Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I Обзор литературы
1.1. Сосудистые заболевания сетчатки. Медицинские и социальные аспекты проблемы
1.2. Клиническая физиология ретинального кровоснабжения
1.3. Состояние сетчатки и сс кровоснабжение при основных хронических сосудистых заболеваниях
1.4. Состояние эндотелия и системная микроциркуляция при хронических сосудистых заболеваниях сетчатки
1.5. Свободиорадикальное окисление в патогенезе хронических сосудистых поражений сетчатки
ГЛАВА 2 Материалы и методы
2.1. Общая характеристика обследованных лиц и клинические методы исследования
2.2. Клинические классификации, использованные в работе
2.4. Методы исследования функционального состояния сетчатки
2.5. Методы исследования системной микроциркуляции и вазомоторной функции эндотелия микрососудов
2.6. Методы получения образцов крови и слезной жидкости
2.7. Методы молекулярных исследований
2.8. Методы статистического анализа данных
ГЛАВА 3 Кровоснабжение сетчатки при со приобретенных невоспалительных хронических сосудистых поражениях
3.1. Референтные показатели кровотока
3.2. Кровоснабжение сетчатки при гинертензивной ретинопатии
3.3. Кровоснабжение сетчатки при диабетической ретинопатии
3.4. Кровоснабжение сетчатки при тромбофилиях
3.5. Кровоснабжение сетчатки при сепильной макулярной дегенерации
3.6. Кровоснабжение сетчатки при первичной открытоуголъпой глаукоме
3.7. Кровоснабжение сетчатки при осложненной миопии
3.8. Кровоснабжение сетчатки при каротидных стенозах
3.9. Кровоснабжение сетчатки при эндокринной офтальмонатии
ГЛАВА 4 Закономерности нарушений кровоснабжения и функций сетчатки при ее хронических сосудистых поражениях
4.1. Функциональное состояние сетчатки при ее приобретенных невоспалительных хронических сосудистых поражениях
4.2. Определение и клинико-патогенетическая классификация первичной хронической ретинальной сосудистой недостаточности
ГЛАВА 5 Системная микроциркуляция и вазомоторная функция эндотелия микрососудов при хронических ретинальных сосудистых поражениях
5.1. Состояние системной микроциркуляции при хронических сосудистых ретинальных поражениях
5.2. Вазомоторная функция эндотелия при первичной хронической ретинальной сосудистой недостаточности
ГЛАВА 6 Мембранные свойства эндотелия микрососудов при первичной хронической рстиналыюй сосудистой недостаточности
6.1. Содержание общего белка в слезной жидкости у пациентов с хроническими сосудистыми поражениями сетчатки
6.2. Белковый профиль слезной жидкости у пациентов с хроническими сосудистыми поражениями сетчатки
ГЛАВА 7 Состояние свободиорадикального окисления при псрвпчной хроннчсской ретнналыюн сосудистой недостаточности
Заключение
- Сосудистые заболевания сетчатки. Медицинские и социальные аспекты проблемы
- Общая характеристика обследованных лиц и клинические методы исследования
- Кровоснабжение сетчатки при гинертензивной ретинопатии
- Функциональное состояние сетчатки при ее приобретенных невоспалительных хронических сосудистых поражениях
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Проблема сосудистых заболеваний сетчатки является одной из наиболее актуальных в офтальмологии, так как почти все основные нозологические формы ретиналыюй патологии или вызываются нарушениями циркуляции крови в глазу, либо . же сопряжены с их расстройствами. Помимо непроходимости крупных сосудов, кровоснабжающих глаз, острых сосудистых катастроф глазного дна, важное место в структуре офтальмопатологии занимают хронические заболевания, сопровождающиеся медленно развивающимся нарушением кровообращения в микрососудах сетчатки.
Всемирная Организация Здравоохранения указывает, что в связи с постарением населения усилия офтальмологов, общественного здравоохранения должны быть направлены на изучение и лечение заболеваний глаз, которые уже начинают преобладать в развитых странах мира - глаукомы, сенильной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии [362, 386]. В патогенезе всех перечисленных нозологических форм важную роль играют хронические нарушения ретинального кровоснабжения.
Наличие локальных гемодинамических сдвигов обнаружено теми или иными методами при разных сосудистых поражениях сетчатки. Однако эти данные недостаточно структурированы, не имеют систематического описания. Не всегда ясно, какие сосудистые факторы играют ведущую роль в генезе заболевания сетчатки, какие звенья сосудистой системы вовлечены в процесс. Изучение закономерностей кровоснабжения сетчатки при ее сосудистых поражениях может быть полезно для разработки подходов к оптимизации лечебных воздействий.
В последние годы ученые и врачи уделяют большое внимание роли эндотелия в развитии сосудистых поражений различных органов. На сегодняшний день известно множество свойств эндотелия. Среди них следует отметить тромбогенность, тромборезистентность, адгезивность, селективную проницаемость, способность регулировать тонус сосудов, их рост [352]. Сформировалось представление об «эндотелиальной дисфункции», которое широко используется как в научных работах, так и в клинической практике [124]. Этот термин не всегда однозначно толкуется разными исследователями, но мнения всех ученых схожи в своей сути - под дисфункцией эндотелия следует понимать нарушение основных функциональных характеристик внутреннего клеточного пласта стенки кровеносных сосудов.
Дисфункцию эндотелия часто оценивают при помощи лабораторных методов [184]. Иным подходом, который находит все более широкое применение в клинической практике, является определение вазомоторной активности эндотелия, позволяющей в целом судить и о других функциях этих клеток [251]. Способ основан на оценке степени вазодилатации, происходящей вследствие индуцированной провокационными воздействиями продукции эндотелием релаксирующих факторов, которые воспринимаются подлежащим слоем гладких миоцитов [669]. Существуют инвазивные и неинвазивные клинические методы определения вазомоторных свойств эндотелия [597].
Наибольший научный интерес и возможности для использования в практике представляют методы неинвазивной оценки свойств эндотелия микрососудов, поскольку исследование реакции вазодилатации сосудов резистивного звена более чувствительно, чем макрососудов [650]. Опубликованы немногочисленные работы, посвященные изучению дисфункции эндотелия при сосудистых заболеваниях глаза, в основном при глаукоме, сахарном диабете, тромбозах вен сетчатки [12, 299, 435, 667, 843].
Эндотелий кровеносных сосудов обладает тканеспецифическими мембранными свойствами, то есть способствует селективному обмену компонентов плазмы крови с экстраваскулярными структурами [216, 317]. Нарушение барьерных свойств эндотелия является важным фактором патогенеза ретинальных сосудистых поражений [392]. Сетчатка доступна наблюдению через оптические среды глаза. В развитых стадиях многих болезней, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, сенильная макулярная дегенерация и др. офтальмоскопируются признаки экстравазации в виде отложений экссудата, геморрагий и проч. Не вполне ясно, каково состояние мембранных свойств эндотелия микрососудов как основного компонента гистогематических барьеров в различные стадии заболеваний, имеются ли общие закономерности подобных нарушений при разных сосудистых поражениях сетчатки?
В развитии хронических сосудистых заболеваний сетчатки предполагается участие процессов свободнорадикального окисления, состояние которого на местном и системном уровне не достаточно изучено. Имеются сведения о роли свободных радикалов в патогенезе эндотелиальной дисфункции [263, 336, 477]. Так как одним из основных источников свободных радикалов в организме являются фагоциты крови [361], исследование окислительных реакций в них может помочь в определении вклада активации фагоцитарных радикал-продуцирующих оксидаз при хронических сосудистых поражениях сетчатки.
Выяснение закономерностей нарушений кровоснабжения сетчатки, функций эндотелия и экспрессии свободнорадикального окисления представляется важным для установления механизмов развития ретинальных сосудистых поражений и определения перспективных путей оптимизации медикаментозных воздействий. Принимая во внимание изложенное, была определена цель и сформулированы задачи исследования.
Цель исследования: выявить закономерности нарушений кровоснабжения сетчатки с учетом функций эндотелия и состояния свободнорадикального окисления при хронических ретинальных сосудистых поражениях для определения перспективных направлений патогенетически ориентированного лечения.
Основные задачи исследования: 1. Провести комплексные исследования состояния ретинального кровоснабжения у пациентов с основными приобретенными хроническими невоспалительными сосудистыми поражениями сетчатки (при сахарном диабете, артериальной гипертензии, тромбофилиях, сенильной макулярной дегенерации, первичной открытоуголыюй глаукоме, осложненной миопии, каротидных стенозах, эндокринной офтальмопатии), не имеющих в анамнезе и по данным офтальмоскопии признаков острых сосудистых катастроф глазного дна.
2. Охарактеризовать функциональное состояние сетчатки у пациентов с изучаемыми заболеваниями.
3. Сопоставить показатели кровоснабжения и функциональной активности сетчатки у пациентов с разными клиническими формами ее сосудистых поражений и систематизировать полученные данные.
4. Исследовать состояние системной микроциркуляции и вазомоторной функции эндотелия кровеносных микрососудов у пациентов с хроническими сосудистыми поражениями сетчатки.
5. Оценить проницаемость эндотелия микрососудов при хронических ретинальных сосудистых поражениях.
6. Изучить содержание биомаркеров свободнорадикального окисления в слезе и крови у анализируемых пациентов.
Положения, выносимые на защиту
1. Первичная хроническая ретинальная сосудистая недостаточность является одной из форм приобретенных нарушений кровоснабжения сетчатки, проявляющейся снижением ретинальной гемоперфузии вследствие дефицита гемодинамической функции сосудов, кровоснабжающих глаз.
2. Первичная хроническая ретинальная сосудистая недостаточность имеет две фазы течения - гемодисциркуляторную (ангиопатическую, компенсированную) и ретинопатическую (декомпенсированную), проявляющуюся развитием функциональных и/или морфологических нарушений состояния сетчатки.
3. Хронические приобретенные невоспалительные сосудистые поражения сетчатки сопровождаются расстройством тонуса внутриглазных сосудов и ассоциированы с нарушением системной микроциркуляции.
4. Нарушение системных эндотелий-зависимых вазомоторных реакций и миогенные расстройства являются неспецифическими факторами патогенеза хронических нарушений ретиналыюго кровоснабжения.
5. При хронических сосудистых поражениях сетчатки нарушаются мембранные свойства эндотелия, что ведет к патологической экстравазации компонентов плазмы крови и развитию ретинопатии.
6. Развитие первичной хронической ретиналыюй сосудистой недостаточности сопровождается ускорением процессов свободнорадикалыюго окисления, как на местном, так и на системном уровне, не связанным с активацией фагоцитарных радикал-генерирующих систем.
Научная новизна исследования
Проведены комплексные исследования системы кровоснабжения и функций сетчатки при основных нозологических формах ее приобретенных хронических невоспалительных сосудистых поражений, на основании чего выявлены и систематизированы общие закономерности нарушений ретинального кровоснабжения, построена и обоснована концепция первичной хронической ретиналыюй сосудистой недостаточности.
Предложена клинико-патогенетическая классификация первичной хронической ретиналыюй сосудистой недостаточности как одной из форм нарушений ретиналыюго кровоснабжения.
Обнаружены изменения системной микроциркуляции и спектра осцилляций микрососудов в эндотелиальном и миогенном диапазонах модуляции у пациентов с хроническими ретинальными сосудистыми поражениями.
Впервые при первичной хронической ретинальной сосудистой недостаточности на основе спектрального анализа осцилляций микрогемодинамики с применением функциональных проб установлено развитие системной вазомоторной дисфункции кровеносных микрососудов (дисфункции эндотелия и расстройств вазомоций), которая носит неспецифический характер.
На основе анализа содержания общего белка и характеристики белкового профиля слезной жидкости показана роль нарушений барьерных свойств эндотелия микрососудов в патогенезе ретинальной дисциркуляции. Примененный метод капиллярного электрофореза слезной жидкости позволяет оценить степень мембранопатии: более выраженное повышение проницаемости эндотелия гематолакрималыюго барьера сопровождается увеличением экскреции высокомолекулярных фракций белка.
При хронических сосудистых поражениях сетчатки установлено нарушение процессов свободнорадикального окисления на местном и системном уровне, сопровождающееся снижением антиоксидантного потенциала слезной жидкости, плазмы крови и накоплением в этих средах пероксидов. Показано, что ускорение свободнорадикальных реакций при хронических невоспалительных сосудистых заболеваниях сетчатки не связано с активацией фагоцитарных радикал-генерирующих систем.
Определено значение венозной дисциркуляции в ретинальном сосудистом бассейне при хронических сосудистых поражениях сетчатки и предложены ультразвуковые допплерографические критерии ее оценки.
На основании проведенных исследований определены и обоснованы перспективные направления поиска средств патогенетически ориентированного лечению первично-хронической ретинальной сосудистой недостаточности, базирующиеся на принципе дифференцированной терапии в зависимости от типа дисциркуляции, этиологии гемодинамического дефицита, а также с учетом патогенетической роли вазомоторных расстройств (эндотелий-зависимые, эндотелий-независимые нарушения регуляции микрососудистого тонуса) и значения интенсификации перекисных процессов.
Теоретическое значение работы состоит в том, что на основании проведенных комплексных исследований системы кровоснабжения и функций сетчатки у пациентов с ее хроническими приобретенными невоспалительными сосудистыми поражениями сформулирована и обоснована концепция первичной хронической ретинальной сосудистой недостаточности. Предложена гипотеза о патогенетической роли системных вазомоторных нарушений, расстройств вазомоторной и барьерной функции эндотелия, а также свободнорадикального окисления при хронической ретиналыюй сосудистой недостаточности.
Практическая значимость полученных результатов исследования
Проведенные исследования позволяют расширить и систематизировать представления о нарушениях ретиналыюго кровоснабжения, что следует принимать во внимание в практической деятельности.
Предложен принцип оценки выраженности ретинальной сосудистой недостаточности, основанный на сопоставлении показателей кровоснабжения и биоэлектрической активности сетчатки.
Выработана клинико-патогенетическая классификация первичной хронической ретиналыюй сосудистой недостаточности, позволяющая характеризовать состояние сетчатки, ее кровоснабжение и, исходя из этого, определять наиболее приемлемое в каждом конкретном случае направление вазотропной терапии.
Для оценки нарушений венозного оттока из сетчатки предложено применять дуплексное сканирование магистральных сосудов сетчатки, а разработанную классификацию степеней нарушений венозного оттока, учитывающую его скоростные показатели, использовать для характеристики венозной ретинальной дисциркуляции.
Определены способы оценки отдельных механизмов системных нарушений микрососудистого тонуса, связанных с вазомоторной дисфункцией эндотелия и с эндотелий-независимыми механизмами, заключающиеся в применении метода лазерной допплер-флоуметрии со спектральным анализом осцилляций микрогемоперфузии на фоне выполнения функциональных проб (окклюзионной манжеточной и нитроглицерновой).
Разработана и внедрена в клиническую практику оригинальная методика определения нарушений проницаемости эндотелия гематолакримального барьера у пациентов с хроническими сосудистыми заболеваниями, заключающаяся в определении уровня общего белка и электрофоретическом разделении белковых фракций слезной жидкости и определении на этом основании степени мембранопатии.
Для характеристики состояния свободнорадикалыюго окисления при заболеваниях глаза (хронические сосудистые поражения сетчатки, увеиты, кератиты, операционная травма и др.) предложено исследовать антиоксидантный статус и уровень пероксидов на местном (в слезе) и системном (в крови) уровне, что может быть полезным в оценке патогенетических факторов развития болезни, результативности проводимого лечения и определении целесообразности проведения антиоксидантной терапии.
Вклад автора в проведенное исследование
Автору принадлежит идея работы, основанная на сопоставлении данных комплексного исследования системы кровоснабжения сетчатки, ее : биоэлектрической активности, вазомоторных и барьерных свойств эндотелия микрососудов, а также экспрессии биомаркеров свободнорадикалыюго окисления. Проанализированы и обобщены литературные сведения по изучаемой проблеме. Автором лично выполнены все необходимые для достижения основной цели работы клинические и инструментальные офтальмологические исследования, методы оценки внутриглазного кровотока, функций сетчатки, эндотелия, микроциркуляции, адаптированы и внедрены молекулярные методы. Автором лично проведена статистическая обработка материала.
Автор приносит глубокую благодарность всем специалистам, научным и клиническим коллективам, в творческом сотрудничестве с которыми была выполнена настоящая работа.
Апробация работы и публикации
Основные положения работы представлены на VI Международной конференции "БИОАНТИОКСИДАНТ" (Москва, 2002), конференции «Новые лазерные технологии в офтальмологии» (Калуга, 2002), Всероссийской конференции «Брошевские чтения» (Самара, 2002), Национальной научно- практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2003), юбилейном симпозиуме, посвященном 30-летию НИИ глазных болезней РАМН (Москва, 2003), III ЕвроАзиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2003), IV ЕвроАзиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2006), VI международном нейроофтальмологическом конгрессе (Москва, 2005), 8 съезде офтальмологов России (Москва, 2005), конференции «Диализная терапия диабетической нефропатии» (Санкт-Петербург, 2006), на совместном научном заседании проблемной комиссии «Эфферентная терапия, токсикология, анестезиология и реаниматология, трансфузиология, трансплантология, патофизиология» и кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава» (14 апреля 2006 г.).
По теме диссертации опубликовано 30 научных работ, в том числе 9 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов научных исследований.
Внедрение результатов исследования
Разработанные подходы к диагностике нарушений ретиналыюго кровотока внедрены в практику офтальмологического, неврологического, терапевтического отделений ФГУЗ ЦМСЧ № 122 ФМБА России (г. Санкт- Петербург), отделения функциональной диагностики ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава», НИИ эндокринологии ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава», Санкт- Петербургского филиала ФГУ МНТК «Микрохирургия глаза им. акад. Св. Федорова».
Методы оценки вазомоторной активности и дисфункции эндотелия микрососудов применяются в работе отделения функциональной диагностики ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава», НИО клинической эндокринологии и НИО лабораторной диагностики НИИ эндокринологии ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава».
Новые данные, полученные при выполнении исследования, введены в учебную программу и включены в курс лекций для слушателей кафедры офтальмологии с курсом детской офтальмологии, кафедры клинической физиологии и функциональной диагностики, кафедры клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО «СПб МАПО Росздрава».
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 402 страницах машинописного текста, состоит из разделов: "Введение", "Обзор литературы", "Материалы и методы исследования", "Результаты собственных исследований и их обсуждение", "Заключение", "Выводы", "Практические рекомендации", "Литература". Работа содержит 101 таблицу и иллюстрирована 23 рисунками. Библиографический список включает ссылки на 855 работ, из них 171 отечественных и 684 зарубежных авторов.
Работа выполнена по плану НИР ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (Регистр. № 01.2.00 104174). Проведенные исследования одобрены локальным этическим комитетом при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (протокол № 7 от 31 октября 2003 г.).
Сосудистые заболевания сетчатки. Медицинские и социальные аспекты проблемы
Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время называют "проблемой века", считая их одной из основных причин инвалидизации и смертности, в частности, людей трудоспособного возраста. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости атеросклерозом и гипертонической болезнью, приводящим к локальным поражениям глазного дна [829, 831, 832, 835,839].
Сосудистые поражения сетчатки находятся в сфере особого внимания врачей всего мира, поскольку относятся к числу наиболее тяжелых форм заболеваний глаза, приводящих к частичной, а в ряде случаев и к полной потере зрения [12].
Практически все наиболее распространенные заболевания сетчатки или вызываются нарушениями циркуляции крови в глазу, или же сопряжены с их расстройствами. Среди острых сосудистых заболеваний глаза чаще всего офтальмологи сталкиваются с нарушением кровообращения в ветвях центральной артерии сетчатки. Острые нарушения кровообращения в сетчатке и зрительном нерве практически во всех случаях приводят к частичной потере зрения, а в ряде случаев - к полной слепоте [73]. Острые окклюзии центральной артерии сетчатки происходят на фоне атеросклеротического бляшкообразования в сонных артериях, приводящего к стенозировашпо просвета каротид и развитию спазмов в местах бифуркаций артерий бассейна а. орЬ1Ьа1ш1са [135, 145, 615]. Развитие же тромбозов вен сетчатки часто ассоциировано с артериальной гипертензией, атеросклеротическим процессом, тромбофилнческими состояниями [349,475, 725, 783].
Кроме острых окклюзионных процессов в ретинальных сосудах, значительное место занимают хронические сосудистые поражения сетчатки. Основными факторами хронического недостаточного кровоснабжения сетчатки является развитие метаболических изменений в организме (при сахарном диабете, других эндокринопатиях, анемии и др.) или нарушения локальных факторов перфузии [73]. Длительное течение этих заболеваний является фоном для развития острых сосудистых катастроф глазного дна [73, 534, 727, 847].
Хронические сосудистые ретинальные поражения сопровождаются развитием дистрофических изменений сетчатки. Они встречаются как в молодом, так и в пожилом возрасте и часто характеризуются прогрессирующим течением, приводящим к снижению зрительных функций и нередко к инвалидности [50].
Согласно данным Всемирной Организации Здравоохранения, сегодня во всем мире насчитывается примерно 40- 45 миллионов слепых и 135 миллионов слабовидящих людей. Из них 40 процентов живут в развивающихся странах. Жизнь слепых людей трудна, а для страны — это серьезная социально- экономическая проблема. Не зря ВОЗ считает слепоту самой тяжелой формой стойкой утраты трудоспособности.
Всемирная Организация Здравоохранения обращает внимание, что в связи с постарением населения, усилия офтальмологов, общественного здравоохранения должны быть направлены на изучение и лечение инвалидизирующих заболеваний глаз, которые уже начинают преобладать в развитых странах - глаукому, сенильную макулярную дегенерацию , диабетическую ретинопатию [362, 386].
В отличие от развивающихся стран, в которых преобладает заболеваемость катарактой и трахомой [179, 304, 311, 334, 676], в высокоразвитых индустриальных государствах Европы и США преобладают сосудистые поражения глаза, которые развиваются при артериальной гипертензии, сахарном диабете, а также сенильная макулярная дегенерация, глаукома [222, 304, 307,456, 593,626,666, 688, 689, 736, 774].
В структуре причин слепоты в развитых странах мира стали также преобладать глаукома (12,3 %), сенильная макулярная дегенерация (8,7 %), диабетическая ретинопатия (4,8 %) [362, 386].
Известно, что около 67 млн. жителей планеты болеют глаукомой и по прогнозам до 2030 года их число увеличится вдвое. В индустриально развитых странах среди лиц старше 40 лет распространенность глаукомы достигнет 1,7 % [93]. Основной мишеныо поражения при глаукоме является зрительный нерв. Большинство офтальмологов считают, что атрофия зрительного нерва в значительной степени связана с хроническими нарушениями кровообращения [622, 771]. Особую остроту эта проблема приобретает при лечении развитой формы глаукомы, когда сосудистые нарушения, часто сочетающиеся с этим глазным заболеванием (атеросклероз, гипертония или сахарный диабет), приводят к острому дефициту кровоснабжения, а компенсаторные возможности полностью исчерпаны [17, 118].
Согласно данным Centers for Disease Control and Prevention (США), расстройства зрения имеют около 3,4 млн. населения США в возрасте старше 40 лет. Лидирующими причинами зрительных нарушений и слепоты выступают диабетическая ретинопатия и возрастные заболевания глаз (катаракта, макулярная дегенерация, глаукома) [666]. Диабет в настоящее время рассматривается учеными как сосудистая болезнь [302], связанная со снижением уровня вазодилататоров, оксида азота, простациклина и увеличением образования вазоконстрикторных эйкозаноидов, которые усугубляют прогрессирование сосудистого поражения [302]. Обращается внимание, что сахарный диабет поражает около 18 млн. взрослых жителей США, причем у 30 % населения заболевание не диагностировано [666].
Такое поражение населения диабетом приводит к значительному росту риска заболеваний глаз [666]. Только при первом типе заболевания ретинопатия поражает каждого первого из 300 людей в возрасте 18 лет и старше. В целом же ретинопатия развивается у 1 из 600 больных сахарным диабетом [695].
В Германии самой частой причиной слепоты является сенильная макулярная дегенерация. Также высока причина слепоты от глаукомы и диабетической ретинопатии [774].
В России среди причин инвалидности незрячих лиц старшего возраста преобладают глаукома, атрофия зрительного нерва, диабетическая ретинопатия и другие заболевания сетчатки, катаракта; в более молодом возрасте - врожденно-наследственные заболевания, патология сетчатки, дегенеративная близорукость, атрофия зрительного нерва [105]. Главными же причинами инвалидности являются глаукома (24 %), патология хрусталика (20 %), различные исходы травм глаза (17 %), рефракционные нарушения, преимущественно дегенеративная миопия (16 %), заболевания сетчатки, сосудистого тракта и атрофия зрительного нерва (14 %) [105].
Общая характеристика обследованных лиц и клинические методы исследования
Повышение в межтканевой жидкости опорных коллагеновых элементов диска зрительного нерва приводит с одной стороны к деструкции коллагенового остова головки диска и решетчатой пластинки, с другой, повреждающее воздействие на капилляры вплоть до их облитерации в этой области приводит к резкому нарушению микроциркуляции [5].
Свободные радикалы участвуют в ауторегуляции хориоидальной и ретинальной гемодинамики, что было показано экспериментами P. Hardy и соавт. (1994, 2000), которые изучали взаимосвязь кровотока с уровнем активных форм кислорода и продуктов циклооксигеназного метаболизма при изменениях офтальмотонуса у новорожденных свиней. Генерацию свободных радикалов подавляли антиоксидантом 21-аминостероидом U74389F. Было показано, что офтальмогипертензия приводит к увеличению содержания продуктов пероксидации, малонового диальдегида, гидроперекисей, простагландинов Е2, F2a и 6-кетопростагландина Fia в сетчатке и хориоидее. В изолированных глазах свиней Н202 и перекись кумола вызывали расширение сосудов сетчатки, этот эффект угнетался индометацином [423, 426].
В патогенезе первичной открытоугольной глаукомы сосудистые факторы, в том числе и местные, находятся в ряду важнейших. Особенно они привлекают внимание исследователей в свете имеющей определенное влияние сосудистой теории развития глаукомы. Функциональная сосудистая дизрегуляция, а также нарушение регуляции внутриглазного давления местными биохимическими факторами и апоптоз оцениваются как дополнительные симптомы, рассматриваемые для включения в патогенез глаукомы [356, 357].
Практически все исследователи, с одной стороны, указывают на ведущую роль микроциркуляторных нарушений в течении глаукоматозного процесса, с другой стороны, утверждают, что развитие нарушений микроциркуляции всегда предшествует развитию глаукомных изменений, как в переднем, так и в заднем отделах глазного яблока.
Возможным механизмом, пусковым фактором развития нарушений микроциркуляции является ускорение генерации активных форм кислорода, повышенная концентрация которых в сосудистом русле приводит к деполимеризации мукополисахаридов сосудистой стенки и нарушению ее целостности.
Важным моментом повреждения микрососудов является способность промежуточных продуктов перекисного окисления освобождать из эндотелия сосудов арахидоновую кислоту, которая, в свою очередь, является источником вазоконстрикторов. Хотя однозначно расценивать влияние свободных радикалов на тонус микрососудов нельзя. Это дозозависимый процесс [347, 438, 776].
Кроме того, первичные и вторичные продукты перекисного окисления могут оказывать вазоконстрикторное действие. Нарушение неферментной антиоксидантной системы, характеризующееся нарастанием в крови дисульфидных SS-групп, приводит к нарушению реологии крови и повышению агрегации тромбоцитов [5].
К наиболее важным местным факторам, модулирующим местный кровоток, внутриглазное давление и оказывающим влияние на состояние зрительных функций через воздействие на ганглиозные клетки, в последнее время относят эндотелины и оксид азота [13, 501]. Продукт взаимодействия NO и супероксида - ONOO" вызывает патологические изменения, приводящие к дегенерации зрительного нерва, сетчатки, глаукоме, ретинопатии, возрастной макулодистрофии, миопии [5, 188, 289].
В настоящее время активно дискутируются проблемы нейропротекции при глаукоме, при этом ведущая роль нейропротектантов отводится антиоксидантам, а факторам, индуцирующим нейродегенеративные процессы - свободные радикалы [348].
Как полагают, NO играет важную роль в патогенезе глаукомы [13, 290, 328, 518, 563, 581, 801]. Отмечается заметная роль эндотелинов и N0" в модулировании сопротивления оттока камерной влаги. Наиболее вероятным механизмом офтальмогипотензивного действия NO" является уменьшение продукции влаги за счет уменьшения кровотока через цилиарное тело или снижения функции механизма секреции водянистой влаги.
Были обнаружены изоформы фермента NO-синтетазы в астроцитах и зрительном нерве, которые способствовали выработке NO у пациентов с глаукомой. Используя метод регистрации хемилюминесценции S.H. Chiou и соавт. (2001) выявили значительно более высокие концентрации NO в камерной влаге при глаукоме в сравнении с больными катарактой, на основании чего был сделан вывод о патогенетической роли этого радикала в развитии нарушений в сетчатке и зрительном нерве у больных глаукомой [290].
Увеличение продукции активных форм кислорода, повышение расхода глутатиона и содержания малонового диальдегида в стекловидном теле было выявлено при близорукости [591, 591]. М.Е. Ross и соавт. (1996) выдвинули предположение, что гипербарическая оксигенация, часто используемая в лечении дегенеративных заболеваний глаз, приводит к прогрессированию миопии. Полагают, что механизм развития связан с активными формами кислорода [693].
Значительное количество экспериментальных работ посвящено изучению перекисных процессов при диабетической ретинопатии. Клинические данные об исследовании процессов свободнорадикального окисления при этом заболевании не столь многочисленны. Было показано увеличение уровня маркеров окислительного повреждения в субретиналыюй жидкости и стекловидном теле у пациентов с диабетической ретинопатией [194, 393]. Обнаружено незначимое угнетение экспрессии супероксиддисмутазы, и повышение глутатионпероксидазы в ретинальных перицитах при этом заболевании [558]. Выявлено нарушение активности отдельных антиоксидантных ферментов, повышение содержания продуктов липопероксидации в крови у пациентов с диабетической ретинопатией [405, 406,532,536, 661].
Кровоснабжение сетчатки при гинертензивной ретинопатии
В настоящей работе у пациентов изучали состояние внутриглазного кровотока, микроциркуляции, биохимических маркеров, отражающих мембранные свойства стенки микрососудов, экспрессию свободнорадикального окисления. Так как работа представляет собой клиническое исследование, основой скрининга и стратификации пациентов с расстройствами интраокулярной перфузии служили общепринятые в клинической практике классификации нозологий и сосудистых поражений глазного дна. У всех обследованных лиц были клинически, лабораторно, а в ряде случаев (при наследственных формах тромбофилий) и генетически подтвержденные диагнозы.
Пациентов с артериальной гипертензией классифицировали в соответствии с рекомендациями 1999 г. по лечению артериальной гипертензии Международного общества по вопросам артериальной гипертензии и Всемирной организации здравоохранения [279]. Изменения глазного дна при гипертеизивной ретинопатии определяли по офтальмоскопической картине. Использовали классификационную схему гипертеизивной ретинопатии S.S. Hayreh (1989), в которой выделяют два типа изменений - васкулярные (изменения артериол и венул сетчатки, интраретинальные микрососудистые нарушения, периартериолярные транссудаты) и экстраваскулярные (локальный отек сетчатки в области артериовенозных перекрестов, твердый экссудат в макулярной области, по ходу артериальных ветвей, единичные геморрагии) [440, 442]. Офтальмоскопические признаки атеросклеротического изменения сосудов сетчатки классифицировали в соответствии со схемами H.G. Scheie (1953) [705] и R. Salus (1958) [700], в которых характеризуется световой периваскулярный рефлекс (усиление контрастирования незначительное, заметное, феномен медной и серебряной «проволоки») и сосудистые перекресты. Оценивали ход сосудов, их относительный диаметр, равномерность. Регистрировали наличие спонтанного венного пульса сетчатки (без градации величины амплитуды пульсации) по [38].
Пациентов с сахарным диабетом ранжировали в соответствии с "Национальными стандартами оказания помощи больным сахарным диабетом" [44], утвержденными МЗ РФ в 1996 г. с дополнениями, основанными на рекомендациях международного комитета ВОЗ 1999 г. [678]. Диабетические изменения глазного дна {диабетическую ретинопатию) классифицировали в соответствии со схемой, предложенной Л.И. Балашевичем и соавт. (2004), основанной на международной шкале ETDRS в модификации и адаптации авторов к клиническим условиям [14]. Различали следующие градации изменений глазного дна: отсутствие диабетической ретинопатии (DR0), непролиферативную форму (NPDR) и пролиферативную форму (PDR).
Среди пациентов с тромбофилией, не страдающих артериальной гипертензией или сахарным диабетом различали больных антифосфолипидным синдромом с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом (АФС-ВА(+)) и без признаков антифосфолипидного синдрома (АФС(-)) [52]. Диагноз антифосфолипидного синдрома верифицировали по критериям Sapporo [824]. Среди пациентов, страдающих тромбофилиями, не имеющих признаков антифосфолипидного синдрома, выделяли группу больных с повышенной внутрисосудистой активацией тромбоцитов (ВАТ(+)) и без нее (ВАТ(-)). Артериальную гипотензию у пациентов с тромбофилиями ранжировали по Н.С. Молчанову (1965). Согласно классификации этого автора, гипотензия характеризуется снижением артериального давления у мужчин ниже 100/60 мм рт. ст. и у женщин ниже 95/60 мм рт. ст. [111].
Пациентов с сенильной макулярной дегенерацией ранжировали на группы в соответствии с классификацией Л.А. Кацнельсона и соавт. (1991), которая отражает этапы развития дистрофического процесса в макуле. Различали неэкссудативную, экссудативную и рубцовую формы сенильной макулярной дегенерации [71].
Хориоретинальные изменения при осложненной миопии оценивали в соответствии с классификацией Э.С. Аветисова, Л.П. Флик (1974) и Е.О. Саксоновой и соавт. (1983). Различали центральные, периферические и распространенные хориоретинальные поражения [1].
Первичную прогрессирующую открытоугольную глаукому классифицировали по А.П. Нестерову и А.Я. Бунину (1977, 1995). Учитывали стадию процесса (начальная, развитая, далеко зашедшая, терминальная), уровень внутриглазного давления (нормальное, умеренно повышенно, высокое) [118].
Пациенты с каротидными стенозами были классифицированы по степени выраженности стеноза согласно классификации Европейской ассоциации каротидной хирургии (1991). В исследование включались пациенты с гемодинамически значимыми стенозами (стеноз внутренней сонной артерии более 50%) [145].
Состояние глаз у больных эндокринной офтальмопатией классифицировали в соответствии со схемой А.Ф. Бровкиной [22].
Поскольку сетчатка имеет два источника кровоснабжения, были выбраны методы, позволяющие исследовать кровоток в ретинальном бассейне и в увеальном тракте. Основным методом было ультразвуковое дуплексное сканирование с режимами анпю- и спектрального анализа. Для оценки объемного кровотока в увеальном тракте и тонических свойств внутриглазных сосудов использовался метод компьютерной импедансной офтальмоплетизмографии (реоофтальмографии). Гемодинамические исследования были выполнены у пациентов, не имеющих аритмий, тремора, нистагма и т.п., при частоте пульса 60-90 уд. в мин., что было дополнительным (помимо клинических данных) критерием включения в исследование.
Функциональное состояние сетчатки при ее приобретенных невоспалительных хронических сосудистых поражениях
Линейные скоростные показатели кровотока в ЦАС достоверно отличались в трех исследуемых группах, как между собой, так и в сравнении с референтными значениями. Нарастание тяжести диабетического поражения сетчатки у пациентов сопровождалось прогрессивным уменьшением систолической и диастолической скоростей в ЦАС. Индекс периферического сопротивления был выше контроля при ОЯО и ЫРО!1, а также при РБ11, но при развитии пролиферации и неоваскуляризации сетчатки индекс снижался (в сравнении с группой ЫРОЯ), оставаясь несколько выше нормы. При РОЯ снижались пульсативные характеристики в сравнении с ЭИ-О и ЫРОЯ. В целом, прогрессировать ретинальных изменений у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом первого типа при среднем уровне гипергликемии сопровождалось артериальной гипоперфузией в ретинальном сосудистом бассейне.
Кровоток в центральной вене сетчатки у этих пациентов при характеризовался небольшим, но достоверным снижением максимальной скорости и незначимым приростом минимальной скорости венозного оттока при достоверном снижении модулированное, что говорит о развитии признаков венозной дисциркуляции на фоне отсутствия офтальмоскопически видимых признаков поражения сетчатки. Соотношение максимальных усредненных по времени скоростей достоверно указывало на возрастание венозного оттока, и эта закономерность прослеживалась при КРБЯ и РОЛ. Непролиферативная диабетическая ретинопатия была сопряжена с ростом скоростных показателей венозного оттока как в сравнении с контролем (достоверно увеличение минимальной скорости), так и значимым отличием относительно группы ОЯО и недостоверным небольшим снижением соотношения венозных скоростей, но достоверным сдвигом соотношения притока и оттока крови в сторону ускорения венозных скоростей. Видимо, дальнейшее прогрессирование ретинопатии сопровождается ухудшением венозного оттока из бассейна ретиналыюн гемоциркуляции. Такая же ситуация наблюдалась при пролиферативной ретинопатии - возрастали скоростные показатели кровотока в ЦВС при нарушении соотношения параметров артериального притока и венозного оттока, что указывало на затруднение венозного оттока на фоне нарастающей артериальной гипоперфузии.
Скорость кровотока в задних коротких цилиарных артериях изменялась аналогично вышеописанным нарушениям в ретинальном бассейне. Повышение сосудистого тонуса, снижение эластичности увеального тракта и его гипоперфузия кровыо прогрессировали при развитии ангиопатии (на фоне 0110), интраретинальных нарушений и пролиферативного процесса в сетчатке.
Отдельно были сопоставлены значения кровотока внутри групп при разном стаже сахарного диабета. Значимых различий по критерию Колмогорова-Смирнова в группах РЭ11 и №011 получено не было, хотя возможно, это обусловлено небольшим объемом выборки.
Обращает на себя внимание значительный разброс межокулярных показателей линейного кровотока внутри группы КРОИ, достигающий у некоторых пациентов 32%. Скорее всего это обусловлено асимметричным течением процесса и развитием более выраженных функциональных сосудистых расстройств в одном глазу.
Анализируя кровоток в сосудистых системах ретиналыюй гемоциркуляции у обследованных пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом первого типа при среднем уровне гипергликемии, необходимо особо подчеркнуть, что методом дуплексного сканирования не было обнаружено ускорения показателей артериального кровотока в сосудах глаза, а наоборот, показано значимое снижение гемоперфузии, прогрессирующее с развитием выраженности диабетических поражений сетчатки. Даже при DR0, когда офтальмоскопические находки скудны, обнаруживается достоверное снижение скоростных показателей в артериях увеальной и ретиналыюй системы. Кроме падения скоростей линейного кровотока, отмечается значимое снижение объемного кровенаполнения и повышение тонуса внутриглазных сосудов, более выраженное при более развитых стадиях поражения сетчатки. На фоне артериальной гипоперфузии (или сопровождая ее) развивается венозная дисциркуляция, проявляющаяся ускорением скоростей венозного оттока и нарушением соотношения максимальных усредненных по времени скоростей кровотока в центральной артерии и центральной вене сетчатки, что является патогенетической сущностью сосудистых расстройств при хронических поражениях глаза на фоне декомпенсации сахарного диабета первого типа и средних значениях гипергликемии.
Среди лиц, страдающих сахарным диабетом второго типа, было обследовано 87 пациентов (170 глаз), из них 31 мужчина и 56 женщин. Обследованные были разделены по состоянию сетчатки на три группы. Поскольку среди больных сахарным диабетом второго типа у ряда лиц была верифицирована артериальная гипертензия, пациентов, помимо ранжировки по характеру ретинальных изменений, группировали соответственно наличию или отсутствию этого синдрома (таблица 15). У большинства пациентов была обнаружена первая или вторая степень АГ.
![Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов [Электронный ресурс]](/i/i/4587/192763.png "Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов [Электронный ресурс] Денисова Ирина Давидовна")
