Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. CLASS Обзор литератур CLASS ы 18
1.1. Внебольничная пневмония у лиц пожилого возраста - актуальная проблема клинической медицины 18
1.2. Роль герпесвирусных инфекций в развитии патологических состояний 27
1.3. Иммунитет и старение 3 8
1.4. Особенности функционирования противовирусного иммунитета 46
1.5. Иммуноцитокиновая дисфункция при пневмонии у пожилых пациентов 54
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 60
2. 1. Общая характеристика групп наблюдения 60
2.1.1. Характеристика обследованных больных молодого и пожилого возраста с внебольничной пневмонией 62
2.1.2. Характеристика обследованных больных молодого и пожилого возраста с пневмонией, ассоциированной с различными герпесвирусами 72
2.1.3. Общая характеристика соматически здоровых лиц пожилого возраста (группа контроля) 81
2.2. Объем и методы исследования групп наблюдения 82
2.2.1. Функциональные и инструментальные методы 82
2.3. Специальные методы исследования 83
2.3.1. Определение цитокинов 84
2.3.2. Определение трансферрина и лактоферрина 86
2.3.3. Методы иммунологического исследования 87
2.4 Статистическая обработка материалов 87
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 89
3.1. Иммуноцитокиновый статус при внебольничной пневмонии у пациентов различных возрастных групп 89
3.2. Иммуноцитокиновый статус при внебольничной пневмонии у пациентов различных возрастных групп в динамике 104
3.3. Иммуноцитокиновый статус при внебольничной пневмонии на фоне герпесвирусных инфекций в различных возрастных группах 122
3.4. Иммуноцитокиновый статус у пациентов при внебольничной пневмонии на фоне герпесвирусных инфекций в различных возрастных группах в динамике 149
ГЛАВА 4. Клинико-диагностическое значение исследований железосодержащих белков-реактантов острой фазы воспаления при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусами 170
4.1. Содержание трансферрина и лактоферрина в сыворотке крови в норме и у больных внебольничной пневмонией бактериальной этиологии в различные периоды легочного воспаления 170
4.1.1. Результаты иммунохимического исследования трансферрина в сыворотке крови при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии и у соматически здоровых лиц пожилого возраста 171
4.1.2. Результаты иммунохимического исследования лактоферрина в сыворотке крови при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии и у соматически здоровых лиц пожилого возраста 177
4.2. Содержание трансферрина и лактоферрина в сыворотке крови у больных внебольничной пневмонией бактериальной этиологии, ассоциированной с различными герпесвирусами в различные периоды легочного воспаления 186
4.2.1. Результаты иммунохимического исследования трансферрина в сыворотке крови при внебольничной пневмонии, ассоциированной с различными гепесвирусными инфекциями 186
4.2.2. Результаты иммунохимического исследования лактоферрина в сыворотке крови при внебольничной пневмонии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями 192
ГЛАВА 5. Обсуждение полученных результатов 203
Выводы 226
Практические рекомендации 228
Список используемой литературы 230-273
- Иммуноцитокиновая дисфункция при пневмонии у пожилых пациентов
- Характеристика обследованных больных молодого и пожилого возраста с пневмонией, ассоциированной с различными герпесвирусами
- Иммуноцитокиновый статус при внебольничной пневмонии на фоне герпесвирусных инфекций в различных возрастных группах
- Содержание трансферрина и лактоферрина в сыворотке крови в норме и у больных внебольничной пневмонией бактериальной этиологии в различные периоды легочного воспаления
Введение к работе
Актуальность проблемы
Внебольничная пневмония занимает ведущее место в гериатрической практике [6, 13, 59, 102, 115, 152, 160, 163, 166, 189, 226, 229, 233, 299]. По данным Всероссийского научно - исследовательского центра пульмонологии, число случаев внебольничной пневмонии составляет 1200 случаев на 100000 населения. Ежегодно в России заболевают пневмонией 1,5 миллиона человек. Наиболее часто болеют лица моложе 5 и старше 60 лет. Трудовые потери вследствие преждевременной смерти от пневмонии в России на третьем месте и это выше, чем от ишемической болезни сердца [1, 43, 62, 104, 118, 136, 147]. Летальность от внебольничной пневмонии среди больных старше 60 лет, в 10 раз выше, чем в других возрастных группах [54, 82, 98, 105, 131, 167, 174, 184, 232, 245, 300, 349, 368].
Особенностью течения внебольничной пневмонии у пожилых пациентов является атипичность клинической симптоматики, затяжной и рецидивирующий характер заболевания, частое возникновение гнойно-деструктивных осложнений [6, 42, 48, 102, 105, 131, 160, 163, 184, 188, 224, 232]. Возрастные морфоструктурные, функциональные изменения дыхательной системы у лиц пожилого возраста в значительной степени обуславливают особенности течения легочных заболеваний и, в частности пневмоний [27, 36, 54, 60, 102, 114, 152, 180, 189, 201, 207, 227, 247].
Высокая распространенность внебольничной пневмонии среди лиц пожилого возраста, несвоевременное распознавание заболевания, недостаточная эффективность проводимой терапии за счет устойчивости возбудителей к антибактериальным препаратам, а также увеличение смертности больных этой группы свидетельствуют об актуальности изучения данного заболевания и не-
7 обходимости безотлагательного решения проблемы в рамках государственных программ.
Диагностика внебольничной пневмонии у пожилых пациентов имеет определенные трудности, вызванные разнообразием этиологии заболевания и наличием у лиц старше 60 лет взаимоотягощающеи патологии, которая нередко влияет на течение и исход заболевания [2, 13, 61, 93, 131, 162, 189, 202, 225, 245]. Такие традиционные методы диагностики, как микроскопическое исследование мокроты, общий анализ крови, рентгенография органов грудной клетки не всегда информативны и зачастую не позволяют правильно провести топическую и дифференциальную диагностику внебольничной пневмонии [27, 43, 85, 148, 166, 217, 247]. Это связано с инволютивными процессами иммунной системы в стареющем организме. Известно, что нарушение иммунной реактивности организма является не только определяющим фактором в генерализации воспалительных процессов, развитии осложнений, отсутствии или снижении эффективности проводимой терапии, но и приводит к более тяжелому и затяжному течению заболевания с увеличением летальных исходов [28, 65, 83, 96, 109, 117, 133, 137, 146, 150, 168, 182, 191, 203, 209, 232, 235, 242, 350]. Поэтому поиск прогностических маркеров течения пневмонии, связанной с возрастной инволюцией иммунной системы, является одной из наиболее важных проблем гериатрической пульмонологии.
В ряде исследований показано, что в формировании пневмонии важное значение принадлежит перенесенной ранее вирусной инфекции, персистенции в организме простейших, грибков и других инфекционных агентов [8, 40, 120, 135, 170, 194, 200, 239, 241, 379]. Каждый из этих возбудителей способен оказывать повреждающее воздействие на то или иное звено иммунитета и влиять на исход заболевания. До настоящего времени точное соотношение первичных вирусных, вторичных и смешанных инфекций системы респираторного тракта в целом остается неизвестным. В том числе и при внебольничной пневмонии [91, 152, 190, 239, 240, 266]. В соответствии с данными некоторых сообщений,
8 степень тяжести пневмонии, осложнения, общая продолжительность, как полагают, являются результатом именно таких нередко развивающихся смешанных ассоциаций бактериально/вирусных инфекций [85, 255, 302, 306, 332, 368]. Микст - инфекции существенным образом отличаются от самостоятельных нозологических форм, вызываемых аналогичными возбудителями, своеобразным развитием патологического процесса в организме и клинических проявлений, более тяжелым течением с развитием неблагоприятных исходов [78, 277, 308, 345, 360].
Зачастую, внебольничная пневмония у лиц старших возрастных групп протекает на фоне инфекций вирусной природы чаще всего, обусловленных вирусами группы Herpesviride. Известно, что заболевания, обусловленные герпес-вирусной инфекцией, характеризуются клиническим полиморфизмом и протекают в виде локализованных или генерализованных форм, или в латентной форме с пожизненным персистированием вируса в организме [15, 18, 25, 39, 55, 58, 75, 62, 91, 251, 259]. Активация герпесвирусной инфекции на фоне других инфекционных болезней не является простой суммацией двух инфекций, а, несомненно, имеет и другой смысл. Об этом свидетельствует тот факт, что активация герпесвирусной инфекции при различных патологических состояниях происходит не всегда [16, 22, 25, 32, 37, 44, 64]. Единичные сообщения о роли герпесвирусной инфекции на течение и прогноз пневмонии, приводимые в литературе, значительно разнятся, что связано, вероятно, с демографическими и клиническими характеристиками исследуемых групп больных, использованными диагностическими методами. В основном они касаются внутриутробного инфицирования новорожденных детей герпесвирусными инфекциями с развитием тяжелой пневмонии [24, 26, 38, 51, 92, 113, 216, 218, 240]. Тем не менее, реальная доля и первоначальный вклад герпесвирусных инфекций в происхождение пневмонии все еще либо неясны, либо противоречивы. Между тем они определенно приобретают большее эпидемиологическое и клиническое значение [88, 239, 259, 317].
Необходимо подчеркнуть, что подавляющее большинство публикаций на тему герпесвирусных инфекций посвящено изолированным вопросам лечения [21, 29, 37, 74, 87, 90, 111, 119, 124, 172, 183, 198, 206, 215, 223, 237]. Работ посвященных изучению внебольничной пневмонии на фоне герпесвирусных инфекций у лиц старших возрастных групп нет. Поэтому актуальность данной проблемы возрастает в связи с недостаточной изученностью патогенетических особенностей течения внебольничной пневмонии на фоне герпесвирусных инфекций у пожилых лиц. Распознавание патогенетических связей хронической вирусной инфекции с выраженностью воспалительных изменений в легких у пожилых пациентов' позволят повысить диагностические возможности врача в раннем прогнозировании возникающих осложнений с определением возможного исхода заболевания.
В связи с этим проблемы ранней диагностики и прогнозирования исходов внебольничной пневмонии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями у пожилых пациентов имеют важное медико-социальное значение в клинической практике.
Перспективным направлением считается комплексная идентификация методом иммуноферментного анализа белков - реактантов острой фазы воспаления, провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в качестве маркеров регуляции иммунного и воспалительного ответа у больных внебольничной пневмонией на фоне герпесвирусных инфекций. Роль цитокинов при пневмонии до сих пор остается во многом не ясной, имеющиеся данные свидетельствуют об их исключительной роли в патогенезе данного заболевания. Однако в литературе имеется лишь небольшое количество различных по результатам и их интерпретации работ, в которых изучаются вышеперечисленные показатели при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [3, 12, 30, 42, 117, 130, 163, 208, 230, 233, 262, 390]. Нарушение продукции, секреции и рецепции цитокинов, имеющее место у пожилых пациентов, приводит к глубоким дефектам в антиинфекционной защите, вплоть до развития «иммунологическо-
10 го паралича», усугубляя прямое повреждающее действие патогенов и их токсинов на легочную ткань [7, 19, 30, 36, 130, 134, 267].
Изучение механизмов действия цитокинов при внебольничной пневмонии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями у пожилых больных позволят в дальнейшем не только расширить представления о патогенезе заболевания, но и разработать варианты патогенетически обоснованной терапии, направленной на уменьшение возникновения осложнений со стороны легких, плевры и других систем.
Перспективным направлением в поиске новых маркеров воспаления является изучение содержания в биосубстратах различных «острофазовых» протеинов. Среди белков - реактантов особое внимание привлекают такие железосодержащие белки, как трансферрин, лактоферрин [5, 11, 49, 50, 63, 69, 89,,103, 106, 157, 193, 274, 292, 298, 328, 364, 380, 382, 387]. Вышеназванные белки отражают активность воспалительного процесса в легких, характеризуя, таким образом, иммунологическую реактивность организма у пожилых пациентов внебольничной пневмонией [108, 130, 159, 163, 208, 230, 232, 250, 313, 392]. Вопрос о роли железосодержащих белков в патогенезе бронхолегочной патологии у лиц пожилого возраста, до настоящего времени, изучен в основном при бактериальной этиологии пневмонии. Вместе с тем, работ по изучению значения сывороточных железосодержащих протеинов при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии, ассоциированной с различными герпесвирусными инфекциями, нам найти не удалось.
В клинической практике оценка иммунного статуса больного чаще осуществляется по результатам исследования гуморального и клеточного звеньев иммунитета [7, 10, 14, 20, 27, 35, 139, 212, 248]. Разработка новых и более эффективных лабораторных способов оценки тяжести заболевания и нарушений иммунного статуса, безусловно, позволят определять прогноз течения внебольничной пневмонии, даже у больных в старших возрастных группах. Вместе с тем, в литературе нам не встретилось работ, посвященных целенаправленной
11 концепции значимости изучения роли железосодержащих белков, про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4) и иммунного статуса при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии, ассоциированной с различными герпесвирусными инфекциями у лиц пожилого возраста.
Таким образом, комплексное изучение нарушений иммунного статуса, исследование провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, острофазовых белков при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне герпесвирусных инфекций у пожилых пациентов направлено на разработку новых подходов к диагностике, раннему распознаванию осложнений, проведению эффективной терапии и повышения общей информативности исследования.
Все это, несомненно, должно привести к уменьшению экономического ущерба, причиняемого внебольничными пневмониями, ассоциированными с различными герпесвирусными инфекциями у пожилых пациентов.
Цель исследования
Оптимизация диагностики и прогнозирования течения внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями у лиц пожилого возраста на основе комплесного анализа иммуноцитокинового статуса сыворотки крови и железосодержащих белков.
Задачи исследования
1. Изучить в сыворотке крови содержание некоторых провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в сыворотке крови у пожилых больных в динамике в сопоставлении с лицами молодого возраста с внебольничной пневмонией.
Установить диагностическое и прогностическое значение исследований про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови в сопоставлениях с состоянием иммунологической реактивности у пожилых больных с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии.
Изучить частоту и характер нарушений цитокинового обмена в сыворотке крови в динамике у пожилых больных внебольничной пневмонией бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусами (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, одновременная ассоциация вируса простого герпеса и цитомегаловируса, вирус ветряной оспы и опоясывающего герпеса).
Установить прогностическое значение изучения иммуноцитокинового статуса в различные периоды внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями у пожилых больных в оценке течения воспалительного процесса в легких.
Установить клинико - диагностическое значение исследований железосодержащих белков - реактантов острой фазы воспаления (трансферрин, лак-тоферрин) у пожилых больных в сопоставлении с лицами молодого возраста с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями и без неё.
6. Установить необходимость комплексного изучения уровней про- и
противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8), пока
зателей иммунитета, железосодержащих белков острой фазы воспаления для
оценки выраженности воспалительной реакции в легких у пожилых пациентов
при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с
различными герпесвирусными инфекциями.
13 Научная новизна исследования
Впервые целенаправленно изучено клинико - патогенетическое значение уровней про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8) в сыворотке крови у пациентов пожилого возраста с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными гер-песвирусными инфекциями.
Установлена закономерная взаимосвязь изменений провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, выступающих индикаторами выраженности легочного воспаления, иммунного ответа с показателями стандартной им-мунограммы и уровнями железосодержащих белков (трансферрин, лактофер-рин) у пациентов пожилого возраста при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями и без неё. Обосновано значение динамического исследования железосодержащих белков в сыворотке крови наряду с показателями иммуноцитокинового статуса в ранней диагностике осложнений и прогнозировании исхода внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями.
Проведенное исследование установило, что у пожилых больных бактериальной внебольничной пневмонией на фоне ассоциации с герпесвирусными инфекциями (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, одновременная ассоциация вируса простого герпеса и цитомегаловируса, вирус ветряной оспы -опоясывающего герпеса), данные герпесвирусы оказывают выраженное имму-носупрессивное действие, подавляя клеточные и гуморальные реакции иммунитета, с нарушением регуляторных и эффекторных функций Т-клеток. При этом у молодых пациентов общий гуморальный ответ сохраняется и даже усиливается. Впервые полученные данные, свидетельствуют о разнонаправленных реакциях иммуноцитокиновои системы у лиц молодого и пожилого возраста
14 при внебольничной пневмонии на фоне ассоциации с различными герпесвирус-ными инфекциями.
Практическое значение работы
Изучение уровней про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-б, ИЛ-8, ИЛ-4), показателей иммунограммы в сопоставлении с уровнем железосодержащих белков (трансферрин, лактоферрин) расширяет возможности распознавания течения внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями у пожилых пациентов с определением характера воспалительных нарушений и прогнозированием осложнений заболевания. При внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями у пожилых пациентов, комплексное исследование иммуноцитоки-нового статуса и белков - реактантов острой фазы воспаления имеет диагностическое значение в распознавании затяжного течения легочного воспаления. Это, в свою очередь, позволит своевременно определить терапевтическую тактику у пациентов старших возрастных групп.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Определение уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4) у лиц пожилого возраста с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии в динамике заболевания существенно увеличивает возможности для прогнозирования ее течения. Установлены различия уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных пожилого возраста по сравнению с больными молодого возраста с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии.
Исследования уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сопоставлении с состоянием иммунологической реактивности у пациентов пожилого возраста с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии свидетельствуют, что дисрегуляция цитокинового обмена оказывает существенное влияние на иммунный ответ больного при воздействии инфекционного агента.
Установлено, что содержание провоспалительных и противовоспали-тельных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-4) варьирует при моно- и микст - инфекции в разных возрастных группах. Это дает основание предполагать, что бактериальная инфекция на фоне герпесвирусной инфекции способствует повышению уровней цитокинов в сыворотке крови в большей степени, чем бактериальная моно - инфекция.
Анализ исследуемых показателей про- и противовоспалительных цитокинов, иммунограммы и железосодержащих белков (трансферрин, лактофер-рин) у больных молодого и пожилого возраста с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями, выявил нарушения иммуноцитокинового статуса и воспалительной реактивности различной степени выраженности. Так, у молодых пациентов имела место выраженная активация иммунной системы, тогда как у пациентов пожилого возраста, напротив, наблюдалась супрессия иммунного ответа. Уровни белков - реактантов острой фазы воспаления (трансферрин, лактоферрин) изменялись при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями во всех возрастных группах. Однако длительное сохранение низких уровней лактоферрина и трансферрина при бактериальной пневмонии, ассоциированной с герпесвиру-сами у пожилых пациентов, всякий раз свидетельствовало о неполном излечении воспалительного процесса в легких или развитии осложнений.
Комплексная оценка изучаемых показателей цитокинового звена, иммунограммы и уровня железосодержащих белков характеризует иммунологиче-
скую реактивность организма у пожилых больных при внебольничной пневмонии бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирус-ными инфекциями, отражая при этом динамику активности воспалительного процесса в легких. А так же имеет клиническое значение, превышая по информативности традиционные общеклинические тесты и расширяя возможности прогнозирования исхода заболевания с распознаванием развивающихся легочных осложнений. Всё это позволит своевременно назначить наиболее адекватную терапию пожилым больным.
Апробация результатов
Материалы диссертации были доложены на заседании Астраханского отделения научного общества геронтологов и гериатров (2006, 2007, 2008 гг.); на 5-й, 6-й и 7-й Астраханской научно - практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (г. Астрахань, 2006, 2007, 2008 гг.); на 5-ом и 6-ом Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (г. Москва, 2007; г. Санкт-Петербург, 2009); на Объединенном иммунологическом форуме - 2008 (г. Санкт-Петербург, 2008); на Российской научно - практической конференции «Терапевтические проблемы пожилого человека» (г. Санкт-Петербург, 2008); на 18-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Екатеринбург, 2008); на 6-й Международной научно-практической конференции «Современные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (Таиланд, 2009); на заседаниях кафедр факультетской терапии, госпитальной терапии, внутренних болезней педиатрического факультета, пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней ФУВ, медицинской реабилитации при ГОУ ВПО АГМА Росздрава.
17 Публикации
По материалам диссертации опубликовано 43 научные работы, в том числе 1 монография.
Структура работы
Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих литературный обзор, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и указатель используемой литературы. Диссертация изложена на 273 страницах, иллюстрирована 23 таблицами и 48 рисунками. Список литературы включает 250 отечественных и 150 иностранных источников.
Иммуноцитокиновая дисфункция при пневмонии у пожилых пациентов
В последние годы в литературе широко освещаются вопросы, посвященные состоянию иммунной системы при различных патологических состояниях, в том числе и при пневмонии [3, 10, 41, 59, 238]. Пневмония остается одной из важнейших проблем медицины, что обусловлено широкой распространенностью этого заболевания, постоянной сменой микробного пейзажа, динамическим изменением реактивности и иммунного ответа у населения [10, 23, 42, 142, 134, 135, 186, 222]. Патогенетической основой большинства пневмоний является воспалительный процесс, вызванный различными причинами. В свою очередь, воспаление вызывает местные нарушения, как тканевые, так и иммунные, обусловленные продуктами секреции патогенов. Иммунные нарушения выражаются в снижении функциональной способности клеток защиты, ослаблении различных звеньев гуморального иммунитета. В настоящее время получены убедительные данные, свидетельствующие о глубоких нарушениях в системе иммунитета у больных внебольничной пневмонией, которые определяют развитие и тяжесть течения заболевания [117, 141, 162, 233, 239]. Несмотря на достижения в изучении патогенеза пневмонии, до настоящего времени не удалось достигнуть существенных изменений в уровнях заболеваемости и смертности, особенно у лиц пожилого и старческого возраста [35, 59, 188, 227, 243].
Антимикробная защита легких - это сложная система, которая включает физические клеточные механизмы защиты. Роль цитокинов при пневмонии до сих пор остается во многом не ясной, однако имеющиеся данные свидетельствуют об их исключительной роли в патогенезе данного заболевания. Цитокины определяют тип и длительность воспалительного и иммунного ответа, контролируют пролиферацию клеток, гемопоэз, ангиогенез, заживление ран и многие другие процессы [116, 233, 234, 237, 261, 264, 273, 364]. В ряде исследований также содержатся сведения, что уровень продукции цитокинов эндотелием сосудов легких влияет на развитие острого легочного повреждения и контроль, за которым может быть применен в клинической практике для ранней диагностики [249, 271, 305, 312, 367].
Установлено, что при развитии острого повреждения легких повышается уровень провоспалительных цитокинов: ИЛ-1а, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-а, ИФН-а [249, 251, 257, 310, 311, 355]. Их эффект связан с расширением сосудов, увеличением их проницаемости и накоплением жидкости в ткани легкого [262, 310, 322, 324, 325]. По мнению Bauer Т.Т. с соавт. (2000) быстрое и сильное увеличение проницаемости легочных сосудов приводит к миграции нейтрофилов в ткань легких и высвобождению ими цитотоксических медиаторов, что является ведущим в развитии патологической альтерации легких [267].
У пациентов с пневмонией, легкое является местом начального воспалительного ответа и есть убедительные данные в пользу того, что ФНО-а является при этом ключевым медиатором [291, 327, 340, 374]. В процессе развития острого повреждения легких ФНО-а увеличивает адгезию нейтрофилов к сосудистой стенке, усиливает их миграцию в ткани, способствует структурным и метаболическим изменениям эндотелиоцитов, нарушает проницаемость клеточ 56 ных мембран, активирует образование других цитокинов, вызывает апоптоз и некроз эпителиальных клеток легких [242, 268, 342, 337].
Имеются данные, полученные в исследованиях на животных, что воспалительный ответ при пневмонии, о котором свидетельствуют повышенные уровни ФНО-а в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, первоначально ограничен областью легкого, и цитокины в системной циркуляции могут отсутствовать [326, 343]. В клинических исследованиях Dehoux M.S. и соавт. (1994) получили аналогичный результат [291]. Однако, другие авторы (Moussa К. с соавт, 1994) утверждают, что при увеличении тяжести заболевания, цитокины всегда присутствуют в сыворотке пациентов с пневмонией [344].
ФНО-а и ИЛ-1 имеют схожие эффекты на клеточные функции и обычно классифицируются вместе, согласно их положению в воспалительном каскаде, как проксимальных (инициирующих) цитокинов [374, 398]. По мнению Monton С.С. соавт. (1999) уровни ФНО-а и ИЛ-1 в сыворотке постоянно повышены при тяжелой пневмонии, и степень их повышения отражает тяжесть заболевания и прогноз [343]. Их корреляция с показателями тяжести пневмонии, проверенная мультивариантным анализом также отмечалась в исследовании Bauer Т.Т. с соавт. (2000) [267].
По мнению (Malyak М., 1994; Kollinga U. К., 2001) регуляция воспалительного ответа при бактериальной пневмонии зависит от сложных взаимодействий между иммунными клетками, про- и противовоспалительными цитоки-нами. Синтез белка ИЛ-1 рецепторного антогониста и выделение его лейкоцитами стимулируются ФНО-а, ИЛ-1а, и ИЛ-10 in vitro [324, 336].
Была установлена диагностическая ценность при пневмонии измеряемых концентраций в крови ИЛ-6 [367]. По мнению авторов ИЛ-6 находится более дистально в провоспалительном каскаде (дистальный цитокин) и его основные физиологические эффекты отличаются от таковых ФНО-а и ИЛ-1. Nelson S. с соавт. (1995) системные эффекты ИЛ-6 связывают с индуцированием лихорад 57 ки, влиянием на продукцию белков острой фазы в печени, таких как С-реактивный белок, и регуляцией иммунного ответа [350].
Характеристика обследованных больных молодого и пожилого возраста с пневмонией, ассоциированной с различными герпесвирусами
Клиническая диагностика герпесвирусных инфекций имела ряд своих особенностей. Из 274 пациентов с пневмонией бактериальной этиологии, ассоциированной с различными герпесвирусными инфекциями (110 молодых пациентов и 164 пожилых пациента) внешние признаки герпесвирусной инфекции в виде высыпаний на коже и слизистых имели лишь у 35 пациентов молодого возраста (31,8%) и у 26 пациентов пожилого возраста (15,8%), у остальных преобладали бессимптомные формы течения болезни. В анамнезе жизни у 47 пациентов молодого возраста (42,7%) и у 103 пациентов пожилого возраста (62,8%) ранее отмечались эпизоды герпесвирусных высыпаний на коже и слизистых. Больные связывали их появление с переохлаждением, стрессами. 23 пациента молодого возраста (20,9%) и 38 пациентов пожилого возраста (23,2%) указывали на перенесенную в детстве ветряную оспу, 35 пациентов молодого возраста (31,8%) и 30 пациентов пожилого возраста (18,3%) на генитальный герпес.
Острая герпесвирусная инфекция на фоне пневмонии бактериальной этиологии была установлена на основании обнаружения IgM-антител и низко-авидных IgG (ниже 30%») к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу у 5 пожилых пациентов (3,0%) и 13 молодых пациентов (11,8%). По мере стихания остроты процесса авидность IgG-антител нарастала и полностью заменила синтез IgM. Это свидетельствовало об острой фазе инфекционного процесса и факте первичного инфицирования.
Рецидивирующая форма герпесвирусной инфекции была установлена у 92 пациентов пожилого возраста (56,1%) и у 54 пациентов молодого возраста (49,1%) с пневмонией бактериальной этиологии на основании выявления высо-коавидных IgG (более 60%) к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу. Клинические проявления описаны далее при анализе течения внебольничной пневмонии у данной категории больных. Латентная (бессимптомная) форма герпесвирусной инфекции была установлена у 67 пожилых пациентов (40,8%) и у 43 молодых пациентов (39,1%) с пневмонией бактериальной этиологии на основании определения IgG-антител к вирусу простого герпеса и цитомегаловирусу в сыворотке крови при отсутствии клинических проявлений герпесвирусной инфекции. Причем двухкомпонент-ная комбинация патогенов не отягощала клинику внебольничной пневмонии.
Полученные данные свидетельствовали, о том, что у пожилых и молодых пациентов с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии герпесви-русные инфекции выступали в качестве микст - инфекции и протекали в основном в рецидивирующей или латентной форме заболевания.
Анализ клинического течения пневмонии бактериальной этиологии, ассоциированной с различными герпесвирусами (вирус простого герпеса, цито-мегаловирус, одновременная ассоциация вирус простого герпеса и цитомегало-вирус, вирус ветряной оспы - опоясывающего герпеса) показал, что у пациентов молодого возраста начало, и проявления данного заболевания не отличались от таковых у молодых больных с пневмонией без ассоциации. У 92 пациентов молодого возраста (83,6%) на первый план выступали клинически проявления легочного воспаления, заболевание протекало по типу острого инфекционного процесса с повышением температуры тела с ознобами, потливостью и выраженными нарушениями общего состояния, наличием кашля, явлений фарингита и ларингита. На 2-5 день пребывания в стационаре у 10 пациентов пневмонией молодого возраста, ассоциированной с вирусом простого герпеса (9,1%), появились герпетические высыпания на красной кайме губ, в углах рта, крыльях носа. У 8 молодых женщин (7,3%) отмечались герпетические высыпания на малых и больших половых губах, пациентки предъявляли жалобы на зуд в местах высыпания, учащенное мочеиспускание, увеличение паховых лимфоузлов, ранее симптомы герпеса все пациентки отрицали. При сравнительном анализе симптомов пневмонии бактериальной этиологии с ассоцииацией с раз 74 личными герпесвирусами и без неё у молодых пациентов достоверных (р 0,05) различий нами не было выявлено (таблицы 3,6).
Рентгенологически у больных молодого возраста с пневмонией, ассоциированной с различными герпесвирусными инфекциями, преобладали очаговые нижнедолевые пневмонии (табл. 7). У 43 пациентов (39,1%) регистрировалась нижнедолевая правосторонняя пневмония, у 39 пациентов (35,5%) нижнедолевая левосторонняя пневмония. Очаговые среднедолевые пневмонии были у 21 пациента (19,1%), очаговые верхнедолевые у 7 пациентов (6,4%). Полученные данные также не отличаются от показателей у пациентов молодого возраста с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии (таблицы 4,7).
У пожилых пациентов пневмонией, ассоциированной с герпесвирусными инфекциями (164 пациента) легочное воспаление не имело клинически выраженного начала заболевания, наблюдались лишь стойкие вегетативные расстройства. Острое начало заболевания в виде кашля, одышки, повышения температуры тела, признаков интоксикации отмечали 53 пациента (32,3%), у 111 пациентов (67,7%) отмечалось постепенное начало заболевания. Госпитализированы в стационар на 1-2 день заболевания 106 пациентов (64,6%), на 2-3 день - 58 пациентов (35,4%).
В анамнезе у всех пожилых пациентов отмечалось наличие неблагоприятных факторов, способствующих развитию пневмонии: переохлаждение у 59 человек (35,9%), перенесенные ОРВИ у 74 (45,1%), наличие фоновой патологии у 20 человек (12,2%), патологическое развитие грудной клетки (старческий ки-фосколиоз) у 10 (6,1%). Одновременно несколько факторов, способствующих развитию легочного воспаления, отмечалось у 78 пациентов (47,6%).
В качестве сопутствующей патологии у больных пневмонией пожилого возраста, ассоциированной с различными герпесвирусами выявлялись: симптоматическая гипертония атеросклеротического генеза у 33 пациентов (22,8%), атеросклероз сосудов головного мозга у 73 пациентов (50,3%), дисциркулятор-ная энцефалопатия атеросклеротического генеза у 39 пациентов (26,9%).
Иммуноцитокиновый статус при внебольничной пневмонии на фоне герпесвирусных инфекций в различных возрастных группах
Проблема герпесвирусной инфекции актуальна не только как самостоятельное заболевание, но и на фоне других заболеваний, в частности ВП. В соответствии с данными некоторых сообщений, степень тяжести пневмонии, формирующиеся осложнения являются результатом рецидивирующих герпесвирусных инфекций [5, 12, 21, 51, 68, 88]. Согласно литературным данным заболевания, на фоне герпесвирусных инфекций, характеризуются клиническим полиморфизмом и протекают в виде локализованных или генерализованных форм, или в латентной форме с пожизненным персистированием вируса в организме [15, 28, 45, 54, 118].
В вопросах диагностики, прогнозирования вариантов течения и формирования возможных осложнений при ВП на фоне рецидивирующих герпесвирусных инфекций у лиц пожилого возраста важную роль играет иммунологическое обследование в различные периоды заболевания. Комплексная идентификация про- и противовоспалительных цитокинов в качестве маркеров регуляции иммунного и воспалительного ответа у больных ВП на фоне герпесвирусной инфекции считается перспективным направлением. Роль цитокинов при пневмонии до сих пор остается во многом не ясной, однако имеющиеся данные свидетельствуют об их исключительной значимости в патогенезе данного заболевания [33, 49, 62, 73, 75, 78, 93].
В настоящей работе нами предпринята попытка оценить клинико - диагностическое значение некоторых показателей про- и противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8), иммунограммы в сыворотке крови у больных ВП бактераильной этиологии, ассоциированной с различными герпесвирусными инфекциями.
С целью уточнения характера нарушений в цитокиновом звене больным ВП на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями в разных возрастных группах исследовали в сыворотке крови содержание ФНО-а, ИЛ-1а, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 в острой фазе воспаления. Данные исследования представлены в таблицах 14, 15.
Как видно из таблицы 14, уровень цитокинов при поступлении имел значимые различия у молодых больных ВП бактериальной этиологии и ВП, ассоциированной с герпесвирусами, а также в группе соматически здоровых того же возраста.
Показатели уровня ФНО-ct при ВП бактериальной этиологии у лиц молодого возраста достоверно (р 0,01) отличаются от таковых у больных ВП, ассоциированной с различными герпесвирусами в том же возрасте (рис. 12).
. Уровень ФНО-а у больных ВП на фоне ассоциации с герпесвирусами и без неё и соматически здоровых лиц молодого возраста
В острой фазе воспаления уровень ФНО-а в сыворотке крови составил у пациентов молодого возраста с пневмонией, ассоциированной с вирусом простого герпеса 86,0±0,8 пг/мл, цитомегаловирусом 80,8±1,5 пг/мл, одновременной ассоциацией вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом 82,2±1,5 пг/мл, вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса 78,2±1,7 пг/мл, что достоверно (р 0,01) выше, чем у лиц с ВП бактериальной этиологии и сомати 125 чески здоровых лиц молодого возраста (73,9,0±0,9 пг/мл и 6,3±0,2 пг/мл соответственно). Различия между группами с ассоциацией с различными герпесви-русами статистически значимы (на уровне значимости р=0,05). Отмечены наиболее высокие уровни ФНО-а у молодых пациентов ВП с ассоциацией с вирусом простого герпеса и одновременной ассоциацией с вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом (86,0±0,8 пг/мл и 82,2±1,5 пг/мл соответственно), что в 13 раз превышает данный показатель у соматически здоровых лиц того же возраста.
Показатели уровня ФНО-а при ВП бактериальной этиологии у лиц пожилого возраста достоверно (р 0,01) отличаются от таковых у больных ВП, ассоциированной с различными герпесвирусами того же возраста (таблица 15).
Содержание трансферрина и лактоферрина в сыворотке крови в норме и у больных внебольничной пневмонией бактериальной этиологии в различные периоды легочного воспаления
. К сложным и недостаточно изученным проблемам ВП у лиц пожилого возраста можно отнести аспекты ранней диагностики и выбора рациональной терапии. Традиционные методы, используемые в практической медицине, не всегда могут обеспечить раннюю диагностику и адекватную оценку ВП, прогнозирование осложнений у лиц старших возрастных групп. Поэтому поиск новых диагностических возможностей при ВП у пожилых пациентов, несомненно, имеет важное научное и практическое значение.
Вопрос о роли железосодержащих белков в патогенезе бронхолегочной патологии у лиц пожилого возраста, до настоящего времени, изучен не полностью [108, 130, 159, 163, 208, 230, 232, 250, 313, 392]. Трансферрин и лактофер-рин, взаимодействуя с другими факторами иммунитета, определяют характер острофазовых и иммунологических реакций и опосредованно участвуют в поддержании неспецифической резистентности организма как молодого, так и пожилого человека [5, 11, 49, 50, 63, 69, 89, 103, 106, 157, 193, 274, 292, 298, 328, 330, 364, 380, 382, 387]. Выраженность патологического процесса в легочной ткани также способна влиять на интенсивность и характер этих реакций в силу их взаимосвязанности и взаимообусловленности. Эти, в основном априорные, положения о значении железосодержащих белков при внебольничной пневмо 171 нии еще нуждаются в тщательной обработке.
До настоящего времени в клинике практически отсутствуют лабораторные критерии диагностики пневмонии с тяжелым течением и прогнозирования исхода её в пневмофиброз. Одной из задач исследования явилось установление клинико - диагностического значения исследований железосодержащих белков - реактантов острой фазы воспаления (трансферрин, лактоферрин) у больных с внебольничной пневмонией бактериальной этиологии на фоне ассоциации с различными герпесвирусными инфекциями и без неё в сопоставлении с лицами молодого возраста. Нами с целью обоснования и внедрения новых диагностических маркеров склеротических процессов в легких и методик оценки активности воспалительного процесса было изучено значение определения в сыворотке крови острофазовых железосодержащих белков (трансферрина, лакто-феррина). Изменения концентрации в сыворотке крови железосодержащих белков, связанные с воспалительными реакциями, являются важными показателями тяжести течения воспаления и нарушений гомеостаза в стареющем организме [175, 183, 225]. Результаты иммунохимических исследований железосодержащих гликопротеидов сопоставлялись с данными общеклинического обследования больного, с показателями состояния иммуноцитокинового статуса у пожилых пациентов с ВП бактериальной этиологии. Была реализована задача выявления особенностей течения ВП у пожилых лиц, разработки оценки ближай-щего прогноза заболевания по результатам исследования в сыворотке крови железосодержащих протеинов.
Содержание трансферрина в сыворотке крови соматически здоровых людей по данным различных авторов, колеблется от 1844,8 до 2882,4 нг/мл при использовании иммуноферментного метода исследования [205, 225, 226, 244].
Такой количественный разброс можно объяснить различными причинами, так, например, условиями определения его в лабораториях, географическими особенностями и возрастом пациентов.
Результаты исследования содержания трансферрина у обследованных групп в динамике представлены в таблице 20.
Результаты исследования, по содержанию трансферрина у соматически-здоровых лиц Астраханского региона свидетельствуют о наличии статистически значимых (р 0,05) различий в зависимости от возраста пациентов. Так, у лиц молодого возраста уровень трансферрина был статистически значимо выше (3066,6±11,7 нг/г), чем у пожилых (2506;5±17,5 нг/мл). При этом различий в уровнях трансферрина от пола у соматически здоровых лиц не обнаружено, что также согласуется с данными литературы [207, 230, 250]. Полученные данные свидетельствуют о наличии достоверных возрастных различий (р 0,05), причем снижение количества трансферрина в пожилом возрасте у соматически здоровых лиц можно объяснить инволютивными изменениями гомеостаза.
В фазе разгара легочного воспаления уровень трансферрина во всех группах наблюдения достоверно (р 0,05) снижался (табл. 20). Однако, как видно из рисунка 42, уровень трансферрина у больных ВП молодого возраста в фазе разгара легочного воспаления был достоверно (р 0,05) выше, по сравнению с больными пожилого возраста в тот же период (2448,2±13,2 нг/мл против 2174,7±11,9 нг/мл соответственно). Можно предположить, что низкие уровни трансферрина у лиц пожилого возраста характеризуют силу ответной защитной реакции.
В фазе разрешения легочного воспаления ВП уровень трансферрина достоверно (р 0,05) увеличивался как у молодых, так и у пожилых пациентов, по сравнению с фазой разгара (рис. 42). Однако средний уровень показателя у молодых больных ВП бактериальной этиологии в фазе разрешения был достоверно (р 0,05) выше , чем у пожилых пациентов ВП в тот же период (2988,5±16,5 нг/мл против 2626,5±16,2 нг/мл соответственно). При этом если у молодых пациентов данный показатель приближался к значениям соматически здоровых лиц того же возраста (3066,6±11,7 нг/мл), то у пожилых пациентов средний уровень трансферрина был достоверно (р 0,05) выше, чем у соматически здоровых лиц пожилого возраста (2626±16,3 нг/мл против 2506,5±17,5 нг/мл соответственно). Достоверное (р 0,05) повышение содержания трансферрина в сы 174 воротке крови в период реконвалесценции у пожилых пациентов ВП, по сравнению с соматически здоровыми того же возраста зафиксировано у 42% больных, а в 58% случаев уровень изучаемого белка оставался низким. Из 58% случаев с низким уровнем трансферрина в крови — у 38% больных этот показатель не возвращался к контрольным значениям не только при переходе активного воспаления в стадию разрешения, но и в фазе реконвалесценции.
![Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [Электронный ресурс]](/i/i/4452/200643.png "Клинико-диагностическое значение исследований провоспалительных цитокинов и железосодержащих белков при внебольничной пневмонии у лиц пожилого возраста [Электронный ресурс] Шелепова Татьяна Николаевна")
![Клинико-диагностическое значение исследования вариабельности ритма сердца у пожилых больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс]](/i/i/4428/194573.png "Клинико-диагностическое значение исследования вариабельности ритма сердца у пожилых больных артериальной гипертонией [Электронный ресурс] Фомин Федор Юрьевич")
