Введение к работе
Актуальность проблемы. ССЗ считаются основной причиной смертности практически во всех экономически развитых странах. Значительным достижением современной клинической фармакологии явилось создание лекарств, способных не просто влиять на симптомы заболевания, но и улучшать прогноз жизни больных, т.е. снижать показатели смертности за счет уменьшения вероятности сердечно-сосудистых осложнений. Это положение доказано в многочисленных, контролируемых, клинических исследованиях с самыми разнообразными ЛП (Volpe M. et al, 2004).
Остается не ясным, насколько результаты крупных РКИ реально получить в обычной клинической практике. Чтобы добиться аналогичного результата, необходимо как минимум назначать те же лекарства, в тех же дозах и обеспечить такую же приверженность терапии, как и в выполненных исследованиях. Однако реально назначать те же ЛП, что и в РКИ, удается далеко не всегда (Оганов Р.Г. с соавт., 2003). Врач часто вынужден заменять оригинальный препарат (а только оригинальные препараты использовались в крупных клинических трайлах) его копией – ДЖ, другой ЛФ или другим ЛП из этого же класса.
Однако полная уверенность в том, что такие замены не отразятся на клинической эффективности и безопасности терапии отсутствует. Принято считать, что поскольку ДЖ содержит действующее вещество, что и оригинальный препарат, то он, при условии хорошей биодоступности, по клиническому действию не отличается от оригинального препарата (Герасимов В.Б., 2003, Мешковский А.П., 2003). С другой стороны, ряд проведенных научных исследований свидетельствует о том, что даже при доказанной фармакокинетической эквивалентности оригинального препарата и ДЖ в их клиническом действии могут наблюдаться существенные различия (Colaizi J.L. et al, 1986, Carter B.L. et al, 1993). Мнения исследователей относительно регистрируемых отличий в эффективности и безопасности некоторых ДЖ, широко применяемых в кардиологии, таких как эналаприл, идапамид и бисопролол, принципиально различаются (Недогода С.В. и соавт., 2000, Поздняков Ю.М., 2004, Толпыгина С.Н. и соавт., 2007, Шостак Н.А. и соавт., 2008).
Проблема взаимозаменяемости оригинальных ЛП и ДЖ актуальна во всем мире. В 2008 г в журнале JAMA были опубликованы результаты мета-анализа, оценившего эквивалентность ряда оригинальных ЛП и их ДЖ, использующихся в кардиологии (Kesselheim AS et al. 2008). В нашей стране эта проблема особенно актуальна, т.к. на российском рынке появилось огромное количество самых разнообразных ДЖ, качество большинства которых, как считают некоторые авторы, оставляет желать лучшего (Белоусов Ю.Б., 2003). Не менее актуальна проблема взаимозаменяемости различных ДЖ одного и того же ЛП, поскольку количество ДЖ может достигать нескольких десятков: примерно сто ДЖ для эналаприла, 20 – для индапамида, 30 – для амлодипина и т.д. Отсутствие стандартного подхода к оценке терапевтической эквивалентности ДЖ и оригинального ЛП, во-первых, не позволяет сравнивать между собой результаты немногочисленных КИ (Марцевич С.Ю., 2003), во-вторых, не позволяет правильно рассчитать экономическую целесообразность назначения того или иного ДЖ (Duh M.S. et al, 2007), в-третьих, является причиной отсутствия столь необходимой для практического здравоохранения базы данных по эффективности и безопасности различных ДЖ (Якусевич В.В., 2005).
Цель исследования - разработать подходы к сравнительному, клиническому изучению близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ, разных ЛФ одного и того же препарата и оценке их взаимозаменяемости.
Задачи исследования:
-
Оптимизировать и применить протокол КИ, позволяющий на относительно небольших группах больных в течение ограниченного срока исследования сравнивать эффективность и переносимость близких по действию ЛП: оригинальных препаратов и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата.
-
Выполнить с использованием данного протокола сравнительные РКИ оригинального ЛП и его ДЖ, различных ЛФ одного и того же ЛП, оценив их терапевтическую эквивалентность и безопасность.
-
Сопоставить полученные данные по терапевтической эквивалентности с данными фармакокинетики изучаемых ЛП.
-
Оценить возможности взаимозаменяемости оригинальных ЛП и их ДЖ, а также разных ЛФ одного и того же препарата на основании полученных результатов и соответствующих литературных данных.
-
Разработать методы, позволяющие на основании объективных данных о терапевтической эквивалентности ДЖ рассчитать экономическую целесообразность применения дженерической замены.
-
Разработать и внедрить на основании результатов РКИ рекомендаций по рациональной замене близких по действию ЛП в кардиологии.
Научная новизна. Разработан стандартный протокол клинического исследования, позволяющий на небольших группах больных в относительно короткие сроки оценить терапевтическую эквивалентность и переносимость близких по действию ЛП.
Показано, что фармакокинетическая эквивалентность не гарантирует терапевтической эквивалентности оригинального ЛП и ДЖ; в ряде случаев могут наблюдаться существенные различия в эффективности и безопасности оригинального ЛП и его ДЖ, несмотря на доказанную фармакокинетическую эквивалентность.
Впервые предложен метод поиска эффективных доз ДЖ, оказывающих равнозначный по отношению к оригинальному препарату клинический эффект на основании зависимости «доза-эффективность».
Впервые предложен метод оценки реальной экономической целесообразности использования ДЖ, основанный на результатах РКИ по оценке их эффективности и безопасности.
Практическая значимость. Апробирован и внедрен для практического применения протокол РКИ, который полностью отвечает конкретным клиническим потребностям и может использоваться для выполнения дальнейших исследований по изучению взаимозаменяемости близких по действию ЛП. Максимальная стандартизация таких исследований позволяет приступить к созданию единой базы данных по терапевтической эквивалентности оригинальных ЛП и их ДЖ, а также близких по действию ЛП, что в дальнейшем даст возможность косвенно сравнивать их по показателям эффективности и переносимости.
На конкретных примерах продемонстрированы различные варианты терапевтической эквивалентности оригинального ЛП и его ДЖ, а также возможность возникновения серьезных НЯ при приеме ДЖ, не указанных при применении оригинального препарата.
Различия в терапевтической эквивалентности изучаемых оригинальных ЛП и их ДЖ являются основанием для обязательного проведения РКИ с наиболее широко используемыми ДЖ для определения их реальной эффективности и переносимости, несмотря на наличие данных по биоэквивалентности, отвечающих современным требованиям регистрации препарата.
Полученные в результате РКИ сведения дают возможность оценить реальную, а не формальную экономическую выгоду или отсутствие таковой при использовании ДЖ.
Сформулированы основные правила, с помощью которых практический врач может оценить качество ДЖ или близких по действию ЛП и осуществлять замену на основании знаний об их конкретных клинических характеристиках.
Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в работу отдела профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ, кафедры клинической фармакологии Ярославской ГМА.
Апробация диссертации состоялась на заседании Ученого совета ФГУ ГНИЦ ПМ Росмедтехнологии 30 июня 2009 года. Диссертация рекомендована к защите.
Публикации: по теме диссертации опубликовано 36 печатных работ, из них – 26 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Полученные в ходе исследования материалы были использованы при подготовке проекта «Рекомендаций по рациональной фармакотерапии больных с ССЗ» (секция рациональной фармакотерапии ВНОК, 2008), подготовке учебного пособия для системы послевузовского и дополнительного профессионального обучения врачей «Рациональная фармакотерапия больных ССЗ» (2009), создания программы ВНОК для обучения врачей поликлиник г. Москвы (лекции в 70 поликлиниках г.Москвы), а также ряда городов РФ.
Основные материалы диссертации были представлены на V Российском Национальном Конгрессе кардиологов (Томск, октябрь 2004), Интернет-конференции (Москва, декабрь 2004), на VIII Национальном Всероссийском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2007), на IX Национальном Всероссийском Национальном Конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2008), XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2009» (Москва, январь 2009), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2009), Круглом столе в Совете Федерации (Москва, апрель 2009), Круглом столе в Росздравнадзоре (Москва, апрель 2009), в материалах образовательной программы для преподавателей-лекторов ВНОК, объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, май 2009).
Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 215 страницах, иллюстрирована 30 таблицами, 25 рисунками. Состоит из: введения, 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, результаты исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации, библиографического указателя, содержащего 270 источников: 140 отечественных и 130 иностранных.
