Введение к работе
Актуальность
Хронический гломерулонефрит (ХГН) занимает ведущее место среди хронических заболеваний почек по своей медицинской и социальной значимости, из-за высокой распространенности и прогрессирующего, нередко рефрактерного к лечению, течения, приводящего к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН), требующей постоянной дорогостоящей заместительной терапии [Тарсев Е.М., 1995; Тареева И.Е., 2000; Рябов СИ., 2000; Шулутко Б.И., 2002]. В основе решения этой проблемы должно лежать движение от глубокого понимания механизмов патогенеза ХГН к созданию наиболее адекватных методов направленной коррекции. Между тем, несмотря на многолетнюю историю изучения хронической формы заболевания, описанной в классической работе R. Bright еще в 1827 г., а также достижения современной нефрологии, не все звенья патогенеза ХГН хорошо изучены.
До последнего времени ни у кого не вызывало сомнения основное положение доминирующей парадигмы, согласно которому ХГН представляет собой генетически обусловленное иммунно-опосредованное воспаление (главным образом иммунокомплексное) с преимущественным исходным поражением клубочков и вовлечением в патологический процесс всех почечных структур [Ракитянская И.А., Рябов СИ,, 1998; Burton C.L. et al, 1999; Шилов Е.М., 2000; Шулутко Б.И., 2002; J. G. Van den Berg, Jan J. Weening, 2004; Шишкин A.II., 2005; Ващурина T.B., Сергеева T.B., 2005]. Однако результаты интенсивно проводимых на рубеже XXI столетия экспериментальных и клинических научных исследований различных форм ХГН с применением современных диагностических методик привели к тому, что в сознании врачей произошли существенные изменения, касающиеся представлений о патофизиологии почек. Так, стало ясно, что в развитии необратимых изменений почечной ткани (нефросклероза), ассоциированных с ХПН, комплекс гемодина-мических (гиперфильтрация, системная артериальная гипертензия), а также метаболических (дислипидемия, протеинурия, гиперурикемия, гипергомоци-стеинемия и др.) факторов играет не меньшую роль [Бреннер Б. 1999; Ренц Дун Б. и соавт., 1997; Ратнер М.Я. и соавт., 1998; Смирнов А.В. и соавт., 2005; Добронравов В.А. и соавт., 2006], чем агрессивное действие иммунных комплексов, клеток воспаления или синтезируемых ими медиаторов. Следовательно, моно- и комбинированная терапия ХГН иммуносупрессивными препаратами может не оправдать ожиданий врача и пациента, так как в конечном итоге успешное решение кратко-, средне- и долгосрочных задач лечения обеспечивается сбалансированным влиянием на различные звенья патогенеза [Тареева И.Е., 2000; Рябов СИ., 2000; Шулутко Б.И., 2002; Мухин Н.А., 2005; Батюшин, М.М., 2005].
В связи с разнообразием механизмов прогрессирования ХГН, в равной
степени требующих контроля, максимальную эффективность ожидают от так называемого мультилекарствешгого подхода, который представляет собой вариант нефропротективной стратегии и изучается в настоящее время наиболее активно [Мухин Н.А., 2005]. К сожалению, разработке стандартного протокола последнего препятствует часто наблюдаемая сшггропия нозологии, встречаемость, механизмы формирования, клиническое и прогностическое значение конкретных форм которых изучены в неодинаковой степени.
Клиническая практика и результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что для пациентов с ХГН характерна полиморбид-ность, которая имеет региональные особенности и во многом определяет результативность терапии и прогноз заболевания. Например, смертность больных ХГН в экономически развитых странах в первую очередь детерминируется ассоциированными заболеваниями сердечно-сосудистой системы [Мухин Н.А. 2003; Collins A.J. et al., 2003; Go A.S. et al., 2004; Rabelink T.J., 2004; ShlipakM.O., 2006].
В Западно-Сибирском регионе в виду широкого распространения опи-сторхоза не редки случаи сочетания ХГН с данным паразитозом [Зибницкая Л.И., 2002], что закономерно вызывает патоморфоз нефрита, за счет констелляции иммунных и неиммунных механизмов патогенеза, характерных для обозначенных заболеваний [Шульцев Г.П. и соавт., 1973; Глумов В.Я., Урош-ников А.С., 1985; Ентина П.Я. и соавт., 1987; Лаптева Г.Ф., 1990]. Однако данные литературы, отражающие результаты исследований, направленных на изучение частных вопросов сочетанной патологии, носят фрагментарный характер и до полного понимания тонких патофизиологических сдвигов, развивающихся при ассоциации ХГН с хроническим описторхозом (ХО), еще далеко. В частности, отсутствуют данные о клинических формах, функциональной и морфологической характеристике ХГН, протекающего на фоне ХО, рассматриваемые во взаимосвязи с состоянием вегетативной нервной и иммунной систем, выраженностью гемореологических нарушений. Между тем подобные знания имеют большое практическое значение, так как могут служить основой для точного прогноза, разработки дифференцированного и комплексного подхода к лечению данной категории больных, а также определения новых направлений патогенетической терапии.
Цель исследования
Дать комплексную клинико-патогенетическую характеристику хронического гломерулонефрита в сочетании с хроническим описторхозом, а также оценить эффективность различных подходов к фармакологической коррекции выявленных нарушений.
Задачи исследования
1. Изучить особенности клинических проявлений поражения почек и их функционально-морфологического состояния у больных хроническим гломе-
рулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом.
Исследовать состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета и оценить характер иммунного ответа по состоянию цитокинового баланса у больных хроническим гломерулонефритом, ассоциированным с хроническим описторхозом.
Исследовать соотношение соматических и психовегетативных нарушений у больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического опл-сторхоза.
Изучить состояние системы гемостаза и функции эндотелия плечевой артерии у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом.
Выявить ведущие патогенетические механизмы прогрессирования хронического гломерулонефрита ассоциированного с хроническим описторхозом.
Оценить влияние патогенетической терапии нефрита и дегельминтизации на функциональное состояние иммунной и вегетативной нервной систем, показатели геометрии левого желудочка и внутрисердечной гемодинамики, а также функционально-морфологическое состояние почек у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом.
7. Разработать и предложить для клинической практики эффективные
реабилитационные мероприятия, направленные на коррекцию выявленных
нарушений кардиоренальных взаимоотношений и улучшение качества жизни
с учетом состояния иммунного статуса, вегетативной нервной системы и эмо
циональной сферы.
Научная новизна
Новыми являются данные об особенностях состояния гломерулярного аппарата и тубулоинтерстициальных структур почек при хроническом гломерулонефрите, протекающем на фоне хронического описторхоза. К ним относятся раннее развитие гломерулосклероза, более выраженные изменения канальцев, а также вовлечение в патологический процесс мелких артерий и капилляров. Впервые при 3-летнем проспективном наблюдении за больными ХГН в сочетании с ХО изучена и представлена динамика функционального состояния почек при различных клинических и морфологических вариантах нефрита.
Дана комплексная характеристика иммунных (супрессия Т-клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета, ослабление кислородного метаболизма нейтрофилов) и неиммунных (нарушение вегетативной регуляции, гиперкоагуляция, расстройство сосудодвигательной функции резистивных артерий, протеинурия) механизмов прогрессирования нефрита при сочетании сХО.
Установлены независимые факторы, детерминирующие выраженность
кардиоренальных нарушений с учетом патологического ремоделирования миокарда ЛЖ и периферических артерий, состояния диастолической функции ЛЖ, гемостаза и основных почечных процессов у больных ХГН на фоне ХО.
Впервые дана полная оценка надсегментарных вегетативных нарушений у больных ХГН в сочетании с ХО. Новыми являются данные о состоянии кардиохронотропной регуляции, определяемой по показателям временного и спектрального анализа вариабельности ритма сердца, изучена ее роль в формировании нарушений диастолической функции ЛЖ у больных ХГН в сочетании с ХО.
Получены новые научные факты об эффективности и безопасности терапии, направленной на замедление прогрессирования ХГН, протекающего на фоне ХО (дегельминтизация билтрицидом, патогенетическая терапия цикло-фосфаном, применение блокатора АТі-рецепторов к ангиотензину И — эпро-сартана, иммунокорректора - глимурида и дигидрата 3-/2,2,2-триме-тилгидразиний-пропионата (милдроната)), а также ее влиянии на структурно-функциональное состояние ЛЖ, КЖ, вегетативный и иммунный статус.
Практическая значимость
В результате проведенных исследований углублены представления об иммунных и неиммунных механизмах прогрессирования ХГН, развивающегося на фоне ХО, что открывает перспективы в разработке более эффективного варианта стратегии нефропротекции.
Обоснована целесообразность применения дегельминтизации билтрицидом с целью торможения прогрессирования ХГН, протекающего на фоне ХО, и эффективность дополнительного применения глимурида, для коррекции иммунных сдвигов.
Получены новые данные о влиянии патогенетической терапии циклофос-фаном на структурно-функциональное состояние миокарда ЛЖ, КЖ и лсихо-вегетативный статус больных ХГН на фоне ХО.
Дана комплексная оценка эффективности (кардио- и ренопротективной) блокатора АТі -рецепторов к ангиотензину II - эпросартана при лечении больных ХГН на фоне ХО с учетом его симпатолитического эффекта.
Показано, что применение милдроната, обладающего многогранным эффектом (цитопротекторным, антиоксидантным, ангиопротекторным и имму-номодулирующей активностью), позволяет улучшить функциональное состояние миокарда ЛЖ и почек у больных ХГН на фоне ХО.
Разработана программа этапно-восстановительного лечения больных ХГН на фоне ХО, с применением обозначенных выше фармакологических средств, которая позволяет повысить КЖ пациентов с сочетаннои патологией и улучшает прогноз.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Хроническая описторхозная инвазия у больных хроническим гломеру-
лонефритом приводит к большей выраженности структурных и функциональных изменений почек и сердца. Оценка тяжести кардиоренальных нарушений у больных сочетанной патологией определяется клиническими и морфологическими признаками активности нефрита, темпом утраты функционирующих нефронов, ранним развитием концентрического ремоделировапия сердца, ассоциированного с диастолической дисфункцией левого желудочка.
Нарушения эффективности иммунных механизмов защиты организма у больных хроническим гломерулонефритом усугубляются при сочетании с длительной описторхозной инвазией и носят комбинированный характер (супрессия Т-клеточного и активация гуморального звеньев иммунитета). 2-летняя терапия циклофосфамидом больных хроническим гломерулонефритом при сочетании с гельминтозом не приводит к улучшению состояния иммунного гомеостаза, что определяет необходимость разработки дополнительных подходов к патогенетической терапии, основанных на направленной регуляции иммунных реакций.
Пснховегетативный синдром у больных хроническим гломерулонефритом, сочетающимся с хроническим описторхозом, отражает надсегментарный уровень вегетативных нарушений, качественные и количественные особенности которых зависят от активности нефрита, а также длительности описторхозной инвазии и определяют низкую оценку качества жизни.
К морфологическим особенностям хронического гломерулонефрита, протекающего на фоне хронического описторхоза, относятся выраженные ат-рофические и дистрофические изменения канальцев, раннее развитие гломе-рулосклероза, гиалиноза сосудов и периваскулярного фиброза, а также наблюдающиеся в 25% случаев признаки продуктивного васкулита (поражение афферентных и эфферентных сосудов, артериол и капилляров стромы).
5. Терапия эпросартаном и дигидратом 3-/2,2,2-триметилгидразиний-
пропионатом (милдронат) больных хроническим гломерулонефритом, назна
ченная в рамках нефропротектнвной стратегии, обеспечивает эффективную
органолротекцию (нефро-, кардио-, васкулярную) и способствует повышению
качества жизни.
Внедрение полученных результатов в практику
Результаты исследования, касающиеся методов обследования и терапии больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом внедрены в практику лечебной работы отделения нефрологии областной клинической больницы г. Томска. Полученные новые научные данные включены в материалы лекционного курса и практических занятий для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей, проходящих обучение на кафедрах терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов, а также госпитальной терапии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. Материалы диссертации отражены в монографии «Хро-
нический гломерулонефрит в сочетании с хроническим описторхозом». По результатам работы получены патенты Российской Федерации на изобретение: «Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом» № 2194526 (2002 г.), «Способ дифференцированной оценки активности воспалительного процесса при хроническом гломерулонефрите» № 2261443 (2005 г.), «Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом» № 2262337 (2005 г.).
Апробация работы
Основные положения диссертации были доложены: на ежегодных научно-практических конференциях «Современные достижения гастроэнтерологии» (Томск, 2001-2006 гг.), на итоговых научно-практических конференциях областной клинической больницы г. Томска (Томск, 2003, 2006), на X, XII и XIII ежегодных Санкт-Петербургских нефрологических семинарах (2002, 2004, 2005), VI съезде научного общества нефрологов России (Москва, 2005), I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока - (Новосибирск, 2005), на проблемной комиссии по внутренним болезням (Томск, 2006).
Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании апробаци-онной комиссии при диссертационном совете Д 208.096.02 ГОУ ВПО Сиб-ГМУ (23.05.2007).
Публикации По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе 1 монография и 9 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 287 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала, методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы. Работа иллюстрирована 24 рисунками, содержит 42 таблицы. Указатель литературы включает 227 отечественных и 256 иностранных источников.
