Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний за последние 20 лет, ХСН остается большой клинической проблемой в связи с растущей заболеваемостью и не достаточной эффективностью ее лечения и вторичной профилактики.
По данным эпидемиологических исследований распространенность ХСН в странах Европы и США варьирует от 1-1,5%, увеличиваясь с возрастом и достигая уже 10% у лиц старше 60 лет. По данным Российского исследования ЭПОХА-ХСН в Европейской части РФ распространенность ХСН составила 8,9%, а тяжелых классов ХСН (III-IV ФК) - 1,3%. Абсолютное число больных с клинически выраженной ХСН в России составляет 3-3,5 миллиона (IMPROVEMENT HF). Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60% (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Фомин И.Б., 2006). Установление диагноза ХСН III-IV ФК при современных возможностях клинической кардиологии указывает на крайне неблагоприятный прогноз таковой, так как ежегодная смертность среди пациентов с ХСН достигает 60% и только половина менее тяжелых больных выживает в течение 5 лет (Беленков Ю.Н., 2006).
В 90% случаев причиной ХСН является ИБС и ГБ. Наряду с этим, СД 2 типа признан значимым фактором риска ХСН. По данным Фремингемского исследования встречаемость ХСН оказалась в 2 раза выше у мужчин и в 5 раз выше у женщин с СД по сравнению с лицами без диабета. В настоящее время распространенность СД по данным ВОЗ в мире достигает более 150 млн. человек. Около 5% населения нашей страны (6-8 млн. человек) страдают СД, представленным в 90% - СД типа 2 (Демидова Т.Ю., Аметов А.С., 2005). У 40% больных СД манифестирует ИБС (Дедов И.И., Александров А.А., 2002), у 12% обнаруживается ХСН (Рейкъявикское исследование). У 70% больных СД развиваются фатальные ССО, что послужило основанием Американской кардиологической ассоциации причислить СД к важному фактору риска сердечно-сосудистых заболеваний. Больные СД остаются единственной группой населения, в которой смертность от ИБС незначительно снижается под влиянием адекватной современной профилактической терапии.
Общепризнанным связующим звеном кардиометаболических нарушений при ХСН и СД считается гиперреактивность САС и РААС, что предполагает возможность интегрированного подхода к лечению. Вместе с тем, использование современных нейрогормональных модуляторов даже в селективных программах обеспечивает снижение риска смерти до 35%, тем самым улучшая прогноз. Среди обсуждаемых патогенетических факторов и маркеров прогрессирования ХСН в последние годы выделены иммунные механизмы регуляции дисфункции сердца и сосудов.
Наиболее значимым клиническим проявлением ишемии миокарда является ее систолическая и диастолическая дисфункция. Диастолическая дисфункция встречается у половины всех декомпенсированных больных
(Vasan R.S., Larson M.G., Benjamin E.J. et al., 1999). Установлено, что маркеры диастолической дисфункции ЛЖ точнее систолических отражают функциональное состояние миокарда, его резерв, надежнее других показателей могут использоваться для оценки качества, эффективности терапии и прогноза, поэтому целевая оценка расстройств диастолы все чаще встречается в клинических исследованиях последних лет (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2006; Almazov V.A., Conrady F.O., 1999). На сегодняшний день пока отсутствуют единые рекомендации по лечению «диастолической» ХСН, не получено убедительных данных о преимуществах влияния того или иного класса препаратов на активную релаксацию и пассивные свойства миокарда.
Миокардиальная цитопротекция благодаря целенаправленному влиянию на метаболические процессы при оглушении, гибернации, многими авторами рассматривается как возможный механизм для предотвращения ишемического ремоделирования сердца и предупреждения прогрессирования ХСН (Pericle Di N.. 2007).
Одновременно с широким внедрением в клиническую практику современных антиишемических и антигипертензивных средств, требует специального изучения влияние различных режимов фармакотерапии представителями нейрогормональных модуляторов в отношении «диастолической» ХСН, оценка метаболических эффектов применения Р-блокады у пациентов с СД, выявление иммуномодулирующих свойств АРА, а также разработка индивидуализированного подхода к использованию метаболических цитопротекторов в отдельных категориях пациентов с целью эффективной вторичной профилактики коронарной и миокардиальной недостаточности, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов.
Цель исследования. Изучить антиишемическую и кардиопротективную эффективность ингибирования АТУрецепторов АН (с использованием эпросартана, лозартана), блокады Р,-адренорецепторов (с использованием небиволола, метопролола сукцината), а также блокады митохондриального Р-окисления свободных жирных кислот (с использованием триметазидина) во вторичной профилактике коронарной и сердечной недостаточности у больных, перенесших ИМ.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительную оценку антиишемической и
антигипертензивной эффективности, а также влияние на диастолическую
дисфункцию 8-недельной курсовой терапии представителя нового класса
блокаторов АТУрецепторов ангиотензина II эпросартана малеата с
селективным Рі-адреноблокатором с замедленным высвобождением
метопрололом сукцинатом у пациентов ИБС с клиническими проявлениями
коронарной и сердечной недостаточности.
2. Изучить кардиопротективные и метаболические эффекты 8-недельной
терапии суперселективным рі-адреноблокатором небивололом у больных
ИБС, ассоциированной с АГ и СД 2 типа.
3. Изучить эффективность и безопасность курсового 6-месячного
использования блокатора АТУрецепторов АН лозартана у больных
постинфарктной диастолической ХСН на фоне АГ и нарушений углеводного
обмена; оценить кардиопротективные и иммуномодулирующие эффекты
лозартана.
4. Исследовать антиишемические эффекты, безопасность, влияние на КЖ
и физическую толерантность 4-недельной курсовой терапии блокатором
р-окисления свободных жирных кислот антиишемическим цитопротектором
триметазидином у больных ИБС, перенесших ИМ.
5. Обосновать и предложить рекомендации по рациональному
клиническому использованию новых блокаторов ATi-рецепторов АН
эпросартана и лозартана, селективных Рі-адреноблокаторов метопролола
сукцината и небиволола, митохондриального блокатора Р-окисления
свободных жирных кислот (СЖК) триметазидина для обеспечения
эффективной, безопасной вторичной профилактики коронарной и сердечной
недостаточности, направленных на улучшение КЖ и выживаемости больных
ИБС, перенесших ИМ.
Научная новизна. Впервые в сравнительном клинически контролируемом, рандомизированном, проспективном исследовании изучена антиишемическая, антигипертензивная эффективность и безопасность, а также влияние на диастолическую дисфункцию, физическую толерантность и качество жизни 8-недельной курсовой терапии представителя нового класса блокаторов AT)-рецепторов ангиотензина II эпросартана малеата с селективным р|-адреноблокатором с замедленным высвобождением метопрололом сукцинатом у пациентов ИБС с клиническими проявлениями коронарной и сердечной недостаточности на фоне АГ 1-2 степени. Сравнительный анализ показал, что эпросартан характеризовался равномерной антигипертензивной эффективностью в течение суток и контролем пульсового АД, метопролол сукцинат эффективно корректировал дневную АГ. Оба препарата улучшали внутрисердечную гемодинамику, на терапии метопрололом дополнительно отмечено сокращение размеров ЛП.
У больных ИБС, осложненной ХСН И-Ш ФК и ассоциированной с СД 2 типа и АГ, показана антиишемическая и антигипертензивная эффективность небиволола в средней дозе 3,9±0,б мг/сут, метаболическая нейтральность препарата при исходных нарушениях углеводного и липидного обменов.
Установлены новые данные об эффективности курсовой 6-месячной терапии лозартаном в комбинации с индапамидом в дозе 50/1,5 мг/сут при постинфартной диастолической ХСН на фоне АГ и нарушенного углеводного обмена, оценена антигипертензивная эффективность, положительные влияния на ТФН и внутрисердечную гемодинамику. Выявлено улучшение липидного спектра у пациентов с СД 2 типа и снижение исходно повышенного уровня иммунологических показателей (ИЛ-6, ФНО-а, ЦИК, AT к КЛ, IgA).
Предложены рекомендации по рациональному клиническому использованию в отдельных группах больных новых блокаторов АТГ рецепторов АН эпросартана и лозартана, селективных ргадреноблокаторов
6;
нового поколения метопролола сукцината и небиволола, а также целевого использования митохондриального блокатора р-окисления СЖК триметазидина для обеспечения вторичной профилактики коронарной и сердечной недостаточности.
Практическая значимость. В сравнительном исследовании АРА эпросартана малеата и селективного ргадреноблокатора с замедленным высвобождением метопролола сукцината выявлены отличия в антиишемической и антигипертензивной эффективности.
У больных, перенесших ИМ с умеренной ХСН и СД типа 2, продемонстрирована метаболическая нейтральность суперселективного рг адреноблокатора с дополнительными NO-модулирующими свойствами небиволола при его использовании для вторичной профилактики коронарной и сердечной недостаточности.
Показана эффективность курсовой 6-месячной терапии лозартаном в комбинации с иидапамидом дозе 50/1,5 мг/сут для лечения постинфарктной диастолической ХСН на фоне МС.
Выявлено преимущественное улучшение показателей качества жизни и физической толерантности при 4-недельной курсовой терапии блокатором р-окисления СЖК триметазидином в дозе 60 мг/сут у больных с систолической дисфункцией ЛЖ на фоне сниженной физической толерантности.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Курсовая 8-недельная терапия диастолической дисфункции ЛЖ с
симптомами ХСН П-Ш ФК (по NYHA) у больных ИБС,
ассоциированной с АГ, с использованием метопролола сукцината в дозе
64±7,2 мг/сут либо эпросартана малеата в дозе 512±38,9 мг/сут
обеспечивает регресс симптомов ХСН, контролирует АГ 1-2 ст.,
улучшая качество жизни.
Курсовая 8-недельная терапия эпросартаном в дозе 512+38,9 мг/сут безопасна, снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (прогрессирование ХСН и коронарной недостаточности), повышает физическую толерантность.
Курсовая 8-недельная терапия суперселективным Рі-адреноблокатором с NO-модулирующими эффектами небивололом в средней дозе 3,9 ±0,6 мг/сут сопровождается антиишемическим кардиопротективным и антигипертензивньш эффектами, улучшает качество жизни и физическую толерантность, не усугубляя инсулинорезистентности и липидного обмена у больных ИБС, отягощенной СД типа 2.
Курсовая 6-месячная терапия лозартаном в комбинации с иидапамидом в дозе 50/1,5 мг/сут, направленная на вторичную профилактику ИБС, отягощенной метаболическим синдромом, эффективно контролирует АГ, способствует регрессу диастолической дисфункции ЛЖ, улучшает липидный профиль, оказывает иммуномодулирующие эффекты при хорошей переносимости препарата.
4. Курсовая 4-недельная терапия блокатором р-окисления СЖК триметазидином в дозе 60 мг/сут, направленная на вторичную профилактику ишемической дисфункции ЛЖ, улучшает качество жизни больных, увеличивает ТФН и перфузию гибернированного миокарда. Препарат особенно эффективен при более низких исходных значениях ТФН (менее 50 Вт), обеспечивая прирост ТФН на 75,2% (р<0,001) и ФВ на 11%(р<0,05).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XIV Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку», Тюмень 22-23 ноября 2007 г., II съезде кардиологов Сибирского федерального округа, Томск 6-7 июня 2007г. Апробация работы состоялась на заседании ученого совета ГУ НИИ кардиологии СО РАМН 15 июня 2009 года.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 работ, среди которых 2 статьи в изданиях, рецензируемых ВАК РФ.
Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в отделении сердечной недостаточности и в клинике ГУ НИИ кардиологии СО РАМН, в кардиологическом отделении клиники терапии Томского военно-медицинского института, на кафедре госпитальной терапии СибГМУ г. Томска.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 261 источник, из них 126 отечественных и 135 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 31 таблицей и 29 рисунками.
![Антиишемическая и кардиопроективная эффективность ингибирования АТ # 31#1 -рецепторов AII, блокады митохондриального [В] - окисления свободных жирных кислот в комбинации с [В] # 31#1 - адреноблокадой](/i/i/4467/372026.png "Антиишемическая и кардиопроективная эффективность ингибирования АТ # 31#1 -рецепторов AII, блокады митохондриального [В] - окисления свободных жирных кислот в комбинации с [В] # 31#1 - адреноблокадой Дербенева Наталия Владимировна")
