Введение к работе
Актуальность исследования
Повышение уровня гомоцистеина плазмы является важным и потенциально модифицируемым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Так, по данным мета-анализа, выполненного Homocysteine Studies Collaboration в 2002 году и включившего более 16 тыс. пациентов, повышение уровня гомоцистеина на 25% приводит к возрастанию риска развития ИБС на 11%, ишемического инсульта – на 19%. Механизм проатерогенного действия гомоцистеина, а также результаты ряда обсервационных исследований дают основания предполагать, что повышение уровня гомоцистеина в наибольшей степени играет роль в случае массивного повреждения эндотелия, в частности при чрескожных коронарных вмешательствах.
Повышение уровня гомоцистеина ассоциируется с такими факторами, как пол, возраст, почечная недостаточность, а также дефицит витаминов B6, B12 и ФК. В последнее время получено большое количество противоречивых данных о возможных генетических факторах, определяющих уровень гомоцистеина.
Снижения уровня этого метаболита возможно добиться путем использования витаминов В6, В12 и ФК в различных режимах дозирования. Эффективность гомоцистеинснижающей терапии оценивалась в рамках нескольких крупных исследований, результаты которых оказались неоднозначными. Так, в ряде исследований (NORVIT, 2005; WAFACS, 2006; VITATOPS, 2005) не было получено данных, указывающих на эффективность применения ФК в комбинации с витаминами группы В в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. С другой стороны, исследование HOPE-2 продемонстрировало значительное (28%) снижение частоты нефатальных инсультов у больных, получавших ФК и витамины В6, В12.
Отрицательные результаты многих исследований могут быть связаны с особенностями их дизайна: 1) применялись дозы витаминов, значительно превышающие суточную норму (в настоящее время описаны механизмы проатерогенного воздействия «гипердоз» этих витаминов); 2) большая часть исследований проводилась среди населения Северной Америки и Западной Европы, которое практически не испытывает дефицита в фолате, в том числе за счет государственной программы обогащения продуктов питания ФК. Напротив, в популяциях с высокой частотой дефицита фолата изучение влияния гомоцистеинснижающей терапии практически не проводилось. К этой категории относится и РФ, где распространенность сниженного уровня ФК составляет от 40 до 80%. Кроме того, не уделялось достаточного внимания поиску факторов (в том числе, генетических), которые могут оказывать влияние на эффективность лечения витаминами В6, В12 и ФК.
Цель исследования: у больных со стабильной ИБС определить факторы, влияющие на уровень гомоцистеина, и оценить целесообразность гомоцистеинснижающей терапии в отношении профилактики неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов после плановых процедур ЧКВ.
Задачи исследования:
-
Изучить распространенность умеренной гипергомоцистеинемии в выборке из российской популяции пациентов со стабильной ИБС, а также выявить клинические и генетические факторы, оказывающие влияние на уровень гомоцистеина.
-
Оценить значимость умеренной гипергомоцистеинемии и носительства ряда аллельных вариантов генов, контролирующих метаболизм гомоцистеина, в отношении развития тромботических осложнений и потребности в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах у пациентов с ИБС, подвергнутых плановому ЧКВ.
-
Сравнить частоту развития сердечно-сосудистых осложнений и потребность в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах после планового ЧКВ в группе пациентов с ИБС, получающих терапию витаминами, и группе контроля при длительном наблюдении.
-
Выявить факторы, которые могут оказывать влияние на клиническую эффективность терапии, направленной на снижение уровня гомоцистеина.
Научная новизна
На основе анализа 506 больных стабильной ИБС изучен комплекс факторов, ассоциированных с уровнем гомоцистеина. Впервые показано, что носительство генотипа метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) 66АА является наиболее значимым фактором, оказывающим влияние на концентрацию гомоцистеина.
Установлено, что влияние генотипа метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) 677 ТТ на концентрацию гомоцистеина проявляется только в условиях сниженного уровня фолата.
Впервые выявлен ряд комбинаций клинических и генетических факторов, влияющих на содержание гомоцистеина: 1) носительство аллельного варианта транскобаламина (TCN) 776 (G) в сочетании с уровнем ФК; 2) носительство аллельного варианта TCN 776 (G) в сочетании с уровнем кобаламина; 3) носительство аллельного варианта TCN 776 (G) в сочетании с уровнем клиренса креатинина; 4) носительство аллельного варианта MTRR 66 (G) в сочетании с уровнем ФК; 5) носительство аллельного варианта MTRR 66 (G) в сочетании с уровнем клиренса креатинина; 6) носительство аллельного варианта метионинсинтазы (MTR) 2756 (G) в сочетании с уровнем кобаламина.
Обнаружено, что предикторами неблагоприятного прогноза у больных ИБС после планового ЧКВ являются: 1) повышение уровня гомоцистеина более 15,2 мкмоль/л; 2) носительство генотипов TCN 776 СС и MTRR 66 AA. Носительство генотипа MTHFR 1298 СС является, напротив, протективным в отношении исходов у больных ИБС, перенесших плановое ЧКВ.
Показано, что назначение физиологических доз витаминов В12, В6 и ФК после плановой ЧКВ пациентам, характеризующимся высокой распространенностью дефицита этих витаминов, уменьшает потребность в реваскуляризации в основных сосудистых бассейнах. Наиболее выраженный клинический эффект назначения витаминотерапии выявлен у пациентов с исходным уровнем кобаламина менее 260 пг/мл.
Практическая значимость
Высокая распространенность сниженного уровня ФК и кобаламина в крови пациентов со стабильной ИБС диктует необходимость разработки специальных мероприятий, направленных на коррекцию этих гиповитаминозов.
Выявление значимости повышенного уровня гомоцистеина в отношении прогноза у больных стабильной ИБС обусловливает целесообразность рутинного определения его концентрации у пациентов, подвергаемых плановому ЧКВ.
Носительство генотипов TCN 776 СС, MTRR 66 AA и MTHFR 1298 СС оказывает влияние на прогноз пациентов, перенесших эндоваскулярное вмешательство. На основании полученных данных можно рекомендовать проведение генетического тестирования с определением аллельных вариантов по указанным локусам.
На основании сопоставления клинических и генетических характеристик 264 пациентов со стабильной ИБС и результатов проспективного наблюдения за ними создана клинико-генетическая шкала, позволяющая стратифицировать риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение 20 месяцев после ЧКВ. На ее основе для практического использования создан электронный счетчик риска.
Пациентам с ИБС, подвергаемым плановому ЧКВ, целесообразно исследовать содержание кобаламина плазмы крови и назначать витаминотерапию в случае выявления сниженного уровня витамина В12 с целью с целью профилактики тромботических эпизодов и повторных процедур реваскуляризации.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела ангиологии института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ.
Апробация работы. Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 09.06.2010.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ. Материалы представлены: на Российских конгрессах кардиологов, Москва, 2008, 2009 гг.; на XXII-st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis, Boston, USA, 2009; на конгрессах Evroprevent, Prague, 2010; Stockholm, 2009; на симпозиуме 7th International symposium on multiple risk factors in cardiovascular diseases, Venice, 2008.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 121 публикацию отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 27 таблиц и 24 рисунка.
