Введение к работе
Актуальность проблемы
Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки является одним из наиболее распространенных заболеваний пищеварительной системы и остается актуальной проблемой в клинике внутренних болезней. Число больных пептической язвой среди взрослого населения планеты составляет 8-10% [Ивашкин В.Т. с соавт., 2001; Григорьев П.Я., Яковенко А.В., 2001]. Пик-заболеваемости приходится на возраст до 50 лет - период максимальной интеллектуальной и физической активности человека; болезнь имеет склонность к тяжелому течению, развитию опасных для жизни осложнений, частота которых, несмотря на совершенствование антисекреторных препаратов и появление новых схем лечения, не только не уменьшается, но имеет тенденцию к росту [Лапина Т.Л., 2002; Gisbert J.P., Pajares J.M., 2003].
В настоящее время общепринятые теории ульцерогенеза рассматриваются в свете персистирования Helicobacter pylori и влияния кислотно-пептического фактора, усиливающих взаимное патогенное действие, при этом Helicobacter pylori поддерживает хроническое течение заболевания, создавая угрозу рецидива [Исаков В.А.с соавт., 2003].
По самым оптимистичным прогнозам, эпителизация дуоденальной язвы сопровождается элиминацией возбудителя в 80-89% случаев [Graham D.Y., Core М.Р., 1998]. Эффект эрадикационпой терапии в РФ еще ниже, что во многом связано с выработкой Helicobacter pylori факторов резистентности к компонентам антимикробной терапии [Иваницкий И.О., 1998; Кудрявцева Л.В., 2000], поэтому у части больных на фоне сформировавшегося рубца сохраняется персистенция Helicobacter pylori, что создает предпосылки для рецидивирования и становится поводом для поиска и внедрения новых схем эрадикации.
Вариации приема антибиотиков и связанная с этим устойчивость Helicobacter pylori не являются единственной причиной неэффективной эрадикации. На исходы лечения существенно влияет генетически детерминированное состояние неспецифической и иммунный статус макроорганизма; первостепенное значение приобретает функциональная активность иммунной системы [Мегро Ф., 2002].
В современных концепциях патогенеза язвенной болезни двенадцатиперстной кишки большое значение придается нарушениям в системе защитных механизмов и, прежде всего, в иммунной системе, определяющей течение репаративных процессов [Гуляев П.В. с соавт., 2001; Ющук Н.Д. с соавт., 2002; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2003]. Большинство исследований посвящено изучению местных защитных составляющих как неспецифических факторов, так и иммунных. Участие системных иммунных механизмов в возникновении и рецидивироваиии язвенноіі болезни изучено в гораздо меньшей степени.
Недостаточно исследованной остается функциональная активность иммунной системы, изменяющаяся под действием цитокинов. Не изучены взаимосвязи между особенностями течения заболевания, структурными особенностями периульцерозной зоны, иммунным гомеостазом, показателями неспецифической резистентности - биоценозом кишечника и эффективностью эрадикационной терапии.
Все изложенное и определило актуальность настоящего исследования. Цель исследования
Разработка диагностических критериев эволюции пептического дефекта и оценка эффективности терапии на основе клинико-морфологичеекнх, бактериологических признаков, показателей иммунного статуса и анализа функциональной активности клеточного звена иммунитета у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori.
Задачи исследования
1.У больных язвенной болезнью, ассоциированной с Helicobacter pylori, выявить связь оинико-морфологических особенностей течения заболевания, иммунного статуса (клеточного и гуморального иммунитета) и функциональной активности Т-клеточного звена иммунитета.
-
У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, исследовать характер и активность гастрита и структурные особенности слизистой оболочки периульцерозной зоны в зависимости от функциональной активности клеточного звена иммунитета.
-
У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, в динамике заболевания исследовать уровень аутоантител к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки.
-
У больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, изучить показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета, пролиферативную активность клеток лимфоидного ряда и уровень противоорганных антител в динамике лечения при успешной и неэффективной эрадикации.
5. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки,
ассоциированной с Helicobacter pylori, изучить показатель неспецифической
резистентности - биоценоз толстой кишки в ходе эволюции пептического
дефекта при различных исходах эрадикационной терапии.
6. На основании проведенных исследований определить предикторы
эффективности эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной
кишки.
Научная новизна исследования
Впервые у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки,
ассоциированной с Helicobacter pylori, определены значение для клинико-
морфологических проявлений острой стадии и характера течения заболевания
изменений клеточного и гуморального иммунитета, нарушения
функциональной активности Т-лимфоцитов и образования противоорганных
антител к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки.
Впервые выявлена взаимосвязь структурных особенностей слизистой оболочки
гастродуоденальной области и функциональной активности
иммунокомпетентных клеток, а также уровня аутоантител к тканям желудка и двенадцатиперстной кишки. Впервые определено значение нарушений иммунного гомеостаза для формирования желудочной метаплазии и дисплазии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.
Впервые показано, что у больных с рецидивирующим (чаще, чем два раза в год) течением заболевания нарушения клеточного и гуморального звеньев иммунитета в сочетании с угнетением пролиферативной способности иммунокомпетентных клеток, высоким уровнем аутоантител к тканям желудка и двенадцатиперстной кишки являются предикторами недостаточной эффективности повторных курсов эрадикации при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
Практическая значимость исследования
Предложен алгоритм обследования больного язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, для прогнозирования результатов эрадикационной терапии. На основании проведенного исследования установлено, что в оценке течения и исходов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobactcr pylori, а также при прогнозировании эффективности эрадикации необходимо учитывать состояние иммунного статуса организма, функциональную активность клеток лимфоидного ряда и уровень аутоантител к тканям желудка, двенадцатиперстной и толстой кишки. Динамическое изучение этих показателей позволит индивидуализировать оценку течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и станет основой для дифференцированного подхода к пациентам с выделением группы лиц, потенциально резистентных к эрадикационной терапии и в этой связи нуждающихся в специализированной иммунологической коррекции.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с Helicobacter pylori, возникает и рецидивирует на фоне нарушений в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета: лимфопении, дисбаланса субпопуляций Т-клеток с уменьшением количества хелперов (CD4) и возрастанием количества супрессоров (CDg), повышения уровня IgA при снижении показателей IgG и активации продукции аутоантилет к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой кишки. При впервые выявленном заболевании, редком рецидивировании болезни изменения иммунного гомеостаза выражены менее значительно, чем при часто рецидивирующем (более двух обострений в год) течении болезни.
2.Активность гастрита и дуоденита, явления метаплазии и дисплазии слизистой гастродуоденальной зоны во многом определяются функциональной
активностью иммунокомпетентных клеток, продукцией аутоантитсл к тканям желудка, двенадцатиперстной и толстой кишок.
3. Эффективная эрадикация при язвенной болезни двенадцатиперстной
кишки во многом связана с функциональной активностью клеток лимфоидиого
ряда, уровнем противоорганных антител. Успешная эрадикация Helicobacter
pylori ассоциирована с высокой пролиферативной способностью
иммунокомпетентных клеток под влиянием цитокинов при увеличении числа
естественных киллеров (CDie) в период обострения заболевания. Угнетение
пролиферативной способности иммунокомпетентных клеток и высокий
уровень аутоантител к тканям желудка, двенадцатиперстной кишки и толстой
кишки, выявленные в период обострения и сохраняющиеся в динамике лечения
язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, являются предикторам»
неэффективности повторных курсов эрадикации.
4. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ассоциированная с
Helicobacter pylori, протекает с нарушениями микроэкологии толстой кишки.
Дисбиоз регистрируется в динамике заболевания у 54% больных, у которых в
последующем эффективна эрадикация, при этом его степень на фоне лечения
не нарастает. У 77,4% пациентов, у которых после лечения персистировал
1 Ielicobacter pylori, на фоне эрадикациошюй терапии происходило усугубление
степени дисбиоза, что относится к прогностически неблагоприятным факторам.
Внедрение результатов исследования в практику Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику гастроэнтерологических отделений клинической больницы №5, гастроэнтерологического отделения Клинической больницы №3 Саратовского медицинского университета, Саратовского городского гастроэнтерологического диспансера. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета. Результаты исследований отражены в методических рекомендациях для врачей-гастроэнтерологов, терапевтов, иммунологов «Клинико-морфологические и иммунологические аспекты формирования пептического дефекта и прогнозирование эффективности лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки», утвержденных МЗ РФ (Саратов,2003).
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V11J Международном конгрессе по иммунореабилитации (Канн, Франция, 2002); Общероссийской конференции «Успехи современного естествознания» (Дагомыс, 2003); Девятой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2003); 31-й научной конференции Всероссийского общества гастроэнтерологов им. В.Х. Василенко (Смоленск, 2003); 6-й региональной научно-практической конференции молодых ученых, специалистов и студентов (Ростов-на-Дону, 2003); конференции молодых ученых Саратовского медицинского университета
(Саратов, 2003), 5-м Славяно-Балтийском форуме «Санкт-Пстербург-Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003), на межкафедральной конференции кафедр факультетской терапии лечебного факультета, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, гигиены и экологии СГМУ, микробиологии, вирусологии и иммунологии, сотрудников иммунологического отдела ВНИПЧИ «Микроб».
По теме диссертации опубликовано 13 работ.
Структура и объем работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, двух глав собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 таблицами и 14 рисунками. Список литературы содержит 304 источника, из них 181 отечественных и 123 иностранных автора.
