Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 19
1.1. Артериальная гипертония и цереброваскуляная патология 19
1.1.1. Вторичная профилактика инсульта у больных АГ -согласованные позиции 20
1.1.2. Вторичная профилактика инсульта у больных АГ -несогласованные позиции 24
1.2. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких 30
1.2.1. АГ у пациентов с ХОБЛ: симптоматическая или эссенциальная 30
1.2.2. Современные аспекты патогенеза АГ при ХОБЛ 31
1.2.3. Проблемы терапии АГ при ХОБЛ 36
1.3. Артериальная гипертония и метаболический синдром 40
1.3.1. Метаболический синдром - состояние высокого сердечно-сосудистого риска 40
1.3.2. Современные аспекты патогенеза АГ при метаболическом синдроме 41
1.3.3. Современные подходы к терапии АГ при метаболическом синдроме 43
1.3.4. Метаболический синдром - нерешенные проблемы 46
1.4. Эндотелий и микроциркуляторное русло - новые органы-мишени при АГ 47
1.4.1. АГ и дисфункция эндотелия 49
1.4.2. Состояние микроциркуляции при артериальной гипертонии 51
1.5. Глаз - орган-мишень при артериальной гипертонии 55
1.5.1. Классификация и патофизиология гипертонической ретинопатии 55
1.5.2. Специфичность и чувствительность симптомов гипертонической ретинопатии 58
1.5.3. Гипертоническая ретинопатия - независимый фактор сердечно-сосудистого риска 59
1.5.4. Исследование функционального состояния зрительной системы 62
ГЛАВА II. Материалы и методы 65
2.1. Общая характеристика обследованных лиц и дизайн исследования 65
2.2. Методы исследования 67
2.2.1. Суточное мониторирование артериального давления 67
2.2.2. Исследование центральной гемодинамики 68
2.2.3. Методы исследования тканевого микрокровотока и функции эндотелия 69
2.2.4. Ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы и транскраниальное исследование артерий основания мозга 71
2.2.5. Исследование функции внешнего дыхания 72
2.2.6. Функциональные методы исследования органа зрения 73
2.2.7. Исследование показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты 75
2.2.8. Исследование маркеров системного воспаления 76
2.3. Статистическая обработка результатов 77
ГЛАВА III. Клинико-функциональные характеристики и терапия артериальной гипертонии у больных после перенесенного нарушения мозгового кровообращения 78
3.1. Общая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 78
3.2. Клинико-функциональные характеристики АГ у больных после перенесенного НМК 81
3.2.1. Особенности СМАД и центральной гемодинамики 81
3.2.2. Состояние экстра - и транскраниального кровотока 85
3.2.3. Особенности микроциркуляции и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза 88
3.2.4. Особенности функционального состояния сетчатки глаза 94
3.3. Оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии эпросартаном и трандолаприлом у больных АГ после перенесенного НМК 100
3.3.1. Клиническая эффективность и безопасность терапии 100
3.3.2. Динамика показателей СМАД на фоне терапии 103
3.3.3. Морфо-функциональные параметры сердца на фоне терапии 108
3.3.4. Экстра- и транскраниальный кровоток на фоне терапии 109
3.3.5. Показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, реологических свойств крови и микроциркуляции на фоне терапии 114
3.3.6. Динамика функционального состояния сетчатки на фоне терапии эпросартаном 122
3.4. Заключение 125
ГЛАВА IV. Клинико-функциональные характеристики и терапия артериальной гипертонии у больных с хронической обструктивной болезнью легких 127
4.1. Общая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 127
4.2. Клинико-функциональные характеристики АГ у больных ХОБЛ 130
4.2.1. Особенности СМАД и центральной гемодинамики 130
4.2.2. Особенности микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологических свойств крови 134
4.2.3. Состояние оксидативной и антиоксидантной систем и функции эндотелия 138
4.2.4. Корреляционные связи показателей СМАД, центральной и периферической гемодинамики, ФВД, газов крови, агрегации тромбоцитов 143
4.3. Оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии хинаприлом и моксонидином у больных АГ и ХОБЛ 145
4.3.1. Клиническая эффективность и безопасность терапии 146
4.3.2. Динамика показателей СМАД на фоне терапии 148
4.3.3. Морфо-функциональные параметры сердца на фоне терапии 152
4.3.4. Динамика показателей ФВД на фоне терапии 155
4.3.5. Динамика показателей тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологических свойств крови на фоне терапии 156
4.3.6. Динамика показателей микроциркуляции на фоне терапии 159
4.3.7. Динамика показателей системного воспаления, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии эпросартаном 165
4.4. Заключение 168
ГЛАВА V. Клинико-функциональные характеристики и особенности терапии артериальной гипертонии у больных с метаболическими нарушениями ' 170
5.1. Общая характеристика обследованных больных и дизайн исследования 170
5.2. Клинико-функциональные характеристики артериальной гипертонии у больных с метаболическими нарушениями 172
5.2.1. Особенности СМАД и центральной гемодинамики 172
5.2.2. Особенности тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологических свойств крови 177
5.2.3. Исходные корреляционные взаимосвязи 178
5.3. Оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии у больных АГ с метаболическими нарушениями 180
5.3.1. Клиническая эффективность и безопасность терапии 180
5.3.2. Динамика показателей СМАД на фоне терапии 182
5.3.3. Морфо-функциональные параметры сердца на фонетерапии 188
5.3.4. Показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологических свойств крови на фоне терапии 190
5.3.5. Динамика показателей метаболического статуса на фоне терапии 191
5.4. Заключение 193
ГЛАВА VI. Орган зрения, микроциркуляторное русло, эндотелий - органы-мишени при артериальной гипертонии и дополнительные критерии эффективности антигипертензивнои терапии 195
6.1. Общая характеристика обследованных больных и дизайнисследования 196
6.2. Функциональное состояние сетчатки у больных АГ 197
6.2.1. Офтальмоскопическая картина в исследуемых группах 197
6.2.2. Контрастная и цветовая чувствительность в норме 199
6.2.3. Контрастная и цветовая чувствительность у больных АГ 204
6.2.4. Биоэлектрическая активность сетчатки в норме 214
6.2.5. Электроретинография у больных АГ 214
6.3. Динамика контрастной, цветовой чувствительности и показателей электроретинографии у больных АГ на фоне терапии 223
6.3.1. Контрастная и цветовая чувствительность на фоне терапии 223
6.3.2. Динамика показателей электроретинографии на фоне терапии беназеприлом 230
6.4. Состояние микроциркуляции у больных АГ 232
6.5. Состояние микроциркуляции на фоне антигипертензивной терапии 237
6.5.1. Динамика показателей микроциркуляции на фоне терапии беназеприлом 237
6.5.2. Динамика показателей микроциркуляции на фоне терапии нифедипином GITS 241
6.6. Состояние системы NO-HSP70 у больных АГ в процессе терапии 246
6.7. Заключение 250
ГЛАВА VII. Обсуждение 251
7.1. Цереброваскулярная патология и АГ 252
7.2. Артериальная гипертония и ХОБЛ 262
7.3. Метаболический синдром и АГ 272
7.4. Система микроциркуляции, эндотелий, орган зрения органы-мишени при АГ и дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии 278
Выводы 289
Практические рекомендации 292
Список литературы 293
- Артериальная гипертония и цереброваскуляная патология
- Общая характеристика обследованных лиц и дизайн исследования
- Общая характеристика обследованных больных и дизайн исследования
- Общая характеристика обследованных больных и дизайн исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы
Несмотря на пристальное внимание к проблеме профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире, задачи эффективного лечения артериальной гипертонии (АГ) далеки от своего решения. По данным эпидемиологических исследований среди населения России старше 20 лет стандартизованная по возрасту распространенность АГ составляет 39% у мужчин и 41% - у женщин [99].
Данные Фрамингемского исследования убедительно показали вклад артериальной гипертонии в повышение риска сердечно-сосудистых осложнений. Накопленный клинический опыт, результаты международных исследований позволили сформулировать достаточно четкие подходы к терапии и профилактике АГ и ее осложнений. Несмотря на достижения в области изучения АГ, контроль АД в популяции остается достаточно низким. Так, количество пациентов, достигающих целевых цифр АД, в Германии составляет 30%; в Англии - 21,5%; США - 34%, Канаде - 16%. В России J эффективность лечения составляет у мужчин 6% и у женщин - 17,5%) [99, 281].
Возникает диссонанс между накопленным международным опытом и реальной клинической практикой. Одним из возможных путей преодоления сложившейся ситуации является индивидуализация подходов к лечению АГ с подбором антигипертензивных препаратов исходя из конкретной клинической ситуации, учитывая сопутствующую и ассоциированную патологию.
Современные международные рандомизированные многоцентровые исследования в основном решают вопросы сравнения эффективности антигипертензивных препаратов различных классов или их комбинаций. Возможности использования результатов данных исследований в реальной клинической практике зачастую ограничены, так как в длинных список критериев исключения попадает большое количество больных АГ с
сочетанной патологией. Несмотря на современные достижения в инструментальной, лабораторной диагностике и в лечении артериальной гипертонии, остаются малоосвещенными особенности патогенеза и течения АГ, комплексного подхода к терапии артериальной гипертонии у пациентов хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), у больных метаболическим синдромом, у пациентов после перенесенного нарушения мозгового кровообращения (НМК).
Прогноз при АГ зависит от состояния органов-мишеней, наличия факторов риска и ассоциированных клинических состояний. Перечень факторов риска и органов-мишеней постоянно пересматривается международными и российскими экспертами в соответствии с проводимыми исследованиями. Так в последних европейских и российских рекомендациях по лечению АГ (ESH/ESC 2003, ESH/ESC 2007, ВНОК 2004) орган зрения исключен из списка органов-мишеней [79, 179, 180]. Результаты некоторых работ по исследованию поражения сетчатки при АГ заставляют не согласиться с современными рекомендациями и продолжить изучение органа зрения [276, 104].
Состояние периферического микрокровотока, в том числе и ретинальная перфузия, помимо возможного потенциального влияния на прогноз, может рассматриваться как дополнительный критерий эффективности антигипертензивной терапии.
Таким образом, представляется необходимым дальнейшее изучение
клинико-функциональных особенностей АГ у пациентов различных
клинических групп с исследованием способов коррекции не только
собственно артериальной гипертонии, но и ассоциированных
микроциркуляторных, эндотелиальных и метаболических нарушений, с
выявлением дополнительных органов-мишеней, с разработкой
дифференцированного подхода к терапии и критериев оценки эффективности антигипертензивного лечения.
Цели исследования
Цель исследования - выявление клинико-функциональных и патофизиологических особенностей течения АГ в различных клинических ситуациях, определение дополнительных критериев поражения органов-мишеней и эффективности антигипертензивной терапии, разработка дифференцированного подхода к лечению АГ в зависимости от клинического варианта течения заболевания.
Задачи исследования
Изучить морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии, экстракраниального кровотока, органа зрения у больных АГ после перенесенного инсульта в процессе антигипертензивной терапии.
Изучить морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии, функции внешнего дыхания, газового состава крови, функции эндотелия, состояние оксидативной и антиоксидантных систем у больных артериальной гипертонией в сочетании с ХОБЛ в процессе антигипертензивной терапии.
Изучить морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии у больных АГ с метаболическими нарушениями в процессе антигипертензивной терапии.
Разработать дополнительные критерии эффективности и безопасности антигипертензивной терапии в зависимости от клинического варианта течения АГ.
Путем изучения состояния тканевого микрокровотока и функции эндотелия у больных с различной степенью повышения АД, определить возможность использования этих маркеров как дополнительных
критериев поражения органов-мишеней и оценки эффективности антигипертензивной терапии.
На основании изучения состояния органа зрения с помощью функциональных методов исследования сетчатки (контрастная и цветовая чувствительность, электроретинография) у пациентов с неосложненной АГ и больных после перенесенного инсульта уточнить положение о целесообразности исключения I-II степени гипертонической ретинопатии из поражения органов-мишеней при АГ.
Оценить возможность использования функциональных маркеров поражения сетчатки как дополнительных критериев эффективности антигипертензивной терапии.
Научная новизна исследования
Впервые проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, поражения органов-мишеней, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, реологии крови, метаболического статуса, функции эндотелия у больных с различными клиническими вариантами течения АГ.
Впервые определена роль системного воспаления, оксидативного стресса, антиоксидативной защиты и функции эндотелия в патогенезе АГ при сочетании с ХОБЛ. Показана высокая степень органного и васкулярного повреждения в этой клинической группе.
Показано значение ассоциации метаболических нарушений в усугублении течения АГ.
Впервые продемонстрирована функциональная и структурная перестройка микрокровотока с поражением органов-мишеней, в том числе сетчатки глаза, ассоциированные со снижением цереброваскулярного резерва у больных АГ после перенесенного НМК.
Изучена эффективность и безопасность десяти антигипертензивных препаратов различных классов, разработаны дополнительные критерии
эффективности антигипертензивнои терапии в зависимости от клинического варианта АГ.
Доказана эффективность и безопасность антигипертензивнои терапии у больных после перенесенного НМК при определении индивидуальных целевых цифр АД.
Впервые проведена оценка функциональных изменений сетчатки у больных с различной степенью повышения АД и после перенесенного НМК. Впервые осуществлено комплексное изучение тканевой перфузии (микроциркуляции, эндотелиальная функция) у больных АГ 1-3 степени и при различных клинических вариантах течения АГ.
Разработаны дополнительные критерии поражения органов-мишеней и эффективности антигипертензивнои терапии, а так же дифференцированного подбора антигипертензивных препаратов. В результате анализа состояния сетчатки глаза при различной степени тяжести АГ с помощью функциональных методов, определена нецелесообразность исключения органа зрения из списка органов-мишеней при АГ и разработаны офтальмологические дополнительные критерии эффективности терапии.
Практическая значимость работы
Разработаны дополнительные критерии поражения органов-мишеней,
клинической эффективности антигипертензивнои терапии и
дифференцированного подхода к назначению препаратов на основе комплексного лабораторно-инструментального обследования: изучения суточного мониторирования АД, морфо-функциональных параметров сердца, экстракраниального кровотока, микроциркуляции и агрегации тромбоцитов, функции эндотелия, состояния оксидативной и антиоксидантной систем у больных с различными клиническими вариантами АГ. Это позволяет объективно оценить течение АГ у разных групп пациентов и предоставляет возможность оптимизации антигипертензивнои терапии. Применение функциональных офтальмологических методов (исследование топографии
«on-off» каналов контрастной и цветовой чувствительности сетчатки) служит дополнительным критерием эффективности и безопасности проводимой терапии.
На защиту выносятся следующие положения:
В группах больных с различными клиническими вариантами течения АГ (после перенесенного инсульта, в сочетании с ХОБЛ, с метаболическими нарушениями) существуют клинико-функциональные особенности течения АГ по данным суточного мониторирования АД, микроциркуляции, экстракраниального кровотока, гемореологии, оксидативного статуса, состояния эндотелия, центральной гемодинамики, состояния органа зрения.
На основании комплексного лабораторно-инструментального исследования у больных АГ с различными клиническими вариантами возможен обоснованный индивидуализированный подход к назначению антигипертензивных препаратов.
Комплексное исследование показателей эндотелиальной функции, оксидативного статуса, экстракраниального кровотока, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, микроциркуляции и гемореологии у больных с различными клиническими вариантами течения АГ позволяет использовать их как дополнительные критерии оценки эффективности антигипертензивной терапии.
Состояние тканевого микрокровотока и функции эндотелия могут служить дополнительными критериями поражения органов-мишеней при АГ.
Оценка функционального состояния сетчатки у больных АГ с помощью исследования топографии «on-off» каналов цветовой и контрастной чувствительности служит дополнительным критерием эффективности проводимой антигипертензивной терапии.
На основании проведенного функционального исследования сетчатки показана нецелесообразность исключения органа зрения из списка органов-мишеней при АГ.
Личный вклад
Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик больным проводилось суточное мониторирование АД, исследование тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологических свойств крови, определение С-реактивного белка. Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации - 95%.
Артериальная гипертония и цереброваскуляная патология
Сосудистые заболевания головного мозга в настоящее время являются важнейшей медицинской и социальной проблемой из-за высокой распространенности и тяжелых последствий для здоровья населения [92].
Ежегодно в нашей стране регистрируется 550 тыс. инсультов, в том числе 370 тыс. повторных. Рецидивы инсульта составляют примерно четвертую часть НМК, превышая в 15 раз частоту инсульта в общей популяции лиц того же возраста и пола, что является отражением недостаточной эффективности вторичной профилактики. Артериальная гипертония относится к наиболее распространенным и значимым модифицируемым факторам риска инсульта. По результатам Национального регистра, АГ выявляется у 92,5% больных, перенесших инсульт, при отсутствии достоверных различий при разных типах инсульта (геморрагический, ишемический) [88].
Польза терапевтических антигипертензивных вмешательств с целью первичной профилактики инсульта не вызывает сомнений [73]. По результатам метаанализа данных 17 рандомизированных исследований, в которых оценивалась эффективность терапии в общей сложности у 47 653 пациентов с АГ различной степени тяжести со средней продолжительностью наблюдения 4,9 лет, было отмечено снижение на 38% частоты возникновения инсульта в группе больных, получавших антигипертензивную терапию [135].
Если стратегия первичной профилактики инсульта достаточно хорошо разработана, то вторичная профилактика до последнего времени остается менее изученной. Предполагается, что основные факторы риска возникновения повторного нарушения мозгового кровообращения, по-видимому, те же, что для первичного инсульта [91]. В частности, большое значение придается уровню АД. Связь повторного инсульта с уровнем АД была показана в исследовании UKTIA, где при снижении САД на каждые 12 мм рт. ст. и ДАД на каждые 5 мм рт. ст. показано уменьшение риска развития повторного инсульта на 34% [301].
Безусловно интересным и значимым с точки зрения дискуссии о целевых цифрах АД после перенесенного инсульта является исследование K.Irie и соавторов, в котором было ретроспективно оценено влияние уровней САД и ДАД на частоту повторного инсульта. Было установлено, что частота рецидива НМК составила 3,8% на пациента в год у больных с ДАД после инсульта от 80 до 84 мм рт.ст., что достоверно ниже, чем в группах больных с более низкими и более высокими уровнями ДАД (9,2 и 11,4% на пациента в год соответственно). У больных с ДАД ниже 80 мм рт.ст. оптимальными являются уровни САД в пределах 140-159 мм рт.ст. При более высоких уровнях ДАД риск повторного НМК наименьший при САД ниже 140 мм рт.ст. Таким образом, цифры АД 130/80 мм рт. ст. оказались «пороговыми» для больных, перенесших инсульт. Результаты этих исследований лежат в основе продолжающейся дискуссии о целевых цифрах АД после перенесенного НМК [192].
Важным с практической точки зрения является существование связи между перенесенным инсультом и клинической картиной АГ у конкретного пациента. Известно, что течение АГ может изменяться после НМК, включая эффективность применяемых антигипертензивных средств. Снижение эффективности терапии у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями может быть обусловлено появлением осложнений на фоне приема антигипертензивных препаратов, которые связаны с симптомами гипоперфузии [161].
Сам факт перенесенного цереброваскулярного события не только трансформирует характер, течение и эффективность лечения АГ, но и переводит пациента на качественно новый уровень в отношении степени сердечно-сосудистого риска. Так в исследовании REACH Registry показано значительное увеличение риска сердечно-сосудистых событий у пациентов с анамнезом НМК, хотя по совокупности других факторов риска группы были идентичными [120].
В настоящее время не вызывает сомнения, что адекватная своевременно назначенная антигипертензивная терапия способна предотвратить развитие церебральных сосудистых катастроф и деменции [3, 5].
Общая характеристика обследованных лиц и дизайн исследования
В работе представлены результаты комплексного клинико-инструментального исследования 327 больных артериальной гипертонией 1-3 степени следующих групп: 70 больных АГ после пересенного нарушения мозгового кровообращения; 75 больных АГ с метаболическими нарушениями; 80 больных АГ в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких; 102 больных неосложненной АГ без значимой сопутствующей патологии.
Отбор больных проводился на основе полного общеклинического обследования с анализом жалоб, данных анамнеза, объективных и дополнительных методов обследования. При сборе анамнеза учитывалась длительность заболевания, перенесенные и сопутствующие заболевания, факторы риска, степень АГ. Помимо этого, отмечали характер и эффективность проводимого ранее лечения. Из работы исключались больные с наличием противопоказаний к назначению исследуемых препаратов, страдающие алкоголизмом и заболеваниями психоневрологического характера, беременные женщины, а также больные сердечной недостаточностью, ИБС, сахарным диабетом и другими заболеваниями, требующими специальной медикаментозной терапии и/или влияющими на фармакокинетику изучаемых препаратов.
Специальные критерии включения и исключения для отдельных клинических групп представлены в каждой главе.
До начала исследования каждый больной проходил процедуру подписания информированного согласия.
Пациентам, соответствующим критериям отбора, отменяли гипотензивную терапию на 2 недели. Пациенты без предшествующей терапии включались в исследование сразу. В случае повышения АД в отмывочном периоде назначались короткодействующие антигипертензивные препараты. Характеристика групп пациентов, дизайна исследования, критериев эффективности антигипертензивной терапии представлены в каждой главе.
Для оценки переносимости лечения использовали опрос и осмотр больных на контрольных визитах и определение степени выраженности побочных эффектов; клинические анализы крови и мочи, исследования биохимических показателей крови и специальных характеристик для каждой группы наблюдения.
План обследования включал общепринятые клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования и специальные для каждой группы наблюдения.
Общепринятые клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования: офисное измерение АД и ЧСС; ЭКГ в 12-ти общепринятых отведениях; анализы крови и мочи, биохимия крови с определением общего холестерина и его фракций, триглицеридов, ACT, АЛТ, креатинина, мочевины, калия, натрия, мочевой кислоты, глюкозы; суточное мониторирование АД (СМАД); исследование центральной гемодинамики - эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ).
Специальные методы исследования: функция внешнего дыхания (ФВД); исследование тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, вязкости крови и плазмы, коагулограммы; исследование микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ); исследование экстракраниального и транскраниального кровотока с помощью ультразвуковой допплерографии (УЗДГ и ТКД МАГ); офтальмологическое исследование, включающее офтальмоскопию, определение топографии контрастной и цветовой чувствительности колбочковой системы сетчатки («on-off») и биоэлектирической активности сетчатки (ЭРГ); исследование показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза, первичные продукты ПОЛ); определение маркеров системного воспаления (С-реактивный белок, сосудисто-клеточная адгезивная молекула типа 1 - sVCAM-1); исследование маркеров функции эндотелия (белки тепловой защиты HSP70, метаболиты NO).
СМАД проводилось с использованием портативных мониторов системы АВРМ-02 (Венгрия). Оценивались средние значения АД, полученные в течение суток, дня, ночи [4, 41].
Оценивались величины «нагрузки давлением» (индексы времени и площади САД и ДАД), суточный индекс (СИ), вариабельность САД и ДАД (ВарСАД и ВарДАД), скорость утреннего подъема САД и ДАД. Для оценки степени ночного снижения АД и определения типов суточных профилей использовался суточный индекс (Табл.№ 1).
За норму приняты следующие величины: ВарСАДс 15 мм рт. ст., ВарДАДс 13 мм рт. ст. Индекс времени гипертензии (ИВ) - процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за отдельные временные периоды (норма - 10-25%).
Общая характеристика обследованных больных и дизайн исследования
Нами обследовано 70 больных АГ после перенесенного НМК (АГИ) и 30 больных с неосложненной АГ(группа сравнения) (Табл. №2).
Основную группу составили пациенты с АГ 1, 2 и 3 степени, определяемой в соответствии с общепринятой классификацией уровней АД (ESH/ESC 2007, ВНОК 2004) и перенесенным нарушением мозгового кровообращения давностью не менее года [79, 180]. В группу сравнения вошли пациенты с неосложненной АГ 1, 2 и 3 степени повышения АД. Группы были сопоставимы по уровню систолического АД. По уровню ДАД рандомизировать группы не удалось из-за значительного повышения этого показателя среди всей обследованной когорты пациентов после перенесенного инсульта. Критериями включения в исследование был уровень ДАД от 90 до 114 мм рт. ст. в конце отмывочного периода. Группы наблюдения были сопоставимы по возрасно-половым характеристикам, давности АГ, биохимическим показателям.
Основную группу составили 70 больных. Из них у 34-х пациентов в анамнезе был ишемический инсульт с локализацией очага в левой гемисфере (18 человек), правой гемисфере (10 человек), вертебро-базиллярном бассейне (3 пациента), трое больных перенесли «малый» инсульт. Диагноз ишемического инсульта был подтвержелен у 25 из 34 больных по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии. Остальные 36 пациентов перенесли транзиторную ишемическую атаку.
В зависимости от терапии все пациенты были разделены на две подгруппы. В первую подгруппу вошло 45 человек, в качестве антигипертензивной терапии получавшие эпросартан (Теветен) фирмы «Solvay Pharma» - антагонист рецепторов к антиотензину П. Вторую подгруппу составили 25 пациентов, которым назначался препарата трандолаприл (Гоптен) фирмы «Abbott Lab.» - ингибитор АПФ. При необходимости назначенную антигипертензивную терапию комбинировали с тиазидоподобным диуретиком индапамидом-ретард (Арифон-ретард) фирма «Servie» в суточной дозировке 1,5 мг.
Начальная доза эпросартана составляла 600 мг/сут. При необходимости (оценка казуального АД и субъективных жалоб) на 8-ой неделе 600 мг эпросартана комбинировали с индапамидом-ретард 1,5 мг/сут., на 12-ой неделе некоторым пациентам в группе, получавшей комбинацию 1,5 мг/сут. индапамид- ретарда и 600 мг/сут. эпросартана, увеличивали дозу эпросартана до 1200 мг/сут. Начальная доза трандолаприла составляла 2 мг/сут. Далее на 8-ой недели при неадекватном снижении офисного АД прибавлялся индапамид-ретард 1,5 мг/сут или увеличивалась доза трандолаприла до 4 мг/сут. На 12-ой неделе при необходимости проводили увеличение дозы трандолаприла до 4 мг/сут или добавляли индапамид-ретард 1,5 мг/сут.
Оценка результатов исследования проводилась через 12 месяцев терапии у всех исследуемых больных. Динамика казуального АД и ЧСС оценивалась через каждые 4 недели терапии. В течение исследования производилось динамическое наблюдение пациентов неврологом. Выбранная годичная продолжительность исследования связана с медленной титрацией доз препаратов и необходимостью оценки долгосрочных эффектов антигипертензивной терапии на органы-мишени (сетчатка, левый желудочек).
В качестве критериев оценки эффективности антигипертензивного лечения применялся метод определения индивидуальных целевых цифр АД в соответствии с рекомендациями НИИ неврологии РАМН.
Для оценки клинической эффективности были приняты три градации: Полный эффект - в покое уровень ДАД 90 мм рт. ст. и ниже; Частичный эффект - снижение ДАД не менее, чем на 10% от исходного, но не до 90 мм рт. ст.; Недостаточный - ДАД не достигло уровня 90 мм рт. ст. и снизилось менее чем на 10% от исходного. В случае выявления маркеров выраженных нарушений цереброваскулярной реактивности, ассоциирующихся с крайним истощением компенсаторного резерва, планировали редукцию АД не более 15% для САД и 10% для ДАД [16, 93].
Общая характеристика обследованных больных и дизайн исследования
При анализе исходных данных суточного мониторирования АД получены сопоставимые данные по распределению различных типов суточного профиля АД в исследуемых группах (Табл. №3).
Зарегистрировано преобладание нормального суточного профиля АД «dippers» в группе больных неосложненной АГ и в группе АГ, после перенесенного НМК (52% и 61% соответственно). Патологические типы СПАД в группах АГ и АГИ распределялись сопоставимо: «non-dippers» -32% и 25%о, «over-dippers» - 8% и 7%, «night-peakers» 8% и 7% соответственно. Наличие ночной гипертонии («night-peakers») и особенно чрезмерного снижения АД во время сна («over-dippers») неблагоприятно для больных с цереброваскулярной патологией, так как в условиях снижения цереброваскулярного резерва флюктуация АД может приводить к явлениям гипоперфузии и служить фактором риска повторных НМК.
Не было зарегистрировано статистически значимых различий в показателях вариабельности САД и ДАД в исследуемых группах при тенденции к повышению показателей САД в группе АГИ (Табл. №4).
При анализе показателей среднесуточных колебаний АД выявлены достоверные различия с преобладанием значений в группе АГИ. СрДАД за сутки в группе АГИ на 9,2% (р 0,01) превышало данное значение в группе неосложненной АГ. Минимальное САД и ДАД за сутки так же превышали соответствующие значения в сравнении с группой АГ на 7,6% (р 0,05) и 11,3% (р 0,05) соответственно (Табл.№5).
При анализе данных СМАД обращает на себя внимание выраженное увеличение показателей «нагрузки давлением» в группе больных АГИ. При сопоставимых показателях индексов времени гипертензии индекс площади САД на 39%) (р 0,01), а индекс площади ДАД на 23,2% (р 0,05) был выше у пациентов группы АГИ в сравнении с неосложненной АГ. Учитывая тот факт, что индекс времени теряет свою информативность при постоянно высоких величинах АД («эффект насыщения») и перестает отражать рост нагрузки на органы-мишени, более информативным является оценка индекса площади, который тесной коррелирует с сосудистой цереброваскулярной патологией [40]. Таким образом, повышение индексов площади в группе после перенесенного НМК отражает рост сердечно-сосудистого риска в этой группе в сравнении с неосложненной АГ. Индекс времени гипотонии не превышал норму в обеих группах.
Анализ показателей центральной гемодинамики не выявил статистически значимых различий размеров полостей сердца, толщины стенок ЛЖ, показателей сократительной функции ЛЖ между исследуемыми группами (Табл. №6).
Исходное нарушение диастолической функции левого желудочка было выявлено у 58% пациентов в группе больных АГИ, и у 57% пациентов в группе больных АГ. У пациентов с цереброваскулярной патологией гипертрофия миокарда определялась у 63,9% больных, а среди больных с АГ она выявлена в 66% случаев. Сочетание нарушенной диастолической функции ЛЖ и гипертрофии миокарда установлено у 31% пациентов в группе больных АГ, после перенесенного НМК и у 26% пациентов контрольной группы.
Показатель исходно нарушенной диастолической функции в виде отношения скоростей наполнения Е/А в группе с церебральной патологией был меньше на 9%, (р 0,05).
Таким образом, в обеих исследуемых группах выявлены примерно одинаковые нарушения морфо-функциональных характеристик сердца, наиболее характерные для АГ - гипертрофия ЛЖ и нарушение диастолической функции ЛЖ, а так же их сочетание. В группе больных АГ, после перенесенного НМК имеет место более выраженная диастолическая дисфункция ЛЖ.
По мнению большинства исследователей окклюзионно-стенотические изменения магистральных артерий головы являются ведущей причиной гемисферических и ретинальных нарушений [22]. Поэтому представляется актуальным оценить изменение кровотока по экстракраниальным и интракраниальным сосудам методами ультразвуковой (УЗДГ) и транскраниальной допплерографии (ТКДГ) у больных АГ с цереброваскулярной патологией.
Исследование кровотока по магистральным артериям головы проводилось у 30-ти больных АГ и 60 больным АГ, после перенесенного НМК (Рис. 1). В группе АГ не было выявлено гемодинамически значимых стенозов общей сонной артерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА) и позвоночной артерии (ПА), кровоток по надблоковой артерии имел антеградное направление (изнутри черепа наружу). Соотношение диастолической составляющей скорости и вида пульсации с величиной периферического сопротивления кровотоку определяли визуально с помощью качественного анализа.
Исходно изменение спектра кровотока магистральных артерий головы (МАГ) по атеросклеротическому типу наблюдалось у 53% больных АГ.
