Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Распространенность HBV- и HCV-инфекций и пути заражения в отделениях гемодиализа 14
1.2. Клинические особенности HBV- и HCV-инфекций у больных, получающих лечение ПГД 21
1.3. Механизмы противовирусного иммунитета и особенности иммунных нарушений при ХПН 23
1.4. Вакцинопрофилактика гепатита В у больных на гемодиализе 29
1.5. Факторы, влияющие на результаты вакцинации против гепатита В у пациентов, получающих лечение гемодиализом 37
1.6. Новые подходы к вакцинопрофилактике гепатита В в условиях лечения ПГД 43
Собственные исследования
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования
2.1. Характеристика наблюдавшихся больных 50
2.2. Методы исследования 58
ГЛАВА III. Клинико-эпидемиологическая характеристика HBV- и HCV-инфекций у пациентов с ТХПН в условиях лечения ПГД
3.1. Эпидемиологическая характеристика 67
3.2. Клиническая характеристика 74
3.3. Морфологическая характеристика 78
ГЛАВА IV. Результаты вакцинопрофилактики гепатита в при ХПН
4.1. Вакцинация больных с ддХПН 89
4.2. Вакцинация больных с тХПН, получавших лечение ПГД 90
4.3. Осложнения вакцинации 94
4.4. Инфицирование HBV в условиях вакцинации 95
4.5. Отдаленные результаты вакцинопрофилактики гепатита В; возможные сроки ревакцинации 100
ГЛАВА V. Предикторы низкой эффективности вакцинопрофилактики гепатита в у больных на гемодиализе
5.1. Предикторы низкой эффективности промежуточных (к 3-му месяцу) результатов вакцинации 106
5.2. Предикторы низкой эффективности окончательных (к 7-му месяцу) результатов вакцинации 118
ГЛАВА VI. Применение нестандартных методов вакцинации против гепатита в у пациентов, получавших лечение ПГД; алгоритм вакцинопрофилактики при ХПН
6.1. Вакцинация против гепатита В больных с «изолированными» анти-НВс 129
6.2. Внутрикожная дробная вакцинация 131
6.3. Вакцинация с предварительным введением колониести-мулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов (лейкомакс) 132
6.4. Алгоритм вакцинопрофилактики гепатита В при ХПН 134
Обсуждение полученных результатов 138
Выводы 159
Практические рекомендации 162
Список литературы 164
- Распространенность HBV- и HCV-инфекций и пути заражения в отделениях гемодиализа
- Характеристика наблюдавшихся больных
- Эпидемиологическая характеристика
- Предикторы низкой эффективности промежуточных (к 3-му месяцу) результатов вакцинации
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В течение последних десятилетий, по данным международных почечных регистров [49, 91], происходит неуклонный рост числа больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (тХПН). Продление их жизни непосредственно связано с применением методов заместительной почечной терапии, базовым из которых является программный гемодиализ (ПГД).
В связи с особенностями процедуры гемодиализа возрастает риск инфицирования вирусами парентеральных гепатитов, в частности гепатитов В (HBV) и С (HCV). Обладая способностью к персистированию в организме, эти вирусы могут стать причиной развития хронического заболевания печени, исходом которого нередко становятся цирроз печени и гепатоцеллюляр-ная карцинома [98,286].
Мировой опыт свидетельствует о том, что частота заражения HBV и HCV в условиях лечения ПГД высока и зависит, в первую очередь, от интенсивности эпидемического процесса в регионе, а также от уровня социально-экономического развития страны.
Широта распространения и формирование очагов HBV- и HCV-инфекций в отделениях гемодиализа, ухудшение результатов заместительной почечной терапии и качества жизни больных, а также рост материальных затрат, связанных с инфицированием, определяют актуальность этой проблемы для практического здравоохранения и, в частности, для клинической нефрологии. Тем не менее многие вопросы эпидемиологии, клиники и профилактики HBV- и HCV-инфекций в условиях лечения ПГД остаются нерешенными.
Частота заражения HBV и HCV в отделениях гемодиализа России сильно варьирует даже в пределах одного региона [3, 22, 23, 25].
В работах Д.К. Львова с соавт. [7] было показано преобладание генотипа lb HCV на территории Российской Федерации. Однако исследования генотипов вируса у больных в диализных центрах разных регионов России отсутствуют. Противоречива информация о путях заражения HBV и HCV в условиях лечения гемодиализом, и практически не изучены темпы инфицирования этими вирусами.
Важное место в системе противоэпидемических мероприятий занимает вакцинация против гепатита В, показавшая высокую эффективность у здоровых людей [13, 180, 299]. Однако ее результаты у больных, получавших лечение ПГД, из-за свойственного им иммунодефицита оказались не вполне удовлетворительными, несмотря на использование двойных доз вакцины, назначаемых по усиленной схеме.,
Отсутствие прогностических критериев (предикторов) низкой эффективности вакцинопрофилактики гепатита В у больных на гемодиализе ограничивает превентивное использование новых нестандартных методов, направленных на улучшение ее результатов.
Важной задачей практического здравоохранения является уточнение сроков ревакцинации для поддержания протективного титра антител у больных, получающих лечение ПГД. Однако темпы снижения уровня анти-HBs у этих пациентов практически не изучены. Отсутствуют обоснованные рекомендации в отношении целесообразности вакцинации против гепатита В больных с додиализной стадией хронической почечной недостаточности (ддХПН) и пациентов на гемодиализе с анти- НВс без других маркеров HBV.
Таким образом, изучение особенностей заражения, течения и профилактики HBV- и HCV-инфекций у больных с ХПН является важной научной и практической задачей.
Цель исследования: дать клинико-эпидемиологическую характеристику HBV- и HCV-инфекций у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом; установить предикторы низкой эффективности и разработать алгоритм вакцинопрофилактики гепатита В у больных с ХГШ. Задачи исследования:
1. Установить распространенность, структуру, темпы инфицирования и клинико-лабораторные проявления HBV- и HCV-инфекций у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих лечение ПГД.
2. Оценить результаты стандартных схем вакцинопрофилактики гепатита В у пациентов с додиализной и терминальной стадиями ХПН; определить эффективность некоторых нестандартных методов иммунизации при уремии в условиях лечения гемодиализом..
3. Выработать тактику вакцинации больных, получающих лечение ПГД, при выявлении анти-НВс в качестве единственного маркера HBV-инфекции.
4. Определить характер связи между некоторыми клиническими и лабораторными показателями и ответом на вакцинацию при уремии; выделить предикторы низкой эффективности иммунизации больных на гемодиализе.
5. Разработать алгоритм вакцинопрофилактики гепатита В у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Научная новизна.
Установлена широкая распространенность HBV- и HCV-инфекций в отделениях гемодиализа региона с умеренной интенсивностью эпидемического процесса. Определены преобладание генотипа lb HCV, а также высокая частота хронических форм HBV- и HCV-инфекций с репликацией вируса.
Впервые изучены темпы инфицирования HBV и HCV в условиях лечения ПГД и установлены возможные сроки заражения HBV: у 76,1% больных маркеры вируса определялись уже на первом году проведения заместительной почечной терапии, при этом почти у 2/3 из них признаки заболевания
были выявлены в интервале между 3-м и 4-м месяцами после начала процедур гемодиализа.
Установлено, что инфицирование HBV и HCV было связано с продолжительностью лечения ПГД и не зависело от частоты гемотрансфузий, пола, возраста пациентов и характера заболевания почек, ставшего причиной развития ХПН.
Показано, что клиническая картина HBV- и HCV-инфекций у больных на гемодиализе характеризовалась редкостью желтушных форм острого гепатита и низкой клинической активностью при хроническом течении заболевания. Частота хронизации острого гепатита В достигала 38,9%.
Изучена эффективность вакцинопрофилактики гепатита В у больных на додиализной стадии ХПН и при уремии в условиях применения гемодиализа. При ддХПН не обнаружена корреляция величины титра анти-HBs с выраженностью азотемии.
Впервые установлена связь между интенсивностью образования антител на вакцину и лабораторными показателями (число В-лимфоцитов, уровни иммуноглобулина М и интерлейкина-2 в крови), что позволило рассматривать их в качестве предикторов отрицательного и слабого ответа к 3-му и 7-му месяцам после начала иммунизации.
Определены темпы снижения титра протективных антител в условиях лечения ПГД в зависимости от интенсивности ответа на момент окончания иммунизации и рекомендованы сроки ревакцинации.
Апробированы некоторые нестандартные методы вакцинации против гепатита В (с изменением способа введения вакцины или ее комбинация с цитокинами) у больных, получающих лечение ПГД, а также предложен новый подход к вакцинопрофилактике гепатита В у больных с «изолированными» анти-НВс.
Впервые разработан алгоритм вакцинации против гепатита В у пациентов с ХПН.
Практическая значимость.
Полученные данные о высокой частоте инфицирования HBV и HCV в условиях лечения ПГД являются основанием для разработки комплекса са-нитарно-противоэпидемических мероприятий в отделениях гемодиализа, направленных на профилактику этих инфекций.
Необходимость вакцинации против гепатита В на додиализной стадии ХПН и разработка предикторов ослабленного ответа на вакцину обусловлены инфицированием значительной части пациентов в течение первых 3-4 месяцев лечения ПГД.
В клинической практике использованы новые нестандартные подходы к вакцинопрофилактике гепатита В у больных на гемодиализе, включающие дробную внутрикожную иммунизацию и превентивное однократное введение колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов (лейкомакс). Также применен новый режим иммунизации пациентов с «изолированными» анти-НВс, что позволило уменьшить вероятность их заражения HBV..
Уточнение темпов потери протективных антител из крови, в зависимости от их уровня на момент окончания вакцинации, позволяет предложить сроки ревакцинации и отказаться от дорогостоящего мониторирования титра анти-HBs в течение первых 3 лет после проведения иммунизации.
Предложенный алгоритм вакцинопрофилактики гепатита В у больных с ХПН позволяет изменить тактику профилактики этой инфекции в условиях применения заместительной почечной терапии.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
1. HBV- и HCV-инфекции широко распространены в отделениях гемодиализа г. Москвы - региона с умеренной интенсивностью эпидемического процесса. Заражение связано с длительностью лечения ПГД и не зависит от числа произведенных гемотрансфузий, типа гемодиализа, пола и возраста пациентов, а также от характера заболевания почек, ставшего причиной развития ХПН. Инфицирование HBV происходит на более ранних сроках лечения ПГД по сравнению с HCV.
2. Клинико-лабораторные проявления HBV- и HCV-инфекций у больных на гемодиализе отличаются редкостью желтушных форм острых гепатитов В и С, частой хронизацией острого гепатита В (ОГВ), а при хроническом течении заболевания - высокой частотой репликации вируса и низкой активностью энзимов, характеризующих цитолитический и холестатический синдромы.
3. Стандартные схемы вакцинопрофилактики гепатита В ограниченно эффективны у больных как с додиализной, так и с терминальной стадиями ХПН. Число В-лимфоцитов в периферической крови, концентрация иммуноглобулина М (IgM) и интерлейкина-2 (ИЛ-2) в плазме ниже установленных границ являются предикторами отрицательного или слабого ответа на вакцину у больных, получающих лечение ПГД.
4. Основными этапами алгоритма вакцинопрофилактики гепатита В при ХПН являются вакцинация больных до начала лечения гемодиализом, применение нестандартных методов иммунизации с учетом предикторов ослабленного ответа на вакцину, вакцинация пациентов с анти-НВс без других маркеров HBV-инфекции по специальной схеме и своевременная ревакцинация в условиях лечения ПГД.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты исследования внедрены в практику работы Московского городского нефрологического центра при Городской клинической больнице № 52, отделений гемодиализа Городских клинических больниц № 24 и имени СП. Боткина, госпиталя ветеранов войн № 2, а также применяются в лечебной, научной и преподавательской деятельности на кафедре военно-полевой (военно-морской) терапии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.
Материалы диссертации использованы при составлении информационного письма Департамента здравоохранения г. Москвы (1999 г., № 4) «Особенности вакцинопрофилактики гепатита В в условиях лечения гемодиализом» и методических рекомендаций Департамента здравоохранения г. Москвы (2003 г., № 24) «Вакцинопрофилактика гепатита В в отделениях гемодиализа; опыт применения вакцины "Комбиотех"».
Апробация диссертации.
Основные положения работы были доложены и обсуждены на следующих конференциях, съездах и семинарах:
- Шестая (LXIX) сессия общего собрания Российской академии медицинских наук (Москва, 1997 г.);
- Вторая Российско-французская школа-семинар «Актуальные вопросы нефрологии и диализа» (Москва, 1997 г.);
- Учредительная конференция Российского диализного общества (Москва, 1998 г.);
- Первый Всероссийский съезд по трансплантологии и искусственным органам (Москва, 1998 г.);
- Пятый Российский съезд врачей-инфекционистов (Москва, 1998 г.);
- Региональная конференция «Актуальные вопросы заместительной почечной терапии» (Нижний Новгород, 1999 г.);
- Третья Российская научно-практическая конференция с международным участием «Гепатиты В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999 г.);
- Второй съезд нефрологов России (Москва, 1999 г.);
- Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы комбинированного лечения вирусных гепатитов у больных с тяжелыми соматическими заболеваниями» (Москва, 1999 г.);
- Первая Международная научно-практическая конференция «Подходы к замедлению прогрессирования хронической почечной недостаточности и оптимизация диализной терапии» (Москва, 2000 г.);
- Четвертая Российско-французская школа-семинар «Передовые рубежи нефрологии» (Москва, 2000 г.);
- Вторая конференция Российского диализного общества «Хроническая почечная недостаточность» (Санкт-Петербург, 2001 г.);
- Международная школа-семинар по нефрологии (Екатеринбург, 2001
г.);
- Вторая Московская международная научно-практическая конференция «Поздние осложнения ХПН у пациентов на программном гемодиализе», (Москва, 2001 г.);
- Первый Российский конгресс педиатров-инфекционистов (Москва, 2002 г.);
- Вторая научно-практическая конференция Департамента здравоохранения г. Москвы «Внутрибольничные инфекции в стационарах различного профиля, профилактика, лечение осложнений» (Москва, 2004 г.).
В завершенном виде диссертация обсуждена и рекомендована к защите на совместном заседании кафедр военно-полевой (военно-морской) терапии, терапии и гастроэнтерологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ и отдела эпидемиологии Московского НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского 18 марта 2004 г.
Публикации.
По теме диссертации опубликованы 33 научные работы.
Распространенность HBV- и HCV-инфекций и пути заражения в отделениях гемодиализа
Среди больных с тХПН наибольший риск инфицирования HBV и HCV отмечен в условиях лечения ПГД [93, 219].
Число пациентов с HBV-инфекцией сильно варьирует в зависимости от регионов планеты, стран и даже отдельных диализных центров. В конце 70-х годов в центрах ПГД Франции насчитывалось свыше 28 % носителей HBsAg, тогда как в Германии их было почти в два раза меньше - 12,8 % [245]. Программа профилактических мероприятий с вакцинацией против гепатита В, реализуемая в развитых государствах Западной Европы, позволила снизить частоту носительства HBsAg в диализной популяции в среднем до 6,1 % (в Италии до 8,2%, в Германии, Швейцарии, Хорватии и Великобритании соответственно до 3,1,6,0,9 и даже 0,4 %) [31,110,155,175,296].
В то же время в некоторых регионах, где гигиенические стандарты недостаточны, а вакцинация не получила широкого распространения (отдельные страны Восточной Европы, Азии, Центральной Америки), носительство поверхностного антигена вируса среди больных на гемодиализе остаётся высоким и достигает 20-30 % [93]. Однако даже в этих регионах распространенность инфицирования HBV в диализной популяции значительно различается.
Среди пациентов, получавших заместительную почечную терапию в отделениях гемодиализа Индии, HBsAg выявлялся в 4,3 — 4,5% случаев [29, 214], а в диализных центрах Марокко уровень носительства достигал 7% [47]. В Бразилии HBsAg-емия определялась у 12,3% больных с тХПН, получавших лечение ПГД [219]. Причем, по данным последнего исследования 282 пациентов, проведенного в этой стране Teles S.A. и соавт. [283], маркеры HBV-инфекции (HBsAg, анти-HBs и анти-НВс) были выявлены в 56,7% случаев (от 33,3 до 77,7%).
Румынские исследователи, проанализировав результаты обследования диализных пациентов за пять лет, пришли к заключению, что частота HBsAg-носительства среди них достигала 25%, а у 88% больных обнаруживались анти-НВс [291]. Почти столь же часто выявлялся HBsAg в отделениях гемодиализа Польши (у 19,2 - 25,3% пациентов) [288,175] и Турции (27,5%) [185].
Дельта-инфекция, развивающаяся только в виде ко- или суперинфекции с гепатитом В и зачастую серьезно осложняющая его течение, к счастью, редко определяется в популяции больных, получающих лечение ПГД [239].
Распространенность HCV в центрах гемодиализа разных стран оказалась более вариабельной по сравнению с HBV. Анти-HCV выявляли в среднем у 17,7% пациентов, получавших лечение ПГД в странах Европы в 1993 году. Наименьший уровень инфицирования был зарегистрирован в Великобритании и Швейцарии (соответственно 2 и 5,72% от числа всех диализных больных), тогда как в Италии, Польше и Румынии доля таких пациентов достигала соответственно 27, 29 и 34% [31, 289]. В США, по данным Siva-palasingam S. и соавт. [264], частота обнаружения анти-HCV составила 23,3%, в Иордании - 24,5% [248], в детском диализном центре Испании -19,7% [51].
Очень высокий уровень инфицирования HCV был зарегистрирован в центрах гемодиализа Саудовской Аравии - от 43,9 до 84,6% [43, 225, 252], Тайваня - от 31,7 до 61% [62, 77, 306], Сирии - 48,9% [228], Венесуэлы -71% [243] и Японии - 51,5% [305].
В России уровень заражения HBV и HCV в условиях лечения ПГД исследован в некоторых отделениях небольшого числа областей или городов [1, 3, 5, 6, 10, 14,18, 23, 24, 25, 200]. Частота выявления HBsAg сильно колебалась даже в пределах одного региона с умеренной активностью эпидемического процесса. В частности, в Москве, Владимире, Санкт-Петербурге, Новгороде, Череповце и Липецке доли носителей HesAg среди гемодиализных больных составили от 11,1-18,2% до 21,9, 23,2% и даже 30%. Однако наивысший уровень носительства HBsAg был зарегистрирован в одном из отделений гемодиализа Москвы - 49,6-52% [19,20].
Еще большим оказался разброс данных о распространенности HCV-инфекции среди пациентов, получавших лечение ПГД. Кузин С.Н. [5], Само-ходская Л.М. и соавт.[20], Акимкин В.Г. и соавт. [1], Лисицина Е.В. [6] и Савельев СИ. и соавт. [14] показали, что частота выявления анти-HCV в отделениях гемодиализа разных городов Европейской части РФ находилась в пределах от 24,2 до 71%.
Группа авторов во главе с ведущим исследователем эпидемиологии вирусных гепатитов в России Шахгильдяном И.В. [24, 25, 26] обследовала больных в нескольких центрах гемодиализа и выявила HBsAg у 12,6%, анти-HBs - у 44, 8%, анти-НВс без других маркеров - у 12,0%, а анти-HCV - у 25%. Самоходская Л.М. и соавт. [19, 20] обнаружили анти-НВс без их разделения от других маркеров вируса в 90% случаев, a Nomiyama К. и соавт. [221] - в 50% при длительности лечения ПГД менее 15 лет и в 73% при большей продолжительности заместительной почечной терапии.
Изучение последовательности нуклеотидов в регионе NS5 генома HCV позволило выделить шесть основных генотипов вируса [260, 261]. Их географическое распределение оказалось неоднородным. В Западной Европе, Северной Америке и Австралии преимущественно определялись 1, 2 и 3 генотипы HCV, на Дальнем Востоке - 1 (обычно lb) и 2 генотипы. Редкие генотипы 4 и 5 встречались в странах Ближнего Востока, Северной и Южной Африки [257].
В России наиболее часто обнаруживали генотип lb и далее по убывающей регистрировались генотипы За, 1а и 2а [7, 8]. Распределение генотипов HCV у инфицированных больных в отделениях гемодиализа России не изучалось.
Colleoni N. и соавт. [68], а также Chan Т.М.и соавт. [58] установили, что генотипы HCV в центрах гемодиализа определённых регионов соответствовали их распространенности среди лиц без сопутствующих заболеваний почек, инфицированных этим вирусом.
Различия в генотипах HCV могут играть важную роль в эпидемиологии и естественном течении гепатита С. В частности, у лиц без патологии почек генотип lb оказался связан с более тяжёлым поражением печени и худшими результатами лечения интерфероном [308]. Однако Chan Т.М. и соавт. [58] не обнаружили увеличения тяжести проявлений хронического гепатита у больных, получавших лечение ПГД, при инфицировании генотипом lb HCV.
Характеристика наблюдавшихся больных
Повторный курс иммунизации с предварительным введением 300 мкг лейкомакса у первоначально резистентных диализных больных также оказался эффективным [166]. Singh N.P. и соавт. [263] сравнили результаты применения стандартной 4-х кратной схемы вакцинопрофилактики гепатита В по 40 мкг в зависимости от дозировки назначенного до начала иммунизации колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов: 50, 100 и 150 мкг. Ответ на вакцинацию с использованием лейкомакса у пациентов, получавших лечение ПГД, оказался дозозависимым; наибольший эффект был достигнут после введения 150 мкг препарата. Низкая эффективность малых доз лейкомакса (40 и 80 мкг) была подтверждена в исследовании Evans T.G. и соавт. [107].
Sudhagar К. и соавт. [272] сопоставили результаты иммунизации при стандартном режиме вакцинопрофилактики гепатита В и вакцинации после предварительного назначения колониестимулирующего фактора гранулоцитов-макрофагов в дозе 150 мкг. Сероконверсия развилась соответственно у 25 и 87,5% больных. Близкие результаты получены Anandh U. и соавт. [32].
Meuer S. С. и соавт. [205] и Jungers Р. и соавт. [159] применили повторное назначение вакцины одновременно с малыми дозами интерлейкина-2 у первоначально резистентных больных с тХПН и при этом получили противоречивые результаты.
Весьма перспективной представляется вакцина третьего поколения, в состав которой включены pre-Sl и pre-S2 эпитопы внешней оболочки вируса. Haubitz и соавт. [138] сообщили о появлении достаточного титра протек-тивных антител у 71% больных с тХПН, предварительно не ответивших на введение обычной вакцины. В то же время следует отметить, что опыт использования вакцины с pre-Sl и pre-S2 белками в диализной популяции пока невелик. Таким образом, HBV- и HCV-инфекции — частое осложнение одного из вариантов заместительной почечной терапии тХПН программного гемодиализа. Частота инфицирования этими вирусами больных в диализных центрах в значительной мере определяется активностью эпидемического процесса в определенном регионе планеты и состоянием социально- экономического развития страны. Данные о распространенности заболевания в России достаточно противоречивы даже в пределах одного региона с умеренной активностью эпидемического процесса — в Центральном и Северо-Западном Федеральных округах. Пути заражения и факторы, способствующие инфицированию, до конца не ясны и в настоящее время интенсивно изучаются. Темпы заражения HBV и HCV в условиях лечения ПГД пока не установлены.
Клиническая симптоматика гепатитов В и С в условиях лечения ПГД-стертая, желтушные формы встречаются редко. Большинство исследователей полагают, что у пациентов, получающих лечение гемодиализом, снижена базисная активность АлАТ и Ac AT. Однако низкая активность ами-нотрансфераз в большей степени доказана для HCV-инфекции, тогда как клинико-лабораторные проявления HBV-инфекции у диализных больных определены не столь четко. Представления о прогнозе HBV-инфекции противоречивы: диапазон частоты возможной хронификации, по данным разных авторов, колеблется от 30 до 62%.
Иммунодефицит, свойственный тХПН, в настоящее время общепризнан. Современные взгляды на механизмы его развития базируются, в первую очередь, на дефекте представления антигена CD4+ Т-лимфоцитам хопперам. В основе этого дефекта лежит нарушение продукции антигенпред-ставляющими клетками молекул адгезии В7-2 (CD86), которые оказывают важнейший для нормального функционирования Т хелперов костимулирую-щий эффект. Этот универсальный характер иммунного повреждения, способный повлиять на образование протективных антител в результате вакцинации против гепатита В, реализуется, в частности, только у больных с генетически детерминированной слабостью продукции ИЛ-10, ингибирую-щего активность провоспалительных цитокинов.
Вакцинация против гепатита В на консервативно курабельной (додиа-лизной) стадии ХПН рассматривается значительным числом авторов как малоперспективная.
Низкая эффективность вакцинопрофилактики гепатита В при уремии в условиях лечения ПГД считается доказанной. Однако результаты иммунизации колеблются в очень широком диапазоне от 40 до 90,5% и нуждаются в уточнении. Оказалась практически не изучена динамика нарастания титра защитных антител в процессе вакцинации и мало исследованы темпы их снижения после ее окончания. В результате отсутствуют какие-либо рекомендации по возможным срокам ревакцинации в зависимости от уровня ан-mu-HBs на момент завершения иммунизации.
Дискутируется множество факторов, способных повлиять на результаты вакцинопрофилактики гепатита By больных, получающих лечение гемодиализом. Среди них мужской пол, пожилой возраст, высокий ИМТ, сниженная концентрация альбумина в плазме крови, низкий уровень показателя адекватности гемодиализа Kt/V, показатель преддиализной концентрации мочевины плазмы, число произведенных гемотрансфузий, а также некоторые иммунологические и иммуногенетические параметры. Литературные данные оказались весьма противоречивыми и свидетельствуют об отсутствии надежных предикторов недостаточной эффективности иммунизации против гепатита В в условиях лечения ПГД.
Эпидемиологическая характеристика
Эффективность вакцинопрофилактики гепатита В при ХПН, не требующей применения программного гемодиализа, изучили у 65 больных. Позитивный ответ на вакцинацию был получен у 57 (87%) пациентов. При этом уровень серопротекции был достигнут у 47 (72%) больных. Среднее геометрическое значение титра составило 289,9 мМЕ/мл. Не удалось установить связь ослабленного ответа на вакцину с характером основного заболевания, ставшего причиной развития ХПН и ее длительностью; полом, возрастом и ИМТ, а также комплексом иммунологических параметров, включавшим уровень Т- и В-лимфоцитов в периферической крови, CD4 и CD8, концентрации IgA, IgG, IgM, IL-1 и IL-2. Эффективность иммунизации была сопоставлена с выраженностью ХПН, которую оценивали по концентрации креатинина в сыворотке крови (рис. 20). Представленные данные свидетельствуют об отсутствии связи интенсивности ответа на вакцину с концентраций креатинина. Таким образом, результаты вакцинации против гепатита В при ХПН, не требующей лечения гемодиализом, в условиях применения обычной дозы вакцины и стандартной схемы оказались близки к тем, что были получены у больных на гемодиализе при использовании двойной дозы и усиленной схемы. Отсутствие связи отрицательного ответа на иммунизацию с концентрацией креатинина плазмы свидетельствует о том, что до наступления тХПН обычная тактика вакцинации может быть умеренно эффективной независимо от степени азотемии. Была изучена эффективность вакцинации против гепатита В у больных с тХПН, получавших лечение ПГД (табл. 24 и 25). Через 3 месяца после начала иммунизации и введения трех из четырех доз вакцины позитивный ответ, проявившийся образованием анти-HBs в титре равном или превышавшем 10 мМЕ/мл (сероковерсия), определялся у 39 (71%) больных из 55, получавших вакцину «Энджерикс-В», и у 89 (74%) пациентов из 120, вакцинированных «Комбиотех». Уровень серопротекции к этому сроку был достигнут у 42% (23) больных после назначения «Энджерикс-В» и у 55% (66) пациентов, иммунизированных вакциной «Комбиотех». К 7 месяцу, т.е. через 30 дней после завершения полного курса вакци-нопрофилактики, сероконверсия произошла уже у 45 (82%) больных, получивших «Энджерикс-В», и у 102 (85%) пациентов после введения вакцины «Комбиотех». Частота развития серопротекции увеличилась в зависимости от применяемой вакцины соответственно до 62% (34 больных) и 69% (83). Обращает на себя внимание тот факт, что более высокая частота развития серопротекции при использовании вакцины «Комбиотех», особенно заметная к 3 месяцу после начала вакцинопрофилактики, частично нивелируется к 7 месяцу.
Среднее геометрическое значение титра анти-HBs у гемодиализных пациентов, вакцинированных «Энджерикс-В», составило через 3 месяца после начала иммунизации 65,4 мМЕ/мл, а через 7 месяцев - 382,9 мМЕ/мл. Среди получавших вакцину «Комбиотех» СГТ было равно соответственно 81,7 и 232,9 мМЕ/мл.
При сравнении эффективности иммунизации вакцинами «Энджерикс -В» и «Комбиотех» по критерию Х-квадрат различия не были статистически достоверными: показатель значимости различий результатов вакцинации (р) по границе 10 мМЕ/мл к 3 месяцу был равен 0,65, а к 7 месяцу - 0,59. При анализе различий результатов применения двух вакцин по границе 100 мМЕ/мл к 3 месяцу р=0,11, к 7 месяцу р=0,34. В связи с отсутствием статистически достоверных различий в эффективности двух вакцин иммунизированные ими пациенты для последующего анализа были объединены (табл. 26). При этом частота позитивного ответа составила через 3 и 7 месяцев после начала вакцинации двумя вакцинами 73 и 84%, а доли больных с серо-протективным уровнем антител - соответственно 51 и 67%. Среднее геометрическое значение титра к 3 месяцу достигало 75,5 мМЕ/мл, а к 7 месяцу — 268,1 мМЕ/мл.
Предикторы низкой эффективности промежуточных (к 3-му месяцу) результатов вакцинации
В связи с широтой распространения и тяжестью последствий гепатиты В и С представляют серьезную угрозу для больных, получающих заместительную почечную терапию. Однако многие эпидемиологические и клинические аспекты этой проблемы остаются до конца не выясненными.
Дополнительного изучения требовали такие вопросы, как частота инфицирования HBV и HCV в центрах гемодиализа России; характер распределения генотипов HCV в диализной популяции; темпы инфицирования этими вирусами в условиях лечения ПГД. Нуждались в уточнении особенности клинико-лабораторных проявлений HBV- и HCV-инфекций, соотношение репликативных и нерепликативных форм, а также сообщения о более высокой частоте хронизации HBV-инфекции у гемодиализных больных.
В настоящее время одним из наиболее эффективных методов профилактики гепатита В является вакцинация. По данным отечественных и зарубежных исследователей, частота позитивного ответа на вакцину в диализной популяции, несмотря на применение специальных схем, оказалась существенно ниже, чем у здоровых людей. Однако результаты вакцинопрофилактики гепатита В у больных, получающих лечение гемодиализом, весьма противречивы. Рекомендации по ревакцинации отсутствуют, поскольку темпы снижения уровня защитных антител вплоть до их исчезновения из крови этих пациентов практически не исследовались. В последние годы в международной литературе обсуждаются пути оптимизации результатов вакцинации против гепатита В у больных на гемодиализе. Однако превентивное применение этих альтернативных подходов ограничено отсутствием четких предикторов слабого ответа на стандартную схему иммунизации. Выработка таких прогностических критериев дала бы возможность выделить среди пациентов, получающих лечение ПГД, группу с заведомо ослабленным промежуточным (к 3-му месяцу после назначения вакцины) и окончательным (к 7-му месяцу) результатом вакцинации и, соответственно, разработать подходы для преодоления подобной резистентности. Важной проблемой вакцинопрофилактики гепатита В, в особенности у больных на гемодиализе, являются так называемые изолированные анти-НВс, т.е. антитела, определяемые в отсутствие каких-либо других маркеров HBV-инфекции. Трактовка их выявления затруднительна, и единого мнения в отношении целесообразности вакцинации при их обнаружении до последнего времени не было. Настоящее иследование направлено на решение вышеизложенных проблем и ставит перед собой следующие цели: - изучение клинико-эпидемиологических признаков HBV- и HCV-инфекции у пациентов, получающих лечение ПГД; - оценка эффективности вакцинации против гепатита В при ХПН и выделение предикторов ослабленного ответа на вакцину; исследование динамики снижения титра протективных антител и уточнение сроков ревакцинации при уремии; - анализ подходов к вакцинации больных с изолированными анти НВс и возможностей некоторых нестандартных методов иммуниза ции в условиях лечения гемодиализом; разработка алгоритма вакцинопрофилактики гепатита В у пациентов с ХПН. В период с 1996 по 2003 год под нашим наблюдением находились 962 пациента с ХПН. 65 из них имели додиализную стадию хронической почечной недостаточности и не нуждались в лечении ПГД. 897 больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности получали лечение гемодиализом в восьми клиниках Москвы. В наблюдавшейся группе было 466 мужчин и 496 женщин, средний возраст которых составил 45,4±0,6 лет. 140 Полученные нами результаты свидетельствуют о значительной распространенности HBV- и HCV-инфекции в отделениях гемодиализа России и, в частности, в Москве. Эти данные на обширном материале подтверждают выводы других не столь многочисленных исследований по этому вопросу. Так, общее число пациентов с маркерами HBV- и HCV-инфекций, получающих лечение ПГД, составило в наших наблюдениях 72,5%, в публикациях Ивашкина В.Т. и соавт. [3] - 80 %, Самоходской и соавт. [20] - 90%. Следует подчеркнуть, что, отражая реальную частоту инфицирования HBV в диализной популяции, эти показатели не являются в полной мере следствием заместительной почечной терапии
В отличие от Salako B.L. и соавт. [249], по нашим данным, около 1/3 пациентов поступает в центры гемодиализа с уже имеющимися антителами к HBs и/или НВс антигенам вируса после контакта с HBV и, следовательно, роль ПГД в заражении HBV может считаться в некоторой степени преувеличенной. Инфицирование на додиализной стадии уремии, по-видимому, связано с частыми диагностическими манипуляциями, которым подвергаются больные с хроническими заболеваниями почек, особенно после наступления ХПН.
Частота носительства HBsAg в отделениях гемодиализа Москвы составила 9,8%, а с учетом сочетанной HBV- и HCV-инфекции - 13,1%, что почти в два раза выше среднеевропейского уровня 1990 года (по данным регистра EDTA). Почти такая же доля HBV-моноинфекции среди диализных больных (9,5 и 9 %) была описана Ozdogan М. и соавт. [229] из Турции и Otedo А.Е. и соавт. [227] из Кении.
![Особенности гломерулонефрита у пациентов с HBV- и HCV-инфекцией [Электронный ресурс]](/i/i/4251/195267.png "Особенности гломерулонефрита у пациентов с HBV- и HCV-инфекцией [Электронный ресурс] Онищенко Анна Анатольевна")
