Содержание к диссертации
стр.
Список сокращений 4
Введение 5
Глава I. Обзор литературы 12
Эпидемиология инфекции HP 12
Иммунный ответ на инфекцию HP 16
Клеточный ответ на инфекцию HP 22
Клеточный апоптоз при инфекции HP' 28
Клиническаяи метаболическая эффективность Таурина (Дибикора). 39*
Возможности применения Таурина в гастроэнтерологии
Глава П. Материалы и методы исследования 43
Методы исследования 43
Объект и дизайн 43 исследования '-'
Статистическая обработка результатов исследования и 49" корреляционный анализ
Глава Щ. Результаты,исследования 50
3.1 Исходная характеристика больных 50
; 3.2. Динамика репаративных процессов после 4-х недель терапиив обеих 5й
группах лечения ~~
Глава TV. Влияние комбинированной эрадикационной терапии с
плацебо-таурина и таурином на морфофункциональное состояние 56
слизистой^оболочки желудка'и 12-ти перстной
кишки
Влияние комбинированной эрадикационной терапии с плацебо -таурина на морфофункциональное состояние слизистой оболочки, ^2 желудка и 12-ти перстной кишки
Влияние комбинированной эрадикационной терапии с тауриномша. 65 морфофункциональное состояние слизистошоболочки желудка и 12-ти
5 перстной>кишки
? 4.3. Сравнительная эффективность двух схем эрадикационной' 68»
терапии
Глава V. Динамика качества жизни пациентов в группе 1 и 2 после 70'
комбинированной терапии
5.1. Динамика качества жизни пациентов в группе плацебо - таурина и 70
таурина по данным опросника SF-36
Глава VT. Обсуждение результатов исследования 72
Выводы 85
Практические рекомендации 86
Список литературы 87
Приложения.. 105
H. pylori; HP; Hp;
Хеликобактериоз
С. pylori
НПВС
иссо
ПЦР БУТ
удт ФРФ
ГЭРБ
ЯБДК
ЭГДС
MALT
Список сокращений.
Helicobacter pylori
Campilobacter pyloridis
слизистая оболочка желудка
нестероидные противовоспалительные средства
интерлейкины
иммунная система слизистых оболочек
полимеразная цепная реакция
быстрый уреазный тест
уреазный дыхательный тест
фактор роста фибробластов
эпидермальный фактор роста
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
язвенная болезнь желудка
язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки
эзофагогастродуоденоскопия
mucosa-associated lymphoid tisue
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время H.pylori является одной из наиболее широко распространенных на земном шаре инфекций (Maastricht-3 Guidelines for Helicobacter pylori infection. Copenhagen, 2005):
Согласно некоторым оценкам, до 50% населения во всем мире инфицированы этим микроорганизмом (Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л., 2000; Исаков В.А., 2003). Если в США, Западной' Европе, Океании инфицировано около 30% населения, то в Восточной Европе - 40-70%, а в России - 50-80%. Частота инфицирования составляет около 0,5% в год (O'Connor Н, Sebastian S., 2003).
С учетом того, что инфицирование Helicobacter pylori (HP) - один из факторов риска развития рака желудка, указанная ситуация не может не вызывать беспокойства (Take S, Mizuno М, Ishiki.K, et al., 2005; Megraud F., 2005).
К H.pylori-ассоциированным болезням относятся хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Основными мишенями для H.pylori в слизистой оболочке желудка являются эпителиоциты. Все штаммы H.pylori продуцируют большое количество уреазы. Этот фермент разрушает проникающую в просвет желудка через стенку капилляров, сосудистого русла мочевину. При этом образуется углекислый газ и аммиак, нейтрализующий соляную кислоту желудочного-сока и создающий, вокруг геликобактера< локальную среду рН 7,0; наиболее благоприятную для* существования (Cole S.P.,. Cirillo- D:, Kagnoff 1VLF., et al.,1997;. Shimoyama Т., Crabtree J.E., 1998; Icatlo F.C., Goshima H., Kimura N., Kodama Y., 2000).
Helicobacter pylori' (HP) приводит к формированию хронического гастрита, характер которого определяет весь спектр состояний, связанных с инфекцией: от бессимптомного течения до развития рака желудка (Kuipers
E.J., 1998; Blaser M.J., 2002; Исаков В.А., Домарадский И.В., 2003). Эрадикация бактерии рассматривается сегодня как фрагмент протокола лечения пациентов с HP-ассоциированной патологией (The Maastricht Consensus Report, 1997; 2000; 2005). Однако, специфическое хроническое воспаление слизистой оболочки желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя, а риск рецидива клинических симптомов, в течение года сохраняется у 40-60% больных хроническим гастритом после эрадикации инфекта (Tytgat G.N.J., 2002; Crabtree J.E., 2003; D. Kumar et al., 2002; Кононов A.B., 2002, 2006).
Сохранение воспалительного инфильтрата слизистой оболочки желудка в постэрадикационном периоде, в том числе и с клиническими проявлениями диспепсии, обозначают терминами: «постэрадикационный синдром», «постэрадикационный гастрит», «экс-хеликобактерный гастрит» (Stolte М., 1999; Кононов А.В., 2006). Однако оценка течения заболевания в постэрадикационном периоде с акцентом только на клинические симптомы или только на динамику структурных изменений слизистой оболочки желудка не позволяет получить полной картины проявлений этого состояния и, следовательно, требует клинико-морфологического анализа для выработки стратегии адекватного лечения больного (Qasim A, O'Morain СА., 2002; Befrits R., Sjostedt S., Tour R et al., 2004).
Было установлено, что H.pylori стимулируют апоптозы (Jones N.L., 1997; Moss S.F., Calam J., 1996). В нормальном желудке апоптозный индекс около 3%, при геликобактерном гастрите он резко возрастает. Апоптозы видны при этом не только на поверхности валиков, но и по всей длине желез. О том, что вызывают апоптозы сами H.pylori, а не обусловленное ими воспаление, свидетельствует отсутствие корреляции* с выраженностью гастрита и главное то, что после эрадикации апоптозный индекс снижается до нормальных значений, несмотря на отсутствие различий в воспалении, по сравнению с исходной биопсией (Peek R.M., 2001; Rieder G., Einsiedl W., Hatz R.A., et al., 2001).
H.pylori могут индуцировать апоптоз по меньшей мере тремя путями (Peek P.M., Moss S.F. Tham K.T., et al., 1997). Недавно было установлено, что введение в желудок крыс липополисахаридов H.pylori резко - больше чем в 100 раз - усиливает апоптозную активность желудочного эпителия (Torres А., Perez-Perez G., Goreia Buey М., et al., 1995; Moron A.P., 1996; Gunn MIC, Stephens J.C., Stewart J.D., 1998).
Апоптоз может индуцировать аммиак, образующийся при расщеплении мочевины уреазой H.pylori (Mobley Н., 1996; Dorrell N., Martino М; С., Stabler R. A., et al., 1999; Byrd J.C., Yunker C.K., Xu Q.-S., Sternberg L.R., 2000).
H.pylori сложным, но уже достаточно изученным путем вызывает лейкоцитарную инфильтрацию * эпителия. Вырабатываемые лейкоцитами активные метаболиты кислорода и окислы азота - хорошо известная причина апоптоза (Hahm К., LeeK, Choi et al., 1997).
Аммиак, образующийся под влиянием геликобактера, соединяется с соляной' кислотой и образует цитотоксические продукты, в том числе гидроксиамин и монохлорамин, которые усугубляют повреждение клеток желудочного эпителия (Murakami К., Fujioka Т., Kodama R., et al., 1997).
В экспериментальных работах на животных Murakami et al., (1999), было доказано, что повреждение слизистой желудка индуцировано монохлорамином. Хотя монохлорамин и является корткоживущим токсином, но его повреждающее действие на1 слизистую желудка максимальное. Этими же авторами показано; что степень повреждения слизистой оболочки может быть снижена таурином, который является скавенджером монохлорамина в слизистой желудка.
Исходя из вышеизложенного и учитывая непрерывный рост резистентности HP к антибиотикам, в настоящее время остается актуальным, оценить влияние комплексной эрадикационной терапии с добавлением таурина на характер воспалительных изменений слизистой желудка и>
8 двенадцатиперстной кишки (Meyer J.M., Silliman N.P., Wang W., et al., 2002; Кудрявцева Л.В., 2003).
Целью исследования явилось улучшение результатов лечения больных с обострением хронического гастрита и язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H.pylori путем добавления таурина в стандартную схему эрадикационной терапии.
Основные задачи исследования:
1.Провести сравнительную оценку клинической эффективности стандартных
схем эрадикации, включающих дополнительно таурин, в сравнении с
плацебо-таурина у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью
желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией HP.
2.0ценить динамику морфологических изменений слизистой оболочки
желудка и двенадцатиперстной кишки при использовании' в. стандартных
схемах эрадикации таурина и его плацебо.
3.Оценить переносимость и безопасность лечения хронического гастрита и
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при добавлении
таурина к стандартной схеме эрадикации.
4.0ценить влияние различных режимов эрадикационной терапии на качество
жизни пациентов с помощью опросника SF- 36.
5.Разработать практические рекомендации по оптимизации терапии
хронического гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной'
кишки, ассоциированными с инфекцией H.pylori.
Научная новизна:.
Впервые проведено исследование влияния таурина на степень воспалительной реакции слизистой желудка у больных хроническим гастритом, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
Впервые показано, что добавление к тройной схеме эрадикации таурина способствует усилению противовоспалительного действия эрадикации и снижению активности апоптоза.
Впервые проведена сравнительная оценка клинической эффективности стандартных эрадикационных схем с использованием таурина в сравнении с плацебо.
Научно - практическая ценность исследования и внедрение результатов исследования в практику.
Впервые даны рекомендации по использованию таурина в лечении язвенной болезни и хронического гастрита, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, в составе базисной терапии.
Предложен метод комплексной оценки состояния слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом и/или язвенной болезнью, ассоциированной с хеликобактериозом с целью оптимизации выбора-схемы эрадикации.
Диссертационная работа выполнена на кафедре клинической фармакологии (заведующий кафедрой — академик РАМН, профессор, д.м.н. В.И. Петров) Волгоградского государственного медицинского университета (ректор - академик РАМН, д.м.н., профессор В.И. Петров).
Диссертация является составной частью научно-исследовательских работ ВолГМУ. Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ протокол №6 от 14.02.2007г.
Исследование проведено на базе городской клинической больницы №3 и НУЗЖДБ г. Волгограда.
Полученные результаты используются в работе клиник г. Волгограда: (городской клинической больницы №3, НУЗ ВОКБ №1, отделенческой клинической железнодорожной больницы, клиники №1 ВолГМУ). Результаты исследований включены в материалы лекций и практических
10 занятий на кафедре клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФУВ; кафедре фармакологии и биофармации ФУВ, кафедре терапии и семейной медицины ФУВ^ кафедре кардиологии ФУВ і и кафедре общей врачебной практики Волгоградского государственного медицинского! университета. Основные положения, выносимые на защиту:
У больных хроническим гастритом и язвенной болезнью,, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori выявлена? зависимость между степенью обсеменения HP и выраженностью, активности воспалительного процесса и признаков хронического воспаления. Не выявлено зависимости степени атрофии слизистой и степенью обсеменения HP.
Не выявлено зависимости между степенью обсеменениям HP и выраженностью активности апоптоза (экспрессии моноклональных антител к. каспазе — 3 и белку Р53).
3-- По окончании 14-ти дневного лечения^ выявлен больший процент эрадикции, при* добавлении к схеме таурина (дляї выявления степени инфицирования HP использовали поликлональные антитела к Anti-Helicobacter Pylori)^ в сравнении с плацебо-таурина.
Изученные схемы лечения (включающие таурин и плацебо-таурина) оказывают равное противоязвенное (язвозаживляющее) действие и влияние на симптоматику диспепсий.
Доказано, что добавление таурина к схеме тройной эрадикациионнош терапии способствует усилению противовоспалительного; действия эрадикации и большему снижению активности апоптоза и пролиферативной* активности эпителия* желез (выявляемою с помощью моноклональных антител к Кі-67), в сравнении с плацебо - таурина.
Выявлено более выраженное положительное влияние комбинированного эрадикационного лечения с Таурином на качество; жизни пациентов.
Публикация и апробация работы.
По теме диссертации опубликовано 3 работы. Результаты исследования были представлены на третьем и четвертом съездах гастроэнтерологов Южного федерального округа (Ессентуки, 2004; Сочи, 2005), на всероссийской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), научно-практической конференции посвященной 70-летию Сталинградского-Волгоградского медицинского института-университета (Волгоград, 2005).
Объем и структура работы.
Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, библиографического указателя, включающего в себя 192 источника литературы, в том числе 38 отечественных и 154 зарубежных, приложений. Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами, 19 рисунками.
