Введение к работе
Проблема глаукомы является одной из наиболее актуальных и важных в офтальмологии, имеющей большое медико-социальное значение ввиду высокой распространенности и тяжести исходов заболевания, нередко ведущих к слепоте и инвалидности (Либман Е.С., 2006). Несмотря на большие достижения в изучении патогенетических механизмов глаукомного процесса, большой прогресс в диагностике, хирургии и фармакотерапии, среди причин слепоты и слабовидения во всем мире глаукома занимает второе место (Henson D.B., 2005, Quigley Н.А., 2006). По последним данным, общее количество больных глаукомой к 2010 году во всем мире составит 60,5 млн. людей, среди которых 59% - женщины (Quigley НА., 2006). В России глаукома занимает первое место среди причин слепоты и слабовидения (Либман Е.С., 2000, 2005), что диктует необходимость продолжения всестороннего исследования этого заболевания. В этой связи понимание патогенетических механизмов нарушения зрительных функций остается одним из актуальных вопросов офтальмологии, а диагностика заболевания на начальных этапах его развития дает возможность проведения своевременного, патогенетически обоснованного терапевтического или хирургического лечения, определить индивидуальную тактику ведения больных глаукомой (Стоянова Г.С. с соавт., 2002; Комаровских Е.Н., 2003).
Патогенез развития оптической нейропатии глаукомного генеза остается предметом дискуссии ведущих специалистов мира. Результаты многочисленных исследований патогенеза глаукомной оптической нейропатии (ГОН) позволяют предполагать, что глаукома - это оптическая нейропатия с мультифакторным патогенезом (Егоров Е.А., 2002; Нестеров А.П., 2003; Quigley Н.А., 1995; Broadway D.C. et al., 1998; Spry G.D. et al., 1999; Osborne N.N. et al, 2001). Нарушения кровоснабжения зрительного нерва (первичное или вторичное) наряду с повышенным внутриглазным давлением (ВГД) считаются одним из ведущих факторов среди причин возникновения и прогрессирования ГОН. Однако исследования последних лет показали, что повышенное ВГД не является достаточным и необходимым фактором для развития оптической нейропатии (Волков В.В., 2001; Егоров Е.А., 2002; Osborne N.N., 2001), т. к. у части больных на фоне низкого давления продолжается прогрессирование ГОН. На сегодняшний день нет единого мнения о приоритетных причинах развития ГОН. Наряду с биомеханической (Волков В.В., 2001) и сосудистой (Лоскутов И.А., 2001;. Алябьева Ж..Ю. с соавт., 2001; Егоров Е.А.с соавт., 2002; Flanxmer J., 1994; Hayreh S.S., 3999, 2001) теориями, рассматривают также и метаболическую теорию ее развития (Бунин АЛ., 1999; Курышева Н.И., 2001; Dreyer Е.В., 1996; Vorwerk С.К., 1999). Среди отдельных компонентов патогенеза большое значение придают факторам эксайтотоксичности (от англ. excitement - возбуждение), особенно, нейротрансмиттерам: глутамату и оксиду азота (N0), концентрация которых повышается в сетчатке и стекловидном теле при разных патологических состояниях, в том числе при первичной открытоуголъяон глаукоме (ПОУП) вызывая апоптоз нейронов сетчатки (Murakami М., 1978; Vorwerk С, 1996; Otori Y., 1998; Lam Т.Т., 1999). Многофакторность заболевания вызывает трудности в ранней диагностике глаукомы, от которой во многом зависит успех медикаментозного и хирургического лечения больных.
Принятая в нашей стране классификация ПОУГ, предложенная А.П. Нестеровым и А.Я. Буниным в 1977 году, в связи с новыми фактами, полученными в конце XX века, нуждается в уточнении и дополнении, так как не отражает функционального состояния сетчатки и зрительного нерва на разных стадиях развития процесса. При отсутствии убедительных офтальмоскопических данных, характерных для ранней стадии ПОУГ, исследование нейрональных процессов, связанных с новыми патогенетическими представлениями о роли апоптоза ганглиозных клеток (ГК) в развитии оптической нейропатии, определяющих функциональные симптомы заболевания зрительной системы, и поиск критериев ранней диагностики глаукомы остается актуальным.
Цель исследования Исследование нейрональных взаимоотношений в сетчатке на разных стадиях развития глаукомной оптической нейропатии для обоснования некоторых звеньев ее патогенеза и механизмов нарушения зрительных функций.
Задачи исследования
1. Разработать новые методические принципы для обоснования нейрональных взаимоотношений в сетчатке при глаукомной оптической нейропатии на основании результатов элеюроретинографических и психофизических методов исследований и определить алгоритм обследования больных глаукомой.
2. Исследовать нормативы биоэлектрической актвности сетчапси при использовании различных видов атеюрореганографии, как входящих в Стандарта Международного общества клинических элекгрофизиологов зрения, так и методов не входящих в Стандарты, с учетом новых поправок методологии и условий регистрации различных видов ЭРГ.
3. Изучить злектроретинографические симптомы у больных с различными стадиями оптической нейропатии глаукомного происхождения для определения локализации и сроков возникновения патологических процессов в сетчатке.
4. Исследовать функции каналов контрастной, цветовой и пространственной контрастной чувствительности при различных стадиях глаукомного процесса и представить топографию их функционального нарушения в центральном поле зрения.
5. Исследовать морфометрические показатели при использовании HRT для определения наиболее информативных признаков ранней диагностики глаукомной оптической нейропатии, а также ее прогрессирования.
6. Провести корреляционный анализ между психофизическими, элекгрорепгаографическими и морфометрическими (HRT) симптомами глаукомной оптической нейропатии для обоснования патофизиологических механизмов развития глаукомного процесса.
7. Изучить динамику нейрональных взаимоотношений по мере развития глаукомной оптической нейропатии после компенсации повышенного ВГД., для дальнейшего назначения патогенетически обоснованной терапии, а также определения критериев контроля восстановления или стабилизации зрительных функций.
8. Представить на основании результатов электроретинографических, психофизических и морфометрических исследований гипотезу развития оптической нейропатии глаукомного генеза, объясняющую некоторые звенья ее патогенеза.
9. Предложить функциональную классификацию ПОУГ для использовашїя ее в клинической практике офтальмологов с целью начальной диагностики, мониторинга и вьгборапатогенета іесгаобошованнойтсрашш и контроля за проводимым лечением.
Основные положення» выносимые на защиту
1. Изменение функций различных каналов зрительной системы, нейронов сетчатки и нарушения их нейроналыплх взаимоотношений определяют патофизиологические механизмы нарушения зрительных функций при глаукоме и свидетельствуют о вовлечении сетчатки в патологический процесс уже в начальной стадда заболеваїшя.
2. Многообразие симптомов функциональных нарушений зрительной системы, определяемое в различных стадиях глаукомы, объясняется последовательно проявляющимися различными звеньями патофизиологических механизмов глаукомного процесса и определяет выбор патогенетически обоснованной терапии.
3. У больных с разными стадиями глаукомы изменения темновых (off-) и затем световых (on-) каналов зрительной системы свидетельствуют о вовлечении в патологический процесс колбочковой системы сетчатки, а изменения ОП как смешанной, максимальной, темноадагпированной ЭРГ, так и фотопической ЭРГ на длительный стимул отражают степень шпемизащга сетчатки.
Научная повпзпа:
Изучены нейрональные взаимоотношения при оптической нейропатии глаукомного генеза іфи использовании разработанного комплекса электрофизиологических и психофизических методов исследования с целью ранней диагностики ПОУГ,
Представлены гипотезы первичного пораження фоторецепторов и связанных с ними нейронов в центральной зоне сетчатки, в том числе наиболее чувствительных темновых off-каналов колбочковой системы сетчатки; а также последовательного включения разных патогенетических механизмов, определяющих развитие глаукомного процесса.
Выделенные нами впервые ОП в фотопической ЭРГ на длительный стимул ПОЗВОЛИЛИ представить гипотезу о происхождения ранних и поздних компонентов ОП максимальной тсмноадапгированной ЭРГ и могут быть использованы в оценке степени ишемизации сетчатки.
Высказано предположение о связи дополнительной х-волны фликер ЭРГ с мапюцеллюлярнсй системой, что открывает новые возможности для исследования и локализации патологического процесса в структурах сетчатки, дальнейшего изучения далеко еще не изученного происхождения компонентов ЭРГ, а также патофизиологического обоснования нейропротекггорной терапии.
Впервые в алгоритм исследований больных глаукомой включены хроматическая макулярная ЭРГ на красный, зеленый и синий стимулы, ЭРГ на длительный стимул, которые вместе с психофизическими методами исследований позволили подтвердить факт первичной локализации патологического процесса в сетчатке при глаукомной оптической нейропатии.
Определены наиболее информативные электроретинографические и психофизические симптомы ранней диагностики глаукомной оптической нейропатии, ее прогрессирования, что может быть использовано для выявления доклинических симптомов изменения сетчатки и зрительного нерва.
Корреляционный анализ между психофизическими и морфометричсскими данными больных ПОУГ показал, что появление психофизических симптомов, характеризующих функциональное состояние различных каналов зрительной системы, опережает морфометрические симптомы, а корреляционный анализ между элекгрореттшографическими симптомами и морфометрическими признаками показал, что морфометрические изменения, характерные для оптической нейропатии, сопровождаются нарушением биоэлектрической активности сетчатки.
Впервые определены наличие и глубина функциональных изменений в каждой стадии глаукомы, которые могут быть восстановлены в результате успешно проведенного медикаментозного и /или хирургического лечения.
Впервые представлена функциональная классификация первичной открытоугольной глаукомы, которая может быть принята как основа для диагностики, мониторинга и своевременного назначения медикаментозной терапии или направления на хирургическое лечение.
Практическая значимость:
Изученные нейрональные взаимосвязи и их нарушения в сетчатке при глаукоме позволяют лучше понять патофизиологические механизмы развития оптической нейропатии, а представленные симптомы нарушений биоэлектрической активности сетчатки, снижение контрастной, цветовой и пространственной контрастной чувствительности могут быть использованы как для ранней диагностики, локализации патологического процесса, так и для выбора патогенетически обоснованного медикаментозного или хирургического лечения.
Разработан алгоритм электроретинографических и психофизических методов исследований, который может бьпъ использован при исследовании больных глаукомой для рашїейдиагносггаки,моюггорингаи контроля за лечением, а также в прогнозировании течения патологаческого процесса
Впервые предлагается функциональная классификация ПОУГ, основанная на электроретинографических и психофизических симптомах, которая предлагается для использования в клинической практике офтальмологов, позволяющая расширить представления клиницистов о патогенетических механизмах развития глаукомного процесса, с целью повышения эффективности ранней диагностики заболевания и своевременного, индивидуального, патогенетически обоснованного использования медикаментозного и хирургического лечения.
Выявленные некоторые механизмы генерации отдельных компонентов ЭРГ, таких как осцилляторные потенциалы в темноадаптироваяной смешанной ЭРГ, в фотопической ЭРГ на длительный стимул, х-волна фликер ЭРГ, могут быть использованы как для понимания патофизиологических механизмов нарушения зрительных функций при глаукоме, более точной локализации патологического процесса, так и в изучении патофизиологии зрительных функций при заболеваниях другого происхождения.
Внедрение в практику
Полученные результаты исследования и методические рекомендации внедрены в клиническую практику офтальмологического отделения КБ №83 ФМБА г. Москвы, в работу лаборатории клинической физиологии зрения им. СВ. Кравкова «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольда» Федерального агентства по высокотехнологаческой медицинской помощи, офтальмологического отделения Нижегородской Областной клинической больницы.
Апробация работы
Основные результаты исследования доложены в лаборатории клинической физиологии зрения им. СВ. Кравкова «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольда» Федерального агентства по высокотехнологаческой медицинской помощи, в 2004, 2005 и 2007г.г.; на 8ч м съезде общества офтальмологов России (Москва, 1- 3 июня 2005 г.); 8-й научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии»» ФМБА России, 2005; конференции МО РФ «Глаукома: теории, тенденции» технологии, HRT клуб Россия - 2005 (Москва, 9 декабря, 2005г.); на обществе офтальмологов Нижнего Новгорода в 2005г; на 43-ем симпозиуме ISCEV (Глазго, Шотландия, 23-27 августа 2005); на Федоровских чтениях «Современные методы диагностики в офтальмологии. Анатомо-физиологические основы патолопш органа зрения» (Москва, 2 июня 2006); на 44-ом симпозиуме ISCEV (аббатство Фонтевро, Франция, 11-15 июня, 2006); на Европейской конференции по зрительной рецепции (С-Петербург, 20-25 августа, 2006); на 4-ом симпозиуме British Society for Clinical Electrophysioiogy of Vision (Айлсбсри, графство Букингемшир, Англия, 4-5 сентября, 2006); на конференции МО РФ «Глаукома: теории, тенденции, технологии, HRT клуб Россия-2006 (Москва, 1 декабря, 2006).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 29 научных работ, в том числе 9 в центральной и 5 в зарубежной печати.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста. Содержит 39 таблиц и 72 иллюстрации. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», главы «Результаты собственных исследований», заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы включает 322 источника, в том числе 66 отечественных и 256 зарубежных.
