Введение к работе
Актуальность. Саркоидоз легких хронического течения характеризуется развитием неказеозного эпителиодно-клеточного гранулематоза в ткани легких и других органах (Rosai J., 2003). Несмотря на более чем столетнюю историю изучения - J. Hutchinson, 1875 г. (узловатая эритема), C. Boek, 1899 ( болезнь Бека) – саркоидоз по-прежнему остается сложной проблемой из-за многообразия клинических проявлений заболевания, затрудняющих его своевременную диагностику и лечение (Корнев Б.М., 1999, James A., 1998). Актуальность изучения особенностей течения и прогноза болезни обусловлена постоянно увеличивающейся в последние годы распространенностью саркоидоза в мире.
В отличие от саркоидоза острого течения (так называемый вариант Лефгрена) при хроническом течении саркоидоза легких специфические гранулематозные изменения затрагивают не только внутригрудные лимфатические узлы, но и легочный интерстиций (Baughman R.P, 2007, А., 2006), и по некоторым признакам, в частности быстроте развития дыхательной недостаточности воспроизводят прогностически неблагоприятную идиопатическую интерстициальную пневмонию (КingT., 2003, Costabel U., 2006, Мухин Н.А., 2007). Клинические и компьютерно-томографические особенности саркоидоза легких хронического течения изучены недостаточно. Требуют также уточнения и критерии диагностики этого варианта заболевания, наиболее угрожаемого по риску возникновения осложнений, обусловленных внелегочными проявлениями, прежде всего органными (почек, сердца, печени).
В литературе имеются лишь отдельные наблюдения больных саркоидозом легких и тубулоинтерстициальным нефритом, некоронарогеннными изменениями в миокарде, холестатическим поражением печени (Мухин Н.А., 2007, Valeyre D, 2008, Ma Y и соавт., 2007). Закономерности развития этих осложнений в рамках системной саркоидной гранулематозной реакции практически не изучались. Не определены доступные для клинической практики маркеры активности саркоидоза, позволяющие оценивать риск присоединения внелегочных поражений и прогноз заболевания в целом.
По современным представлениям темпы прогрессирования саркоидоза легких хронического течения, включая и внелегочные формы, во многом зависят от функциональной активности участвующих в реакциях гранулематозного воспаления клеток, их способности секретировать медиаторы повреждения и фиброза (Пальцев М.А., 2006, Rosai J., 2004). Расшифровка взаимосвязи синтеза некоторых провоспалительных медиаторов (цитокинов), в частности фактора некроза опухолей (ФНО) – информативного маркера активности воспалительный реакции и ремоделирования легочного интерстиция (King TE., 2005), с особенностями клинико-рентгенологических проявлений саркоидоза может раскрыть новые перспективы в оценке прогноза и лечении болезни.
Цель исследования: определить клинические, функциональные и цитоморфологические особенности саркоидоза легких хронического течения, включая внелегочные его проявления, для улучшения диагностики обострений и оценки прогноза заболевания.
Задачи исследования.
-
Охарактеризовать клинико-функциональные признаки саркоидоза легких хронического течения в сопоставлении стадий активности (обострения) и ремиссии (вне обострения) .
-
Изучить возможности использования КТВР-критериев диагностики саркоидоза для неинвазивной оценки морфологических изменений в легких
-
Уточнить спектр и частоту внелегочных проявлений саркоидоза, клинические варианты поражения почек, печени, сердца при саркоидозе.
-
Определить взаимосвязь клеточного состава саркоидных гранулем в легких с темпами прогрессирования дыхательной недостаточности и риском внелегочных проявлений саркоидоза
-
Оценить уровень сывороточного ФНО-альфа на разных стадиях заболевания; на основании комплекса клинических, включая внелегочные, компьютерно-томографических и цитоморфологических признаков уточнить критерии активности и прогноза саркоидоза легких хронического течения.
Новизна исследования.
В результате сопоставления клинических, компьютерно-томографических и морфологических данных сформулировано представление о саркоидозе легких хронического течения как о системном заболевании, прогноз которого определяется особенностями и частотой сочетания поражения легких и внелегочных проявлений.
Очерчен симптомокомплекс, характеризующий активность (обострение) заболевания. Определено место в мониторинге течения заболевания, характера и выраженности КТВР-признаков активности процесса в легких, показана достоверная взаимосвязь интерстициальных (фиброзных) изменений в легких с частотой поражения почек и сердца.
В стадию активности (обострения) саркоидоза установлено достоверное повышение в сыворотке крови больных содержания ФНО-альфа, что указывает на роль ФНО-альфа как одного из факторов формирования системного гранулематозного процесса с вовлечением различных органов.
На основании полученных результатов очерчен спектр признаков, определяющих риск неблагоприятного прогноза саркоидоза легких хронического течения.
Практическая значимость.
Предложены информативные и доступные для использования клинические, компьютерно-томографические, морфологические критерии диагностики обострения саркоидоза легких хронического течения, выделен прогностически неблагоприятный вариант заболевания с быстрым прогрессированием дыхательной недостаточности и высокой частотой внелегочных проявлений. Показано значение выявления повышенного уровня в сыворотке крови ФНО-альфа для проведения активной иммуносупрессивной терапии больных саркоидозом легких хронического течения.
Положения, выносимые на защиту.
-
Саркоидоз легких хронического течения является системным заболеванием, характеризующимся наряду с легочными также широким спектром внелегочных проявлений – поражением кожи, печени, почек, сердца, которые могут модифицировать клиническую картину заболевания и значительно затруднять его диагностику.
-
При компьютерной томографии легких высокого разрешения (КТВР) у больных саркоидозом легких хронического течения определяются очаговые и интерстициальные изменения - симптомы «матового стекла» и «воздушных ловушек», которые коррелируют в стадию активности (обострения) заболевания с выраженностью морфологических признаков воспаления и фиброза в строме легких; у больных с преобладанием в компьютерно-томографической картине легких интерстициальных изменений достоверно чаще наблюдаются вовлечение почек и некоронарогенные изменения в миокарде.
-
Выявление клинических и морфологических критериев активности саркоидоза легких в сочетании с повышенным сывороточным уровнем ФНО-альфа увеличивает риск неблагоприятного прогноза заболевания с ускоренным формированием у части больных (10%) легочного фиброза и развитием внелегочных симптомов, включая поражением почек и сердца.
Основные положения диссертации внедрены в клиническую работу подразделений клинического центра ММА им. И.М. Сеченова (клиника нефрологии, терапии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева, подразделение лучевой диагностики, централизованное патологоанатомическое отделение клиник).
Работа выполнена на кафедре терапии и профболезней ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор Н.А.Мухин). Приношу искреннюю глубокую благодарность заведующему кафедрой терапии и профболезней, академику РАМН, проф. Н.А.Мухину, моим научным руководителям – профессору кафедры, д.м.н. Л.В.Козловской, доценту кафедры, д.м.н. Е.Н.Поповой. А также благодарю доцентов д.м.н. В.В.Фомина, к.м.н. М.В.Лебедеву, зав.отделением лучевой диагностики, к.м.н. В.И.Осипенко, главного врача клиники нефрологии внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева, заслуженного врача РФ, к.м.н. В.В.Панасюка, зав. отделением пульмонологии и профессиональных болезней Т.Н.Шовскую и всех сотрудников клиники за внимание и постоянную помощь в работе над диссертацией.
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры терапии и профболезней МПФ, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова, кафедры терапии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы.
Объем и структура диссертации
