Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Фармакогенетические свойства бета-адреноблокаторов 11
1.1. Основные принципы фармакогенетических исследований. Гены-кандидаты .
1.2 Метаболизм лекарственных препаратов. 12
1.2.1 Система цитохромов Р450 12
1.2.2. Метаболизм бета-адреноблокаторов 13
1.2.3. Ассоциация полиморфизма генов системы цитохрома Р450 и метаболизма бета-адреноблокаторов 15
1.3. Мишени лекарственных средств 19
1.3.1 Гены бета-адренорецепторов 19
1.3.2. Ассоциация полиморфизма генов бета-адренорецепторов с эффективностью бета-адреноблокаторов 25
1.3.3 G-протеины 29
1.3.4 Другие гены-кандидаты 30
Глава 2 Материал и методы исследования 33
2.1 Протокол исследования 33
2.2 Клиническая характеристика больных 33
2.3 Специальные методы исследования 36
2.4 Определение аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов-кандидатов 37
2.5 Статистическая обработка результатов 38
Глава 3 Результаты исследования 40
3.1. Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у больных гипертонической болезнью 40
3.1.1 Гипотензивная эффективность бетаксолола у больных гипертонической болезнью 40
3.1.2 Вариабельность индивидуального ответа на терапию бетаксололом 42
3.2. Фармакогенетические аспекты действия бетаксолола 57
3.2.1. Эффективность бетаксолола и полиморфный
маркер Gly389Arg гена ADRB1 59
3.2.2. Эффективность бетаксолола и генотип
полиморфного маркера Pro3ASer гена CYP2D6 70
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов 88
4.1 Гипотензивная эффективность бетаксолола 88
4.2 Эффективность бетаксолола и полиморфизм гена ADRB1 94
4.3. Эффективность бетаксолола и полиморфизм гена CYP2D6 96
Заключение 100
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Список литературы 104
- Основные принципы фармакогенетических исследований. Гены-кандидаты
- Ассоциация полиморфизма генов системы цитохрома Р450 и метаболизма бета-адреноблокаторов
- Клиническая характеристика больных
- Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у больных гипертонической болезнью
Введение к работе
Повышенное АД является независимым фактором риска развития различных ССЗ и их осложнений, таких как нарушение мозгового кровообращения и острый инфаркт миокарда, и тем самым является одной из причин частой инвалидизации и смертности больных [3]. Повышенное АД имеет место в 49% случаев всех случаев сердечной недостаточности. У лиц пожилого возраста, имеющих признаки сердечной недостаточности, ГБ ранее имела место в 80% случаев [21]. Особенностью течения ГБ, часто является бессимптомность или малосимптомность. В связи с этим, несмотря на простоту распознавания этого заболевания, оно часто не диагностируется длительное время, иногда вплоть до развития осложнений. Своевременное проведение антигипертензивной терапии позволяет уменьшить число осложнений АГ, смертность от ИМ, инсульта, развитие застойной сердечной недостаточности [11].
Польза от снижения АД доказана не только в целом ряде крупных, многоцентровых исследований, но и реальным увеличением продолжительности жизни в тех странах, где удалось достичь достаточного контроля за АД. Однако, в целом, контроль за АД остается недостаточным в масштабе популяции. В России АД контролируется должным образом только у 17.5% женщин и 5.7% мужчин больных А.Г. Выбор препаратов для гипотензивной терапии остается одной из нерешенных проблем в лечении сердечнососудистых заболеваний [2, 29].
В российском исследовании ПИФАГОР анализ доли различных классов гипотензивных препаратов в общей структуре и частоты их применения показал, что основу лечения больных с АГ составляют ингибиторы АПФ - 40% и 72,6%, соответственно. Другие 3 класса гипотензивных препаратов - бета-адреноблокаторы, диуретики и
антагонисты кальция - используются в 2 раза реже: доля в общей структуре каждого из них не более 18%, а частота применения не превышает 34% [6].
Назначаемый больному гипотензивный препарат должен не только снижать АД, но и способствовать снижению риска сердечнососудистых осложнений [26]. Исходя из данной концепции бета-адреноблокаторы в первую очередь должны назначаться больным с инфарктом миокарда в анамнезе или с сопутствующей ИБС [12, 48], больным, имеющим анамнез нарушений ритма или сердечной недостаточности [86, 106], пациентам с бессимптомной дисфункцией левого желудочка [25, 44, 51].
В последние годы завершилось ряд крупных многоцентровых исследований (LIFE, ASCOT, INVEST), в которых гипотензивная терапия, основанная на приеме бета-адреноблокатора атенолола, оказалась хуже по влиянию на прогноз, чем терапия с применением препаратов других групп (ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов ангиотензиновых рецепторов) [37, 38, 84]. Lindholm LH и соавт. сопоставили отдельно влияние атенолола на риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ и влияние других бета-адреноблокаторов на риск неблагоприятных исходов по сравнению с гипотензивными препаратами других групп [73]. Оказалось, что если атенолол среди белого населения уступает другим гипотензивным препаратами по снижению риска инсульта, то другие бета-блокаторы сопоставимы с другими видами терапии. В Канадских рекомендациях по лечению артериальной гипертонии (2007 г.) отмечается, что бета-адреноблокаторы в виде монотерапии более показаны больным в возрасте до 60 лет без сопутствующих факторов риска [82]. Эти рекомендации опираются на данные мета-анализа Khan, 2006. В нем было показано, что у больных моложе 60 лет отмечается достоверное
снижение риска НМК по сравнению с плацебо при лечении бета-адреноблокаторами. У больных старше 60 лет достоверного снижения риска развития конечных точек не отмечалось [68]. В настоящее время бета-адреноблокаторы сохраняют свое значение в качестве препаратов первого ряда как в рекомендациях Европейского общества артериальной гипертонии и Европейского кардиологического общества (2007 г.), так и в 7-м пересмотре Доклада национального комитета по профилактике, выявлению, наблюдению и лечению АГ (США) (2003 г.) [31, 35].
Реакция пациента на гипотензивную терапию очень индивидуальна и определяется целым комплексом* демографических (возраст, пол), биохимических и физиологических механизмов. В ряде крупнейших фармакологических исследований удалось выявить существенные этнические различия в эффективности терапии. Примером* может быть существенно более высокая гипотензивная эффективность хлорталидона у больных негроидной расы в исследовании ALLHAT [45] по сравнению с лизиноприлом, а так же большая эффективность этого препарата в предотвращении риска инсульта. У больных белой расы таких различий не было. В исследовании LIFE [37] у больных негроидной расы риск развития первичной комбинированной конечной точки оказался ниже у больных, получавших атенолол, по сравнению с терапией лозартаном. Результаты исследования в целом оказались противоположным. Таким образом, связь эффективности лекарств с расовыми, а следовательно и генетическими, особенностями пациентов, на сегодняшний день не вызывает сомнений. Генетический полиморфизм лежит в основе патофизиологии заболеваний и может отражаться на эффективности терапии лекарств за счет модификации их метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства [93]. Именно
определение генетических маркеров может послужить основанием для выбора того или иного класса препаратов у конкретного больного [57]. В последние годы накоплено достаточно большое количество данных о влиянии тех или иных генов на эффективность гипотензивной терапии. Для одних препаратов достаточно хорошо известны те генотипы, которые определяют эффективность терапии -например, для диуретиков основным геном является альфа-аддуцин [95]. Для других классов препаратов пока данных крайне мало.
Индивидуальная чувствительность к бета-адреноблокаторам
может определяться как полиморфизмом генов, кодирующих
основные типы адренорецепторов, так и полиморфизмом генов,
обеспечивающих их метаболизм. Бетаксолол - один из
высокоселективных бета-адреноблокаторов, отличающихся высокой продолжительностью действия [13]. До настоящего времени фармакогенетических исследований гипотензивной эффективности бетаксолола не проводилось. Как и большинство других бета-адреноблокаторов ' бетаксолол метаболизируется с помощью ферментов системы цитохрома Р450 семейства CYP2D6 [18].. Ген цитохрома CYP2D6 высоко полиморфен. Описаны фенотипы, как с ультрабыстрой, так и с медленной скоростью метаболизма. Фенотип 4* гена CYP2D6 характеризуется нулевой активностью фермента. В основе формирования этого фенотипа лежит замена С100Т гена CYP2D6, приводящая к замене Pro34Ser аминокислотной последовательности. Таким образом, данный полиморфный маркер может быть рассмотрен в связи с эффективностью терапии бетаксололом.
Другим подходом к изучению фармакогенетических свойств бета-адреноблокаторов может быть поиск взаимосвязи их эффективности с полиморфизмом генов, кодирующих бета-адренорецепторы. Бетаксолол - селективный блокатор бета1-адренорецепторов.
Описано 33 полиморфных маркера гена ADRB1. Наибольший интерес представляет полиморфный маркер Arg389Gly, располагающийся в домене, связанном с G-протеином и влияющий на активацию рецептора при связывании с лигандом [43]. Таким образом, в качестве генов-кандидатов, которые могут быть связаны с эффективностью терапии бетаксололом, были выбраны гены CYP2D6 и ADRB1.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью исследования было изучить особенности индивидуального ответа на терапию бетаксололом у больных гипертонической болезнью и связь эффективности препарата с полиморфизмом генов CYP2D6uADRB1.
Задачи исследования:
1. Оценить индивидуальную чувствительность больных
гипертонической болезнью к терапии» бетаксололом в покое и при
нагрузочном тесте.
Изучить вариабельность индивидуального ответа на терапию бетаксололом у больных гипертонической болезнью по данным суточного мониторирования АД.
Исследовать индивидуальные аспекты влияния бетаксолола на ЧСС по данным суточного мониторирования ЭКГ.
Сопоставить эффективность терапии бетаксололом у больных ГБ с генотипом полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 и полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ
На основании данных о влиянии бетаксолола на уровень АД и ЧСС в покое и в* условиях теста с физической нагрузкой, данных мониторирования АД и ЭКГ, оценки вариабельности АД впервые изучены фармакогенетические особенности бетаксолола в лечении артериальной гипертонии. Показано, что эффективность бетаксолола
не зависит от генотипа полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1. Впервые установлено, что носители аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 более чувствительны к терапии бетаксололом. Применение препарата у этой группы больных вызывает более выраженное уменьшение ЧСС и снижение АД, чем у гомозиготных носителей генотипа Ser/Ser, что может быть связано с особенностями метаболизма препарата.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Определение генотипа полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 позволяет выделить группу лиц, более чувствительных к гипотензивной терапии бетаксололом. У носителей аллеля Pro полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 препарат вызывает более значимое уменьшение ЧСС и снижение АД, что дает основание для индивидуализации подбора дозы бетаксолола при лечении ГБ.
Основные принципы фармакогенетических исследований. Гены-кандидаты
Методика изучения фармакогенетических взаимодействий основана на анализе генов, кодирующих ферменты, обеспечивающие метаболизм лекарственных средств, транспорт лекарственных препаратов, а также генов, кодирующих основные мишени лекарственных препаратов (рецепторы). Те полиморфные гены, которые кодируют элементы системы метаболизма, адсорбции, транспорта, элиминации лекарственных препаратов, а также основные рецепторные системы относят к генам-кандидатам фармакогенетических исследований [43]. Генетический полиморфизм лежит в основе патофизиологии заболеваний и может отражаться на эффективности терапии лекарств за счет модификации их метаболизма, всасывания, экскреции, изменения структуры и функции рецепторов, на которые воздействуют лекарства. Именно определение генетических маркеров может послужить основанием для выбора того или иногокласса препаратов у конкретного больного.
Метаболизм лекарственных препаратов.
Под метаболизмом препаратов понимают реакции перехода вещества, как правило, в водорастворимые формы, которые легче выводятся из организма. Кроме того,,-к метаболическим реакциям относят процесс трансформации пролекарств в активные препараты, нельзя исключить при этом и вероятность формирования токсических метаболитов. Фармакологи делят метаболические реакции на две фазы - к фазе I относят более простые реакции, такие как окисление, редукцию, гидролиз. К фазе II относят реакции конъюгации -ацетилирование, метилирование, глюкуронирование, сульфатацию.
Система цитохрома Р450 - это семейство ферментов, являющихся катализаторами, 1-ой фазы метаболизма лекарств. Система цитохрома Р450 наиболее хорошо изучена! картированы большинство генов, кодирующих различные компоненты системы цитохромов, полиморфизм некоторых из них связан с активностью метаболизма некоторых лекарственных препаратов и может потенциально быть связан с эффективностью терапии этими лекарствами [99]. Среди цитохромов потенциально связанных с эффективностью лекарственной терапии CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 [50].
Среди гипотензивных препаратов к субстратам цитохрома CYP1A2 относятся пропранолол и верапамил, CYP2C19 -пропранолол и R-вращающий изомер варфарина, CYP2C9 - лозартан, кандесартан и ирбесартан, CYP2D6 - бета-адреноблокаторы (карведилол, тимолол и метопролол (левовращающий изомер), CYP3A4, 5, 7 - антагонисты кальция (дилтиазем, нифедипин, амлодипин, фелодипин, верапамил и другие). Для цитохромов
CYP1A2 и CYP2E1 полиморфных вариантов не описано. Наиболее перспективными кажутся на сегодняшний день исследования цитохромов CYP2B6, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2D6, для которых описано ряд полиморфных маркеров, которые потенциально могут быть связаны со скоростью метаболизма лекарственных препаратов, их плазменными уровнями и активностью [99].
К основным генам-кандидатам, связанным- с эффективностью терапии бета-блокаторами, относятся гены, кодирующие элементы системы цитохрома Р450. Липофильные бета-адреноблокаторы (бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и полностью (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер (сопровождаетсяповышением частоты побочных явлений со стороны ЦНС - бессонницей, общей слабостью, сонливостью, депрессией, кошмарными сновидениями, галлюцинациями и т.д.). Некоторые липофильные бета-адреноблокаторьь (карведилол, талинолол) являются субстратами для гликопротеина-Р. Все липофильные бета-адреноблокаторы подвергаются биотрансформации путем окисления с участием изофермента цитохрома Р450 2D6 , причем пресистемный метаболизм бета-адреноблокаторов при первом, прохождении через печень составляет до 80% [17]. В таблице 1 представлены основные пути элиминации бета-адреноблокаторов.
Ассоциация полиморфизма генов системы цитохрома Р450 и метаболизма бета-адреноблокаторов
В настоящее время имеются доказательства того, что полиморфизм гена цитохрома CYP2D6 влияет на плазменную концентрацию некоторых бета-адреноблокаторов.
Концентрация метопролола зависит от генотипа полиморфного маркера С188Т гена цитохрома CYP2D6 (генотип СУР206?Щ. У гомозиготных носителей аллеля Т концентрация метопролола в крови была наибольшей, у носителей аллеля С - достоверно меньшей, что может быть связано с низкой активностью метаболизма у носителей аллеля 7 [54].
В исследовании немецкой популяции была проанализирована связь развития побочных эффектов терапии метопрололом с генотипом CYP2D6. Оказалось, что в группе пациентов, у которых развивались побочные эффекты, частота генотипа, ассоциированного с медленной скоростью метаболизма, оказалась почти в 5 раз выше, чем у больных без побочных эффектов терапии [110]. Показано, что носители нулевых аллелей ( 3, 4, 5, 6, 7, 8, 12, 14, 15) (медленные метаболизаторы), имеют почти в 3 раза больший плазменный уровень метапролола, по сравнению с промежуточными генотипами ( 9, 10, 41), самый низкий уровень имели быстрые метаболизаторы (аллели 1, 2) [88].
В малазийской популяции также изучена концентрация метопролола в зависимости от генотипа гена цитохрома CYP2D6. Фармакокинетика метопролола была исследована у 91 больного с ишемической болезнью сердца. Через 4 часа после приема стандартной дозы препарат в крови пациентов измерялась концентрация метопролола и альфа-гидрокси-метопролола. Вариации в плазменной концентрации препарата и его метаболита составляли до 100 раз. Наибольшая концентрация препарата была зафиксирована у больного гомозиготного носителя генотипа CYP2D6 4. Данному генотипу соответствует низкая скорость метаболизма. Кроме того, крайне низкая скорость метаболизма метопролола была выявлена у больного имевшего генотип CYP2D6 4/ 10[60].
На группе из 50 больных с артериальной гипертонией были изучены фармакокинетические и фармакодинамические свойства метопролола при лечении артериальной гипертонии у больных с разными генотипами гена цитохрома CYP2D6. Оказалось, что плазменная концентрация метопролола и его метаболитов коррелирует с генотипом гена цитохрома CYP2D6 и достоверно отличается у больных с разным типом метаболизма - медленным, промежуточным и ультрабыстрым. При этом снижение артериального давления и риск развития побочных эффектов не зависело от полиморфизма гена цитохрома [111].
Попытка связать побочные эффекты метопролола с генотипом гена цитохрома CYP2D6 была предпринята на группе из 121 больного с артериальной гипертонией, получающего 6-недельную терапию метопрололом. У больных оценивалось снижение АД,ч ЧСС; определялась плазменная концентрация метопролола и альфа-гидроксиметопролола, а также оценивалось развитие побочных эффектов по стандартным рейтинговым шкалам и опросникам. Доза препарата для каждого больного титровалась индивидуально. Определялись генотипы 3 , 4, 5 , 6 , 7 , 8 , 9 , 10 и 41 . В обследованной группе оказалось 5 больных с ультрабыстрой скоростью метаболизма и 4 больных с медленной скоростью метаболизма. Удалось показать высокодостоверные различия в плазменной концентрации метопролола после приема его стандартной дозы у больных с разным типом метаболизма и генотипом гена CYP2D6. При этом генотипы этого гена не ассоциировались с выраженностью клинического эффекта и риском развития побочных эффектов, что возможно связано с малой частотой встречаемости генотипов с ультрабыстрой и нулевой скоростью метаболизма [49].
Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики талинолола (бета-адреноблокатора, использующегося в основном в офтальмологической практике для снижения внутриглазного давления у больных глаукомой) с полиморфизмом гена CYP2D6 была изучена у 19 больных с глаукомой и 18 здоровых добровольцев в перекрестном исследовании. Талинолол использовался в виде глазных капель или геля. Плазменная концентрация талинолола измерялась дважды после применения талинолола у больных глаукомой и 10 раз у здоровых добровольцев. Оценивались также системные эффекты препарата - влияние на ЧСС и АД. Среди обследованной группы было выявлено 2 больных, относящихся к группе медленных метаболизаторов. Они имели достоверно большую концентрация препарата в плазме крови, больший период полувыведения и большую площадь под кривой. У больных с медленной скоростью метаболизма и ультрабыстрых и промежуточных метаболизаторов достоверно отличалась реакция ЧСС при применении талинолола [79].
Клиническая характеристика больных
Всего в исследование был включен 81 больной гипертонической болезнью. Клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 2. В обследованной нами группе было 35 мужчин и 46 женщин. 39 больных имели артериальную гипертонию 1 степени тяжести и 42 больных - 2 степени тяжести. Средний возраст больных составил 52,2±1.22 года, средняя длительность ГБ на момент включения в исследование 6,8+1.21 лет. 71,9% больных имели избыточную массу тела (ИМТ 25 кг/м2), средний ИМТ составил 28,5±0,64 кг/м2. Больные не имели сопутствующей ишемической болезни сердца и сахарного диабета, не переносили ИМ и НМК. 35 больных получали гипотензивную терапию до включения в исследование: 19 больных получали ингибиторы АПФ и 12 больных -другие бета-адреноблокаторы, 6 - антагонисты кальция, 1 - блокатор ангиотензиновых рецепторов
Мониторирование АД проводилось с помощью монитора ВРопе (Cardiette, Италия). В дневное время интервал между измерениями АД составлял 15 минут, в ночное - 30 минут. Вычислялись средние значения АД за сутки, день и ночь. Вариабельность АД оценивалась по значению стандартного отклонения. Индекс времени рассчитывался как процент измерений, превышающих нормальный уровень АД (135/85 мм рт.ст. днем и 120/70 мм рт.ст. ночью). Оценка суточного ритма артериального давления проводилась с учетом степени снижения систолического и диастолического АД в ночное время.
Холтеровское мониторирование ЭКГ проводилось с помощью монитора Cardioclip24 (Венгрия). При мониторировании рассчитывались средние величины ЧСС за сутки, утренний период, день, ночь из усреднения 30-секундных интервалов. Оценивались минимальные и максимальные значения ЧСС за сутки.
Нагрузочный тест выполнялся на тредмиле по стандартному протоколу Брюса на тредмиле Cardiac Control. Тест проводился с одновременным мониторированием ЭКГ в 12-ти стандартных отведениях, регистрацией частоты сердечных сокращений и артериального давления по методу Короткова до, во время и после нагрузки. Нагрузочный тест прекращали, если возникали изменения сегмента ST и зубца Г; достигали заданной субмаксимальной ЧСС, повышении САД выше 240 мм рт.ст. или при появлении жалоб. Учитывали изменение уровня артериального давления, частоты сокращений сердца (ЧСС) и изменения показателей ЭКГ в течение всего теста, а также в течение отдыха до полного восстановления исходных показателей ЧСС и АД. Толерантность к физической нагрузке оценивалась по продолжительности нагрузки, времени необходимому для восстановления после нагрузки, также учитывались причины прекращения нагрузки. Реакцию АД считали гипертонической, при повышение САД выше 200 мм рт.ст в первые 6 минут нагрузки, повышение: САД; более- чем? на 40 мм рт.ст. на 1 ступени нагрузки, повышение ДАД во время нагрузки, а также возрастание САД или ДАД в первые 3 минуты после прекращения физической нагрузки.
Эхокардиографическое обследование проводилось на ультразвуковом аппарате- ACUSON-128XP (Acuson, США). Определение, конечного: диастолического, конечного систолического размеров, толщины межжелудочковой перегородки и толщины задней стенки левого желудочка проводились в М-режиме на .уровне хорд митрального клапана; из парастернального доступа по длинной оси сердца. Масса миокарда левого желудочка5 рассчитывались по формуле R. Devereux и N. Reichek 1977 [40]:
1,04х[(ТМЖП+ТЗСЛЖ+ КДР)3-КДР3]-13,6.
Индекс массы миокарда левого желудочка рассчитывали как отношение; массы миокарда левого желудочку к площади; поверхности тела(Корнельский критерий: верхнейїграницей нормы считали; 134і г/м2 - длямужчин и;110 г/м2 -для женщин).
Индивидуальная чувствительность к терапии бетаксололом у больных гипертонической болезнью
В конце исследования отмечалось достоверное снижение и систолического (САД) и диастолического АД (ДАД). САД снизилось на 11.8t2.47 мм рт.ст. (р=0,001), ДАД - на 7,8+1,68 мм рт.ст. (р=0,001). ЧСС покоя снизилась на 19,8±1,96 уд/мин р=0,0001 (рисунки 2,3, 4). В таблице 3 представлены значения ЧСС и АД в покое и при нагрузочном тесте до и на фоне лечения бетаксололом.
На фоне терапии бетаксололом отмечалось достоверное уменьшение САД, ДАД, ЧСС, измеренных как в покое, так и на фоне максимума нагрузки. Отмечалась тенденция к увеличению общего времени нагрузки. Достоверно уменьшилось время восстановления после нагрузочного теста. В таблице 4 представлены основные параметры суточного мониторирования АД до и на фоне лечения бетаксололом.
Анализ параметров суточного мониторирования АД выявил достоверное снижение средних показателей САД, ДАД, ЧСС за сутки и в течение дня. Достоверно уменьшились также индексы времени САД и ДАД за сутки и в дневное время. В ночные часы отмечалось лишь достоверное уменьшение средних значений ЧСС и ДАД, среднее значение САД достоверно не изменялось. Нагрузка давлением в ночное время также достоверно не изменялась. На фоне лечения бетаксололом не отмечено достоверного уменьшения минимальных значений АД, т.е. препарат не вызывал избыточной гипотонии. Не отмечалось снижения среднего гемодинамического давления в ночное время, тогда как достоверное его снижение выявлено в среднем за сутки и в течение дня. На фоне лечения бетаксололом не отмечено достоверного изменения суточного» ритма АД.
Вариабельность артериального давления на фоне лечения бетаксололом существенно не изменялась. В таблице 5 представлена- динамика основных параметров суточного мониторирования ЭКГ на фоне лечения бетаксололом.
По данным суточного мониторирования ЭКГ на фоне лечения бетаксололом отмечено достоверное уменьшение средних значений ЧСС за сутки, день, ночь и в утренние часы. Кроме-того, отмечалось достоверное уменьшение максимальных и минимальных значений ЧСС.
Таким образом, была подтверждена высокая гипотензивная эффективность бетаксолола. Отмечено достоверное снижение АД и-ЧСС как в покое, так и при физической нагрузке. На фоне терапии бетаксололом отмечено повышение толерантности к физической нагрузке. При приеме однократно в сутки бетаксолол достоверно уменьшал ЧСС и АД на протяжении., всех, суток, что подтверждено результатами мониторирования АД. Суточный ритм и вариабельность артериального давления при этом существенно не изменились.
Была проанализирована дисперсия гипотензивного и антихронотропного эффекта бетаксолола, как по данным амбулаторного измерения параметров гемодинамики, так и по данным инструментальных методов контроля. Динамика всех параметров в группе была вариабельна (таблицы 6-8), но распределение практически всех параметров гемодинамического ответа значимо не отличалось от нормального (рисунки 2, 3)
Обращает на себя внимание большая дисперсия индивидуального ответа на прием- бетаксолола. При среднем снижении САД на 11,8+2,47 мм рт.ст., у 19 больных не отмечено снижения САД на фоне терапии,- у 5 больных, наоборот, отмечено очень выраженное снижение САД - на 30 и более мм рт.ст. Снижение ДАД в покое варьировало от +15 мм.рт.ст. до -50 мм.рт.ст. Снижение САД колебалось от +20 мм.ртс.ст. до -70 мм.рт.ст. Максимальное снижение ЧСС составило -43 уд/мин., минимальное +15 уд/мин. Среднее снижение ЧСС 19,8+1,96 уд/мин. В то же время у 5 больных ЧСС на фоне приема бетаксолола не уменьшалась, а у 11 больных отмечалось выраженное уменьшение ЧСС на фоне лечения (на 30 и более уд/мин). При проведении нагрузочной пробы на высоте нагрузки на фоне приема бетаксолола уровень систолического артериального давления снижался на 23,4±3,42 мм рт.ст., при5 этом ЧСС снижалась на 25,1 ±2,31 уд/мин, но отмечалась значительная вариабельность индивидуальной реакции. Среднее уменьшение ЧСС за сутки по данным холтеровского мониторирования ЭКГ составило -15,2 уд/мин, при этом в группе снижение. ЧСС колебалось от -3 уд/мин до -29 уд/мин. По данным СМАД среднее снижение САД за сутки составило 5,36 мм рт.ст. с размахом колебаний на 58 мм рт.ст., среднее снижение ДАД за сутки - на 6,27 мм рт.ст. с размахом 37 мм рт.ст..
Таким образом, при хорошей эффективности гипотензивной терапии бетаксололом в целом по группе, отмечалась значительная дисперсия антихронотропного и гипотензивного эффекта препарата. Вариации индивидуальной чувствительности к бетаксололу были подтверждены всеми инструментальными методами контроля.
