно небольших количествах в течение короткого периода времени и оказывает положительное биологическое действие, в то время как индуцибельная NOS проявляет активность через 2-8 часов после внешнего воздействия на клетки, продуцируя огромные (в 100-1000 раз больше, чем конститутивные изоформы фермента) количества NO. При этом продукция NO удерживается на высоком уровне более длительное время - от нескольких часов до нескольких дней (113). Иными словами, способность NO выступать в роли физиологического регулятора или токсического соединения обусловлена экспрессией и активностью различных изоформ NOS.
Наиболее мощным физиологическим стимулом постоянной продукции NO эндотелием служит напряжение сдвига (shear stress), обусловленное давлением кровяного потока на стенки сосуда (198). На культуре эндотелиальных клеток аорты быка было обнаружено, что напряжение сдвига усиливает экспрессию гена и белка eNOS, что сопровождается увеличением продукции N0 (203), тогда как отсутствие гена eNOS у трансгенных мышей (85) или его мутация у человека (125) сопряжены с развитием эссенциальной гипертонии и инфаркта миокарда.
Роль оксида азота в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта и воспалении
Говоря о роли N0 в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта, следует дифференцировать заболевания, сопровождающиеся дефицитом образования NO nNOS, дефицитом образования NO eNOS, дисрегуляции синтеза NO конститутивными формами NOS и избытке генерации NO iNOS. Дефицит NO может вызывать эзофагальную дисфункцию. Свидетельством этого является ахалазия пищевода, при которой в нейронах нижнего пищеводного сфинктера отсутствует энзиматическая активность и иммунореактивность nNOS (118). У экспериментальных животных лишенных гена nNOS утрачивалась релаксация сфинктера, вызванного глотанием (183), но он функционировал нормально у животных с отсутствием eNOS (94). Лечение ахалазии с применением доноров NO давало положительный эффект, хотя и меньше ожидаемого из-за невозможности обеспечить избирательное и адекватное высвобождение N0 в органе мишени (64). С целью потенцировать NO-цГМФ сигнальный путь при дисфункции пищевода применяли сильденафил - ингибитор фосфодиэстеразы 5 типа, который снижает индуцируемые глотанием сокращения в дистальнои части пищевода (48).
Как следует из данных применения ингибиторов NOS и доноров NO, этому медиатору принадлежит важная роль в аккомодации проксимальных отделов желудка после приема пищи (40, 101, 193). Эти исследования и послужили основанием для терапии нитратами фунциональной диспепсии (65, 102) - состояния, при котором доказано существование дефекта фундальной аккомодации у многих больных.
Терапевтическая роль доноров NO также рассматривалась при диабетической гастроэнтеропатии. В экспериментальных моделях была показана сниженная активность nNOS в мышцах желудка (211). Нужно отметить, что применение инсулина восстанавливало экспрессию NOS, тогда как ингибитор фосфодиэстеразы - сильдефанил коррегировал двигательные нарушения в этих моделях за счет уменьшения спазма привратника. В исследованиях у людей с диабетом нитраты улучшали постпрандиальную желудочную аккомодацию, но не влияли на симптомы заболевания (204).
Еще одно заболевание имеет тесную ассоциацию с N0 -гипертрофический стеноз привратника, при котором отсутствует экспрессия nNOS в циркулярных гладких мышцах сфинктера. Это убедительно продемонстрировано у генетически дефектных мышей (84, 115), хотя у человека структурные изменения затрагивают не только nNOS, но и интерстициальные клетки Кейяля и другие нейрональные элементы (104, 208).
Дефицит nNOS оказывает влияние на возникновение диабетической энтеропатии (74), медленно транзитного запора (196), а при хронической анальной трещине поддерживает спазм сфинктера и препятствует ее заживлению (137). Местное применение нитромазей стало стандартом медикаментозной терапии хронической анальной трещины. Это лечение облегчало боли, снижая тонус сфинктера анального сфинктера, и стимулировало заживление за счет усиления регионального кровотока (33, 109).
Основываясь на этих исследованиях, лекарства-доноры NO могут быть также полезны в лечении анизма, характеризующегося гипертонусом: сфинктера и нарушенной дефекацией. При болезни Гиршпрунга в аганглионарном сегменте отсутствуют нервные волокна, содержащие nNOS и ВИЛ, что приводит к отсутствию релаксации гладких мышц и препятствию перистальтической волне (138,207).
Опыты с фармакологическими ингибиторами дают основание считать, что дефицит NO повышает проницаемость слизистых, угнетая барьерную функцию. Протективная роль NO обеспечивается повышением кровотока, стабилизацией функции тучных клеток и эпителия (14, 92). Потенциально протективное влияние NO на барьерную функцию слизистых было экстраполировано на возможное благоприятное воздействие препаратов-доноров NO при язвенной болезни, токсических повреждениях НПВП и алкоголя. Клиническими исследованиями было продемонстрировано, что применение NO доноров и НПВП защищает от изъязвлений или уменьшают степень повреждения слизистых, а также ускоряют репарацию (58, 103, 210).
Клиническая часть исследования
Для изучения клинико-диагностической и клинико-прогностической роли N0 нами обследовано 88 больных обоего пола с воспалительными заболеваниями кишечника в возрасте от 16 до 80 лет, находившихся на стационарном лечении в отделении хронических заболеваний толстой кишки ЦНИИ гастроэнтерологии с 2005 по 2007 г. Критерии включения в исследование
Больные считались подходящими для включения в исследование, если они соответствовали всем указанным критериям: 1. Имели достоверный диагноз язвенного колита или болезни Крона, подтвержденный с помощью колоноскопии, ирригоскопии, рентгенологического исследования тонкой кишки, гистологического исследования. 2. Имели любую фазу, тяжесть, течения, степень активности указанных заболеваний 3. Способность понять цели исследования и возможные риски, подписать и заверить датой форму информированного согласия. Критерии исключения из исследования
Больные исключались из исследования, если они соответствовали любому их приведенных критериев: 1. Сердечная недостаточность стадий ПА, ПВ, III (по класс. Василенко-Стражеско); 2. Стенокардия напряжения любого функционального класса, предполагающая прием коротко и/или длительно-действующих нитратов. 3. Тяжелая дыхательная недостаточность (степени П-Ш). 4. Хроническая почечная недостаточность (повышение уровня креатинина сыворотки 140 мкмоль/л); 5. Хроническая печеночная недостаточность класса А-С по Child-Pugh; 6. Острые воспалительные заболевания органов дыхательной системы, мочевыделительной системы; 7. Обострение других хронических заболеваний органов пищеварения, дыхательной системы, мочевыделительной системы. 8. Наличие в анамнезе лимфопролиферативных заболеваний или злокачественных опухолей 9. Сероположительный результат при определении поверхностного антигена к вирусу гепатита В (HBV), антител к вирусу гепатита С (HCV). 9. Колэктомия в анамнезе. Обследуемую группу составили 62 больных неспецифическим язвенным колитом, 26 - больные болезнью Крона. Среди обследованных больных было 49 мужчина (55,7±5,3%) и 39 женщин (44,3±5,3%) с длительностью заболевания от нескольких месяцев до 30 лет и более. Распределение больных по возрасту и полу представлено в таблице 1.
Видно, что среди больных язвенным колитом и болезнью Крона число больных мужского пола незначительно преобладает над числом больных женского пола. Среди мужчин больных язвенным колитом преобладали лица молодого возраста, преобладающей возрастной группой были больные от 16 до 25 лет, и от 26 до 35 лет. Эти больные составили больше трети всех больных НЯК - 33,9%. Среди женщин больных язвенным колитом преобладали больные средней возрастной группы от 36 до 45 лет. «Костяк» больных б. Крона мужского пола составили лица молодого возраста от 16 до 25 лет - они составили около трети (30,8%) всех больных б. Крона. Среди женщин с Б. Крона преобладали больные старших возрастных групп: от 46 до 55 и более 56 лет. Женщины старше 46 лет составили другую треть (30,8%) всех больных б. Крона.
Таким образом, «типичным больным» язвенным колитом можно считать молодого мужчину до 35 лет, б. Крона - также молодого мужчину до 25 лет, и женщину старше 46 лет.
Согласно данным анамнеза и клинико-эндоскопического обследования преобладающее количество больных язвенным колитом имело распространенное поражение толстой кишки. Левосторонняя локализация процесса наблюдалась у 9 (14,5%) и тотальное поражение у 37 (59,7%). У 50 больных заболевание имело хроническое течение с чередованием обострений и ремиссий (рецидивирующий тип - 42 (67,7%)) или протекало непрерывно (8 (12,9%) больных). В группе было 12 (19,4%) больных с первой атакой язвенного колита. (Таблица 2).
Тяжесть течения язвенного колита определялась как протяженностью поражения, так и активностью воспалительного процесса и глубиной деструктивных изменений кишечной стенки. Хотя не всегда тяжесть атаки коррелировала с анатомическим типом язвенного колита, в большинстве случаев проктосигмоидиту соответствовало легкое течение обострения, левостороннему поражению - среднетяжелое, и тотальному — среднетяжелое и тяжелое. Тяжелое течение болезни в соответствии с критериями Truelove & Witts (1955) отмечено нами у 8 (12,9%) больных. Оно характеризовалось диареей свыше 10 раз в сутки, значительным количеством визуально определяемой крови в испражнениях, лихорадкой, тахикардией, снижением артериального давления, анемией, метаболическими нарушениями. Наименее благоприятной в прогностическом отношении являлась острая тяжелая форма язвенного колита из-за угрозы массивного кишечного кровотечения, развития токсической дилатации и перфорации толстой кишки.
Продукция оксида азота у больных воспалительными заболеваниями кишечника в зависимости распространенности, активности и тяжести течения
Эндоскопическое исследование проводилось на видеосистеме фирмы Фуджинон EVE W-88A. Распространенность неспецифического язвенного колита оценивали по наличию четкой границы между пораженным и здоровым участком слизистой толстой кишки. Формы язвенного колита в зависимости от протяженности поражения бывают: дистальная -поражены прямая и сигмовидная кишка, левосторонняя - поражение до селезеночного изгиба, субтотальная - поражение до печеночного изгиба,
тотальная — поражена вся толстая кишка. В нашем исследовании больные с субтотальным поражением толстой кишки в связи с их ограниченным числом относились к группе больных с тотальным поражением.
При болезни Крона наиболее ранними эндоскопическими структурными изменениями (минимальная активность) являются афты до 4 мм - фаза афт, которые превращаются в продольные щелевидные язвы или язвы переплетенной формы, окруженные нормальной, воспалительно не измененной слизистой оболочкой — фаза язв. При нарастании активности выявляется слизистая оболочка в виде булыжной мостовой, язвы увеличиваются, становятся продольными и сливаются друг с другом, появляется умеренная контактная кровоточивость. При длительном течении без лечения образуются обширные дорожки из язв, рубцовые деформации, стриктуры, потеря гаустр, свищевые ходы, псевдополипы. Характерным для болезни Крона является дискретный характер поражения (участки воспалительно измененной слизистой чередуются с участками неизмененной слизистой), продольная ориентированность язв, их значительная глубина. При обнаружении подобных изменений во время колоноскопии больным в обязательном порядке выполнялось рентгенологическое исследование тонкой кишки методом пассажа бариевой взвеси.
Рентгенография тонкой кишки проводилась на аппарате ДХ-90. При язвенном колите поражение локализуется первоначально в прямой кишке и распространяется в дальнейшем последовательно в проксимальном направлении, изменения ограничиваются обычно слизистой оболочкой и не распространяются глубже мышечной пластинки. Ранние изменения слизистой оболочки (гиперемия, отек и воспалительная инфильтрация) рентгенологически не выявляются. Начальные рентгенологические признаки включают в себя изменение рисунка слизистой оболочки с появлением нежных грануляций и нечеткими контурами стенки кишки. Полулунные складки становятся расширенными, гаустры сглаживаются, і эластичность пораженного участка кишки уменьшается. При дальнейшем І течении заболевания возникают язвы, контуры кишечника приобретают зубчатый вид, гаустры сглаживаются еще больше. В тех случаях, когда дно язв разрушает подслизистый слой и воспаление достигает мышечной оболочки, образуются язвы в виде запонки. На поздней стадии заболевания выявляются различного вида воспалительные псевдополипы, фиброзные и S і рубцовые изменения слизистой оболочки приводят к укорочению пораженного отдела кишки и сужению просвета. К осложнениям тяжелого течения язвенного колита относят развитие стриктур, токсического мегаколона, перфорации язв кишечника (Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит, 2001).
I Рентгенологические данные при болезни Крона характеризуются прерывистым воспалением, образованием язв, которые могут сливаться и і приводить к спайкам с соседними органами, а также к формированию свищей. Хотя при болезни Крона возможно поражение любых отделов ЖКТ, чаще всего в патологический процесс вовлекается терминальный отдел подвздошной кишки. При рентгенологическом исследовании можно достаточно достоверно охарактеризовать стадию течения заболевания (ранняя, развернутая, поздняя). Наиболее ранним признаком болезни
Крона служат афтозные поражения, соответствующие узелковой лимфоидной гиперплазии и ведущие к прерывистому выпячиванию слизистой. На развернутой стадии заболевания обширные продольные и поперечные язвы, сливающиеся между собой и образующие типичные і рельеф слизистой в виде булыжной мостовой. Как следствие, возникают спайки и свищи. На поздней стадии заболевания часто обнаруживаются причудливые деформации тонкой и толстой кишок. Пораженные отделы кишечника становятся малоподвижными, просвет их часто суживаются, причем возможно чередование расширенных и суженных участков кишечника.
![Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4452/200643.png "Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [Электронный ресурс] Шелепова Татьяна Николаевна")
![Клинико-диагностическое значение исследования вариабельности ритма сердца у пожилых больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4428/194573.png "Клинико-диагностическое значение исследования вариабельности ритма сердца у пожилых больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Фомин Федор Юрьевич")
