Введение к работе
Актуальность работы. В настоящее время для лечения артериальной гипертонии (АГ) у больных сахарным диабетом (СД) используются все классы антигипертензивных препаратов, в том числе и блокаторы бета-адренорецепторов. Поскольку состояние инсулинорезистентности (ИР) ассоциировано с повышенной активацией симпатико-адреналовой системы (САС) (Hwang I.S. et al., 1987; Grassi G. et al., 1995; Reaven G.M. et al., 1996), польза антиадренергической терапии у больных СД представляется вполне очевидной.
Существовавшие прежде представления о "диабетогенности" селективных бета-1 -адреноблокаторов (Gress T.W. et al., 2000) считаются устаревшими (Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2000; Бернгардт ЭР., Конради А.О., Смирнова Е.В., Панов А.В., 2001; Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002; Бувальцев В.И., Машина С.Ю., Покидышев Д.А. и соавт., 2002; Маколкин В.И., 2002). В нескольких крупных исследованиях установлено, что применение бета-блокаторов с гипотензивной целью у больных СД способствует улучшению клинического прогноза и является вполне безопасным (SHEP Cooperative Research Group, 1991; Holman R. et al., 1994; Jonas M. et al., 1996). Так, в исследовании LIFE показано, что длительное применение бета-1-селективного адреноблокатора атенолола у лиц с АГ сопровождалось развитием СД типа 2 лишь в 8% (Dahlof В. et al., 2002). Вместе с тем существуют и другие данные: в более длительном исследовании ARIC число новых случаев СД при применении бета-блокаторов достигало 28% (Gress T.W. et al., 2000). По результатам UKPDS, несмотря на улучшение прогноза больных СД при применении атенолола, достоверно возросла потребность в сахароснижающих препаратах по сравнению с таковой при использовании каптоприла (Holman R. et al., 1994). Эти противоречивые литературные данные диктуют необходимость дальнейшего исследования метаболических и нейрогуморальных эффектов бета-1-селективных адреноблокаторов второго поколения.
Широкое внедрение в клиническую практику лечения АГ бета-адреноблокаторов третьего поколения, имеющих вазодилатирующую активность (небиволол, карведилол), ставит вопрос об их всестороннем изучении, тем более что широкомасштабных контролируемых исследований небиволола у больных СД до настоящего времени не проводилось. Данные литературы свидетельствуют о том, что небиволол обладает прямым сосудорасширяющим действием в результате активации эндотелиальной системы монооксида азота NO (Van de Water A., 1988; Cockcroft J.R. et al., 1995), хорошей гипотензивной эффективностью (Van Nueten L. et al., 1997; Дедов И.И. с соавт., 2001; Соболева Г.Н. с соавт., 2001; Метелица В.И., 2002; Аметов А.С. с соавт., 2004), благоприятным воздействием на состояние липидтранспортной системы крови (Fogari R. et al., 1997; Veresiu I.A. et al., 2000; Дедов И.И. с соавт., 2001; Аметов А.С. с соавт., 2004). Тем не менее, комплексные исследования небиволола у пациентов СД до настоящего времени практически не выполнялись.
Цель исследования. На основе сравнительной оценки антигипертензивного, метаболических и нейрогуморальных эффектов 3- и 6-месячной терапии кардиоселективными бета-адреноблокаторами второго и третьего поколения (метопролол, небиволол) и изучения ее влияния на вазореактивность у больных АГ, ассоциированной с СД типа 2, разработать рекомендации по рациональному применению у этой категории больных селективных блокаторов бета-1-адренорецепторов с вазодилатирующими свойствами и без таковых.
Задачи исследования
В ходе сравнительного рандомизированного перекрестного трехмесячного исследования изучить влияние кардиоселективных бета-адреноблокаторов (метопролол, небиволол) на состояние суточного профиля АД, вазорегулирующей функции плечевой артерии, показатели метаболизма и содержание гормонов крови у больных АГ, ассоциированной с СД.
У части больных АГ, ассоциированной с СД, в ходе параллельного рандомизированного исследования оценить клиническую эффективность и наличие ангиопротекторного эффекта 6-месячной терапии метопрололом и небивололом.
Сравнить антигипертензивную эффективность терапии метопрололом и небивололом в зависимости от клинического варианта заболевания, исходного состояния показателей метаболизма,
изменений структуры и функции периферических артерий. Определить прогностические факторы антигипертензивной эффективности этой терапии.
4. Разработать практические рекомендации по рациональному применению у больных АГ, ассоциированной с СД, селективных бета-1-блокаторов с вазодилатирующими свойствами (небиволол) и без таковых (метопролол).
Научная новизна. Впервые у больных АГ, ассоциированной с СД, проведено сравнительное рандомизированное исследование, ставящее своей целью оценить выраженность антигипертензивного эффекта и влияния на сосудистую реактивность селективных блокаторов бета-1-адренорецепторов с вазодилатирующими свойствами (небиволол) и без таковых (метопролол) в зависимости от особенностей их воздействия на состояние метаболизма и нейрогормональной регуляции. Установлены преимущества небиволола: его более высокая антигипертензивная эффективность и положительное влияние на состояние липидтранспортной функции крови у большинства больных АГ, ассоциированной с СД. Получены новые сведения о существовании различных гормонально-метаболических механизмов, способных ограничивать применение небиволола и метопролола у больных АГ, ассоциированной с СД. Впервые по данным пошаговой логистической регрессии у больных СД выявлены факторы, вносящие статистически значимый вклад в реализацию антигипертензивного эффекта блокаторов бета-1-адренорецепторов.
Практическая значимость. Разработаны практические рекомендации по рациональному применению у больных АГ, ассоциированной с СД, селективных блокаторов бета-1-адренорецепторов второго и третьего поколения. Предложены показатели, требующие контроля при проведении терапии больных СД блокаторами бета-адренорецепторов.
Основные положения, выносимые на защиту
У больных АГ, ассоциированной с СД, 6-месячный прием метопролола (50-150 мг/сутки) не оказывает существенного влияния на среднесуточные значения АД и продолжительность АГ в течение суток, сопровождается отрицательными изменениями показателей липидтранспортной функции крови и может создавать условия для прогрессирования гиперинсулинемии /инсулинорезистентности.
У больных АГ, ассоциированной с СД, терапия небивололом (2,5-7,5 мг/сутки) в течение 3 и 6 месяцев оказывает документированный по данным суточного мониторирования АД антигипертензивный эффект, не вызывает негативных изменений вазореактивности, способствует улучшению показателей липидтранспортной функции крови и сопровождается снижением скорости суточной экскреции альбумина. Возрастание уровня альдостерона в плазме крови и повышение постпрандиальной гликемии под воздействием небиволола могут являться факторами, ограничивающими длительность его применения у этой категории больных.
Для прогнозирования антигипертензивной эффективности терапии блокаторами бета-1-адренорецепторов второго и третьего поколения у больных АГ, ассоциированной с СД, следует учитывать значения среднесуточной продолжительности систолической АГ, эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии и уровень постпрандиальной гликемии в их комбинации.
Внедрение в практику
Результаты работы по рациональному применению кардиоселективных бета-адреноблокаторов второго и третьего поколения используются в практической деятельности отделения хронической ИБС и атеросклероза ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, декабрь 2005 года), где представленный доклад был отмечен дипломом I степени; заседании областного общества кардиологов (Томск, апрель 2006 года); конгрессе "Науки о человеке" (Томск, май 2006 года); регионально-практической конференции "Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы" (Томск, апрель 2006 года). Апробация диссертации состоялась 28 декабря 2005 года на заседании экспертного совета ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (диссертация рекомендована к защите).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 печатных страницах, содержит 47 таблиц и 17 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 189 источник, из них 38 отечественный и 151 зарубежных.
