Введение к работе
. Актуальность проблемы.
Сердечно-сосудистые заболевания - основная причина смертности в России (Чазов ЕЙ., 2003) Количество ОИМ с 1988 г по 2002 г выросло на 80% (Вишневский АГ, 2004) Тромбоз коронарной артерии, являющийся непосредственной причиной развития ИМ (Davies M.J, 1996, Falk Е, 1983), позволяет расценивать восстановление проходимости коронарной артерии, в частности с использованием ТЛТ, как единственный патогенетически обоснованный метод лечения
Несмотря на приоритетную роль ангиопластики в лечении больных ОИМ, продемонстрированную в последних клинических исследованиях (Boersma Е, 2006), в нашей стране в связи с недостаточной распространенностью прямых методов реканализации ТЛТ сохраняет свою актуальность Однако, при проведении ТЛТ в 40-60% случаев не удается достичь оптимальной реперфузии миокарда при одиих и тех же условиях проведения (De Belder MA, 2001, Armstrong P W, 2001, Моисеев В С , 2003. Павликова Е XI, 2003) В ряде случаев потенциально благоприятные эффекты ТЛТ ограничиваются ранней тромботической реокклюзией ИСА (Ohman Е М, 1990) В связи с этим ведется активный поиск факторов, повышающих эффективность ТЛТ, препаратов, улучшающих течение ОИМ
С учетом выявленной в ряде работ ассоциации полиморфизма генов с уровнем в плазме и активностью кодируемых ими факторов системы гемостаза можно предположить наличие связи полиморфизма этих генов с эффективностью ТЛТ В доступной литературе нам встретилось два исследования, посвященные изучению связи полиморфизма гена фактора ХШ с эффективностью ТЛТ, в ходе которых наблюдался менее эффективный ТЛ у носителей Leu34 аллеля (Roldan V, 2002, Mann F , 2005) А в двух исследованиях, оценивавших влияние 4G/5G полиморфизма гена ИАП-1 на эффективность ТЛТ и стентирования у больных ОИМ, каких-либо различий в эффективности обоих методов среди носителей различных генотипов выявлено не было (Sibbmg D, 2005). После проведения ТЛТ одной из основных задач лечения больных с ОКС является стабилизация атеросклеротического повреждения, а в дальнейшем при необходимости его устранение (стентирование, АКШ) Наличие плеотропных эффектов статинов позволяет предположить целесообразность раннего назначения этой группы лекарственных средств больным ОИМ Однако ОКС с подъемом сегмента ST, для которого характерны значительная смертность и высокий риск ишемических нарушений, до сих пор не рассматривается в качестве общепринятого показания к назначению статинов Существуют противоречивые данные об эффективности статинов у больных ОКС с подъемом сегмента ST и не определены сроки начала терапии (Liem А , 2000, Newby L К , 2002, Арутюнов Г П, 2005, Грацианский Н А , 2005)
В литературе имеются данные о наличии связи гиполипидемических и плеотропных эффектов статинов с полиморфизмом гена апоЕ Так в ряде работ в группе больных с семейными формами гиперхолестеринемии у носителей е2 и реже єЗ аллеля более выраженный ответ на терапию статинами, выражавшийся в большем снижении уровня ХС и ЛГГНП, чем у носителей хотя бы одного s4
2 Г,
аллеля (Fiegenbaum М, 2005, Kotchen ТА, 2004) Данные относительно влияния изорфомы АроЕ на эффективность лечения больных стабильной ИБС в целом согласуются с теми, что получены при лечении больных с семейными формами гиперхолестеринемии Однако, в доступной литературе нам не встретилось работ, посвященных изучению влияния изоформы АроЕ на эффективность раннего назначения статинов при ОКС
Цель исследования: изучить эффективность ТЛТ и раннего назначения статинов у больных ИМ в зависимости от полиморфизма генов системы гемостаза и апоЕ. Задачи исследования:
-
Оценить частоту успешной реперфузии миокарда после ТЛТ по косвенным признакам (динамика МВ-КФК, КФК, суммарное снижение сегмента ST через 3 часа от начала ТЛТ) и ее зависимость от традиционных факторов риска
-
Изучить распределение частот генотипов и аллелей генов системы гемостаза (ИАП-1, фактора XIII) у больных ОИМ
-
Оценить связь полиморфизмов генов ИАП-1 и фактора ХШ с успешной реперфузией и развитием осложнений
4. Оценить эффективность раннего назначения аторвастатина у больных
ОИМ и влияние на динамику маркеров воспаления (СРБ, фибриногена),
показателей липидного профиля. 5 Изучить распределение частот генотипов и аллелей гена апоЕ, а также
связь эффективности аторвастатина в зависимости от полиморфизма гена
апоЕ. Научная новизна.
Продемонстрировано, что частота эффективного кровотока после ТЛТ у больных ОИМ, оцененного по суммарному снижению сегмента ST > 70% через три часа от начала ТЛ и раннему повышению МВ-КФК, КФК (20% и более от исходного значения через 6 часов от начала ТЛ) в крови, составляет 51% зависит от времени ожидания ТЛТ и чаше наблюдается при нижней локализации ИМ, у больных СД. Эффективная реперфузия достоверно чаще регистрируется у женщин в возрасте 60 лет и старше, в том числе при наличии СД, ожирения и ГБ Впервые у больных ОИМ проведена оценка встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов ИАП-1, фактора XIII и апоЕ. В исследовании не выявлено связи с восстановлением кровотока в ИСА 4G/5G полиморфизма гена ИАП-1 Отмечена более частая неэффективная реперфузия в группе Leu/Leu генотипа гена ФХШ.
Проведена сравнительная оценка влияния ранней терапии аторвастатином на течение госпитального периода ИМ, динамику уровней СРБ, фибриногена, показателей липидного профиля Выявлено более благоприятное течение госпитального периода ИМ в виде снижения риска рецидива ИМ, частоты развития комбинированной конечной точки (желудочковые нарушения ритма + рецидив ИМ + смерть), а также значимое снижение уровня СРБ, ХС, ЛПНП, ТГ на 10-ые сутки на фоне раннего назначения аторвастатина по сравнению с группой больных, не получавших статин Изучена связь эффективности аторвастатина с полиморфизмом гена апоЕ
Отмечено более выраженное снижение уровней СРБ, ТГ в группе носителей
ЕЗЕЗ генотипа, чем в группе "не-ЕЗЕЗ" генотипа
Практическая значимость.
Оценка степени восстановления кровотока в ИСА артерии по степени
суммарного снижения сегмента ST на ЭКГ через 3 часа от начала ТЛТ, а также
динамике уровней МВ-КФК, КФК в крови позволяет выявить высокий процент
неэффективной реперфузии и, следовательно, выделить группу больных
высокого риска для выбора наиболее предпочтительной тактики дальнейшего
ведения пациента, в гом числе с применением ангиопластики
Полученные в ходе исследования данные о более благоприятном течении
госпитального периода ИМ, а также значимом снижении уровней СРБ,
атерогенных липидов на фоне раннего назначения аторвастатина позволяют
рекомендовать использовать аторвастатин с первых суток развития ОИМ
Более выраженное снижение уровней СРБ, ТГ на фоне лечения аторвастатином в
группе носителей ЕЗЕЗ генотипа позволяет обсуждать целесообразность
генотипирования по полиморфизму апоЕ с целью оценки эффективности
терапии статинами
Внедрение в практику.
Материалы диссертации, ее выводы и рекомендации используются в учебном
процессе и практической деятельности кафедры факультетской терапии,
кафедры пропедевтики внутренних болезней, а также в практической
деятельности ГКБ № 64 г Москвы
Основные положения, выносимые на защиту.
1 Эффективность реперфузии миокарда при проведении ТЛТ, оцененная по
совокупности степени суммарного снижения сегмента ST и динамике
уровней МВ-КФК, КФК, зависит от времени ожидания ТЛ, локализации
ИМ, пола, наличия СД 2. Наличие Leu/Leu генотипа гена фактора XIII у больных ИМ
ассоциировалось с меньшей частотой эффективной реперфузии
-
4G/5G полиморфизм гена ИАП-1 не влияет на успешность реперфузии миокарда у больных ОИМ, леченных ТЛ
-
Назначение аторвастатина с первого дня развития ОКС с подъемом сегмента ST сопровождается выраженным снижением уровней СРБ, атерогенных липидов и меньшей частотой развития осложнений ОИМ
5. Наличие ЕЗЕЗ генотипа сочетается с более эффективной терапией аторвастатином и меньшей частотой развития осложнений ИМ Апробация работы.
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедр факультетской терапии, пропедевтики внутренних болезней Российского университета дружбы народов 23 мая 2007 г Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях сотрудников ГКБ № 64 г Москва Публикации.
По теме диссертации опубликовано 4 научные работы Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на^^страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (литературный обзор, методы, результаты собственных
исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка лтратуры JBLreKCTe содержится*^^таблиц и^^ганжнков Список литературы содержит*^источников, из maJysf- на русском и ЛЯЭна иностранных языках
Автор выражает глубокую благодарность ст научн сотр кафедры биологической и медицинской химии ФФМ МГУ, к м.н Самоходской Ларисе Михайловне и сотрудникам лаборатории генных и клеточных технологий в медицине за помощь в осуществлении практической части исследования и написании диссертации
